Leberzirrhose

Leberzirrhose ist eine chronische polyätiologische, diffus fortschreitende Lebererkrankung, die durch eine signifikante Abnahme der Anzahl funktionierender Hepatozyten, eine zunehmende Fibrose, eine Umstrukturierung der normalen Struktur des Leberparenchyms und des Gefäßsystems, das Auftreten von Regenerationsknoten und die anschließende Entwicklung von Leberversagen und portaler Hypertonie gekennzeichnet ist.

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Epidemiologie

Die Sterblichkeitsrate aufgrund von Leberzirrhose variiert in verschiedenen Ländern zwischen 14 und 30 Fällen pro 100.000 Einwohner.

Aufgrund der Irreversibilität der Leberzirrhose ist das Hauptkriterium für die Beurteilung ihrer Prävalenz in der Bevölkerung weniger die Morbidität als vielmehr die Mortalitätsrate. In Westeuropa und den Vereinigten Staaten schwankt die Häufigkeit laut Autopsiedaten zwischen 3 und 9 %.

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Ursachen Leberzirrhose

Die Leberzirrhose ist eine fortschreitende Fibrose, die zu einer diffusen Desorganisation der normalen Leberstruktur führt. Sie ist durch die Bildung regenerativer Knoten gekennzeichnet, die von dichtem Bindegewebe umgeben sind. Symptome treten oft erst nach vielen Jahren auf und sind oft unspezifisch (Appetitlosigkeit, sogar Anorexie, Müdigkeit und Gewichtsverlust). Terminale Symptome sind portale Hypertonie, Aszites und Leberversagen. Die Diagnose erfordert oft eine Leberbiopsie. Die Behandlung erfolgt in der Regel symptomatisch.

Leberzirrhose ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Die Ursachen dieser Erkrankung sind dieselben wie bei Fibrose. In Industrieländern sind die meisten Fälle auf chronischen Alkoholmissbrauch oder chronische Virushepatitis zurückzuführen. In weiten Teilen Asiens und Afrikas entwickelt sich Leberzirrhose vor dem Hintergrund einer chronischen infektiösen Hepatitis B. Die Diagnose dieser Erkrankung unklarer Ätiologie wird immer seltener, da viele Ursachen entdeckt wurden (z. B. chronische Hepatitis C, Steatohepatitis).

Fibrose ist kein Synonym für Zirrhose. Beispielsweise führt eine angeborene Leberfibrose nicht zu einer Zirrhose; letztere tritt auch nicht bei einer Zone-3-Fibrose bei Herzinsuffizienz, einer Zone-1-Fibrose, die für einen Gallengangsverschluss charakteristisch ist, oder einer interlobulären Fibrose bei granulomatöser Lebererkrankung auf.

Auch die Bildung von Knoten ohne Fibrose, die bei einer partiellen knotigen Transformation der Leber beobachtet wird, ist keine Zirrhose.

Nach pathologischen Kriterien ist die Leberzirrhose ein irreversibler diffuser Prozess, der durch eine ausgeprägte Fibrosierungsreaktion, Umstrukturierung der normalen Leberarchitektur, noduläre Transformation und intrahepatische Gefäßanastomosen gekennzeichnet ist.

Virushepatitis

Eine Virushepatitis ist in 10–23,5 % der Fälle die Ursache für die Entstehung einer viralen Leberzirrhose. Nach dem bildlichen Ausdruck von EM Tareev spielt die Virushepatitis bei der Entstehung einer Leberzirrhose die gleiche Rolle wie Rheuma bei der Entstehung von Herzfehlern.

Chronische Hepatitis B, chronische Hepatitis C, chronische Hepatitis D und wahrscheinlich auch chronische Hepatitis G können zu einer Leberzirrhose führen. In 30 % der Fälle (und einigen Daten zufolge in 50 %) entwickelt sich aus einer chronischen aktiven Virushepatitis eine Leberzirrhose. Bei chronischen HBsAg-Trägern entwickelt sich in 10 % der Fälle eine Leberzirrhose, laut morphologischer Untersuchung von Biopsien in 20–60 % der Fälle. Chronische Hepatitis B entwickelt sich in 2,3 % der Fälle zu einer Leberzirrhose.

Bei 20–25 % der Patienten mit chronischer Hepatitis C entwickelt sich eine Leberzirrhose, bei histologischer Kontrolle durch Biopsien sogar bei 50 %.

Am häufigsten tritt eine Leberzirrhose beim HCV-Genotyp 1b auf. Eine HCV-bedingte Leberzirrhose bleibt über viele Jahre kompensiert und wird nicht erkannt.

Das Hauptmerkmal der chronischen Hepatitis D ist ihr hohes Zirrhosepotenzial. Eine Leberzirrhose entwickelt sich bei 13–14 % der Patienten mit chronischer Hepatitis D und zwar früher als bei anderen Virushepatitis-Erkrankungen, manchmal innerhalb weniger Monate.

Es gibt einen Standpunkt, dass eine Leberzirrhose viraler Ätiologie durch eine schnellere Progressionsrate und folglich eine kürzere Lebenserwartung gekennzeichnet ist. Bei einer viralen Zirrhose beträgt die Sterblichkeitsrate bereits 5 Jahre nach der Diagnose 70 %, bei einer alkoholischen Zirrhose (vorausgesetzt, der Alkoholkonsum wird vollständig eingestellt) 30 %.

Autoimmunhepatitis

Die Autoimmunhepatitis ist durch einen schweren Verlauf gekennzeichnet, die Häufigkeit des Übergangs zur Leberzirrhose ist höher und die Prognose ist deutlich ernster als bei der Virushepatitis.

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Chronischer Alkoholmissbrauch

Eine chronische Alkoholvergiftung ist in 50 % der Fälle die Ursache für Leberzirrhose. Die Krankheit entwickelt sich in der Regel 10-15 Jahre nach Beginn des Alkoholmissbrauchs. Laut Thaler entwickelt sich eine Leberzirrhose bei Männern bei einem täglichen Konsum von 60 g Alkohol, bei Frauen bei 20 g im angegebenen Zeitraum.

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Genetisch bedingte Stoffwechselstörungen

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α1-Antitrypsin-Mangel

A1-Antitrypsin ist ein Glykoprotein, das in der Leber synthetisiert wird. Es hemmt Trypsin, Elastase, Kollagenase, Chymotrypsin und Plasmin. Es gibt 24 Allele des A1-Antitrypsin-Gens, die kodominant vererbt werden. Mehr als die Hälfte der Patienten mit homozygotem A1-Antitrypsin-Mangel haben eine Leberzirrhose. Die Konzentration von A1-Antitrypsin und A2-Globulin im Blut der Patienten ist verringert, während es zu Ablagerungen von A1-Antitrypsin in der Leber und zur Bildung von Antikörpern dagegen kommt. Man geht davon aus, dass A1-Antitrypsin-Ablagerungen auf eine vorangegangene Nekrose der Hepatozyten zurückzuführen sind. Ein Mangel an A1-Antitrypsin im Blut und dessen Ablagerungen in den Hepatozyten verursachen eine Überempfindlichkeit der Leber gegenüber den schädigenden Wirkungen von Alkohol und anderen hepatotropen Toxinen und stören die Synthese und den Transport von Proteinen. Am häufigsten entwickelt sich eine primäre biliäre Leberzirrhose mit a1-Antitrypsin-Mangel.

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Galactose-1-phosphat-Uridyltransferase-Mangel

Ein angeborener Mangel an Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase führt zur Entwicklung einer Galaktosämie. In diesem Fall entsteht eine frühkindliche Leberzirrhose. Der Entstehungsmechanismus dieser Zirrhose ist unbekannt.

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Glykogenspeicherkrankheiten

Ein angeborener Mangel des Enzyms Amylo-1,6-Glykosidase führt zur Entwicklung von Glykogenspeicherkrankheiten und Leberzirrhose.

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Hämochromatose und hepatozerebrale Dystrophie (Wilson-Konovalov-Krankheit)

Diese Erkrankungen sind genetisch bedingt und führen zur Entstehung einer Leberzirrhose.

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Chemische Giftstoffe und Medikamente

Unter dem Einfluss folgender toxischer Substanzen kann sich eine Leberzirrhose entwickeln:

• Industriegifte (Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylnitrosamin, Chloroform, Benzol, Nitro- und Aminoverbindungen usw.);
• Schwermetallsalze (chronische Quecksilbervergiftung usw.);
• Pilzgifte (Phalloidin, Phalloin, Beta-Amanitin) verursachen massive Lebernekrosen mit anschließender Bildung einer Leberzirrhose;
• Aflatoxine (in überwintertem Getreide, Mais, Reis enthalten).

Darüber hinaus können einige Medikamente bei langfristiger Einnahme die Entwicklung einer Leberzirrhose verursachen:

• Methyldopa;
• Isoniazid;
• Para-Aminosalicylsäure (PAS);
• Iprasid;
• Arsenhaltige Zubereitungen;
• Inderal in hohen Dosen;
• Zytostatika (insbesondere Methotrexat);
• Steroidanabolika und Androgene.

Androgene, Anabolika und starke Tranquilizer können eine biliäre Zirrhose verursachen. Die anderen oben genannten Medikamente können infolge einer akuten medikamenteninduzierten Hepatitis mit submassiver oder kleiner fokaler Nekrose zur Entwicklung einer postnekrotischen Leberzirrhose führen.

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Obstruktion der extrahepatischen und intrahepatischen Gallengänge

Eine intrahepatische Gallenwegsobstruktion autoimmuner Genese führt zur Entwicklung einer primären biliären Zirrhose. Eine sekundäre biliäre Zirrhose entsteht durch eine langfristige Obstruktion des Gallenabflusses in den großen intra- und extrahepatischen Gallengängen (Cholelithiasis, entzündliche und narbige Erkrankungen des Verdauungssystems, Verengung der Gallengänge; Tumoren der hepatopankreatoduodenalen Zone; angeborene Fehlbildungen der extrahepatischen Gallengänge, zystische Erweiterung der intrahepatischen Gallengänge – Caroli-Syndrom ). Der günstigste Hintergrund für die Entwicklung einer Zirrhose ist eine unvollständige Obstruktion des Gallengangs. Eine Leberzirrhose entwickelt sich 3–18 Monate nach der Obstruktion.

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Langfristige venöse Stauung in der Leber

Eine langfristige venöse Stauung in der Leber trägt zur Entwicklung einer Leberzirrhose bei. Am häufigsten wird eine venöse Stauung durch Herzinsuffizienz (insbesondere bei Trikuspidalinsuffizienz) verursacht, seltener durch konstriktive Perikarditis und Endophlebitis der Lebervenen (Budd-Chiari-Krankheit).

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Kombinierter Einfluss ätiologischer Faktoren

Etwa 50 % aller Leberzirrhosen entwickeln sich unter dem Einfluss mehrerer ätiologischer Faktoren. Die häufigsten sind aktive Virushepatitis B sowie Alkoholmissbrauch, Herzinsuffizienz und chronischer Alkoholismus. Auch andere Kombinationen ätiologischer Faktoren sind möglich.

Rendu-Osler-Krankheit

Die Rendu-Osler-Krankheit (hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie) ist eine seltene Ursache der Leberzirrhose, die als spezifische Manifestation dieser Krankheit gilt und wahrscheinlich als Folge einer angeborenen Minderwertigkeit des Gefäßsystems der Leber und im Zusammenhang mit der Entwicklung arteriovenöser Aneurysmen entsteht.

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Kryptogene Leberzirrhose

Eine Leberzirrhose unbekannter Ätiologie (kryptogen) entwickelt sich in 12–40 % der Fälle. Zu den kryptogenen Zirrhosen zählen die primäre biliäre Zirrhose, Leberzirrhose bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren in Indien usw.

Auch andere Faktoren können eine Leberzirrhose verursachen:

• Unterernährung.
• Infektionen. Malariaplasmodien verursachen keine Leberzirrhose. Eine Leberzirrhose bei Malaria ist wahrscheinlich auf Unterernährung oder Virushepatitis zurückzuführen.
• Syphilis kann nur bei Neugeborenen eine Leberzirrhose verursachen.
• Bei Bilharziose verursachen die Eier des Parasiten das Wachstum von Bindegewebe in den Pfortadern. In manchen Ländern kann die eigentliche Ursache einer Leberzirrhose in Kombination mit Bilharziose eine andere Erkrankung sein, beispielsweise eine Virushepatitis C.
• Granulomatose. Fokale Granulome, wie sie bei Brucellose, Tuberkulose und Sarkoidose auftreten, lösen sich mit der Entwicklung einer Fibrose auf, es sind jedoch keine regenerativen Knoten vorhanden.
• Kryptogene Zirrhose ist ein Sammelbegriff für Leberzirrhose unbekannter Ätiologie. Ihre Inzidenz ist von Land zu Land unterschiedlich. In Großbritannien macht sie 5–10 % aller Leberzirrhosefälle aus, während sie in Ländern mit einer höheren Alkoholismusprävalenz wie Frankreich oder den Industriegebieten der USA noch seltener auftritt. Mit der Verfügbarkeit spezifischer Diagnosetests wird die Diagnose einer kryptogenen Zirrhose seltener werden. Die Entwicklung von Methoden zum Nachweis von HBsAg und Antikörpern gegen das Hepatitis-C-Virus hat es ermöglicht, festzustellen, dass viele Fälle von Leberzirrhose, die zuvor als kryptogen galten, durch eine Virushepatitis verursacht werden. Der Nachweis von Antikörpern gegen Mitochondrien und glatte Muskulatur sowie eine gründlichere Analyse der histologischen Veränderungen in der Leber ermöglichen es, einige Fälle von kryptogener Zirrhose einer chronischen Autoimmunhepatitis und PBC zuzuordnen. Bei manchen Patienten lässt sich die kryptogene Leberzirrhose möglicherweise durch Alkoholismus erklären, den sie leugnen oder im Laufe der Jahre vergessen haben. Bei manchen Patienten muss jedoch davon ausgegangen werden, dass die Leberzirrhose kryptogen ist.

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Pathogenese

Es gibt individuelle Unterschiede in der Geschwindigkeit des Fibroseverlaufs mit Übergang zur Zirrhose, dem morphologischen Bild der Zirrhose, trotz des gleichen schädigenden Faktors. Die Gründe für diese Unterschiede sind unbekannt.

Als Reaktion auf Verletzungen induzieren Wachstumsregulatoren eine hepatozelluläre Hyperplasie (Entwicklung regenerativer Lymphknoten) und arterielles Wachstum (Angiogenese). Zu den Wachstumsregulatoren zählen Zytokine und Leberwachstumsfaktoren (z. B. Epithelwachstumsfaktor, Hepatozytenwachstumsfaktor, Transforming Growth Factor Alpha, Tumornekrosefaktor). Insulin, Glukagon und intrahepatische Blutflusseigenschaften sind ebenfalls bestimmende Faktoren für die Lymphknotenbildung.

Angiogenese führt zur Bildung neuer Gefäße im Bindegewebe, das die Lymphknoten umgibt. Diese intervaskulären „Brücken“ verbinden die Leberarterie und die Pfortadergefäße mit den Lebervenen und stellen so den intrahepatischen Blutfluss wieder her. Diese Gefäßverbindungen ermöglichen einen relativ geringen venösen Rückfluss mit hohem Druck, der ein so großes Blutvolumen nicht aufnehmen kann, wodurch der Pfortaderdruck steigt. Diese Veränderungen des Blutflusses in den Lymphknoten sowie die Kompression der Lebervenen und regenerativen Lymphknoten tragen zur Entwicklung einer portalen Hypertonie bei.

Eine Leberzirrhose kann einen intrapulmonalen Shunt von rechts nach links und ein Ventilations-/Perfusionsversagen verursachen, was zu Hypoxie führt. Der fortschreitende Verlust der Leberfunktion führt zu Leberversagen und Aszites. Ein hepatozelluläres Karzinom ist häufig eine Komplikation der Leberzirrhose, insbesondere bei Zirrhose aufgrund chronischer Virushepatitis B und C, Hämochromatose, alkoholischer Lebererkrankung, Alpha1-Antitrypsin-Mangel und Glykogenose.

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Histopathologie

Bei dieser Krankheit treten sowohl noduläre Regeneration als auch Fibrose gleichzeitig auf. Völlig ungeformte Leberknoten, Knoten ohne Fibrose (noduläre regenerative Hyperplasie) und angeborene Fibrose (d. h. ausgedehnte Fibrose ohne regenerative Knoten) sind keine echte Zirrhose. Die Krankheit kann mikronodulär oder makronodulär sein. Die mikronoduläre Variante ist durch gleichmäßig kleine Knoten (< 3 mm Durchmesser) und dicke, regelmäßige Bündel aus Bindegewebe gekennzeichnet. In der Regel fehlt den Knoten die lobuläre Struktur; die terminalen (zentralen) Lebervenolen und Pfortadertriaden sind ungeordnet. Im Laufe der Zeit entwickelt sich oft eine makronoduläre Variante, bei der die Knoten unterschiedlich groß sind (von 3 mm bis 5 cm Durchmesser) und einige ziemlich normale lobuläre Strukturen der Pfortadertriaden und zentralen Venolen enthalten. Breite fibröse Bündel unterschiedlicher Dicke umgeben die großen Knoten. Die Zerstörung der normalen Leberarchitektur deutet auf eine Konzentration von portalen Triaden innerhalb von Bindegewebssträngen hin. Die gemischte Variante (inkomplette intermediäre Leberzirrhose) kombiniert Elemente der mikronodulären und makronodulären Variante.

Die Pathogenese der Leberzirrhose wird durch ätiologische Merkmale sowie den Mechanismus der Selbstprogression der Zirrhose bestimmt, der allen Formen dieser Krankheit gemeinsam ist.

Eine virale Leberzirrhose entsteht durch eine anhaltende Virusinfektion und den daraus resultierenden immun-entzündlichen Prozess, die zytopathische (hepatotoxische) Wirkung der Hepatitis-D- und Hepatitis-C-Viren sowie die Entwicklung von Autoimmunreaktionen.

Bei der Entstehung einer Autoimmun-Leberzirrhose spielen Autoimmunreaktionen die Hauptrolle, die einen ausgeprägten immun-entzündlichen Prozess mit Nekrose des Lebergewebes verursachen.

In der Pathogenese der alkoholischen Leberzirrhose spielen die Schädigung der Hepatozyten durch Alkohol und sein Stoffwechselprodukt Acetaldehyd, die Entwicklung eines autoimmunen Entzündungsprozesses (als Reaktion auf die Ablagerung von alkoholischem Hyalin in der Leber) und die Stimulierung der Fibrose in der Leber unter Alkoholeinfluss eine Hauptrolle.

Bei der Entstehung einer kardialen (kongestiven) Leberzirrhose sind folgende Faktoren wichtig: eine Abnahme des Herzzeitvolumens, eine venöse retrograde Stauung, eine Abnahme des Perfusionsdrucks des in die Leber eintretenden Blutes, die Entwicklung einer Hepatozytenhypoxie, die zu Atrophie und Nekrose der Hepatozyten, vor allem im zentralen Teil der Leberläppchen, führt.

Bei allen Fällen von Leberzirrhose ist der zentrale Mechanismus der Pathogenese die Selbstprogression der Zirrhose und die Stimulation der Bindegewebsbildung.

Der Mechanismus der Selbstprogression einer Leberzirrhose ist wie folgt. Der auslösende Faktor in der Morphogenese der Zirrhose ist der Tod des Leberparenchyms. Bei einer postnekrotischen Leberzirrhose tritt eine massive oder submassive Nekrose des Parenchyms auf. An der Stelle abgestorbener Hepatozyten kollabiert das Retikulinskelett und es bildet sich eine organische Narbe. Die Gefäße der Pfortader nähern sich der Zentralvene. Es werden Bedingungen für den Übergang des Blutes von der Leberarterie und der Pfortader in die Zentralvene geschaffen, wobei die Sinusoide der angrenzenden unbeschädigten Leberbereiche umgangen werden. Unter normalen Bedingungen geben die Pfortader und die Leberarterie ihr Blut durch die Endplatte an die Sinusoide ab, die sich zwischen den Hepatozytenbündeln im Läppchen befinden, und dann gelangt das Blut durch die Sinusoide in die Zentralvene (Lebervene).

Der Blutfluss, der die Sinusoide unbeschädigter Leberbereiche umgeht, führt zu deren Ischämie und anschließender Nekrose. Während der Nekrose werden Substanzen freigesetzt, die die Leberregeneration stimulieren, es bilden sich Regenerationsknoten, die die Gefäße komprimieren und zu einer weiteren Störung des Blutflusses in der Leber beitragen

Die Abbauprodukte der Hepatozyten stimulieren eine Entzündungsreaktion, es bilden sich entzündliche Infiltrate, die sich von den Portalfeldern in die zentralen Teile der Läppchen ausbreiten und zur Entstehung eines postsinusoidalen Blocks beitragen.

Der Entzündungsprozess bei Leberzirrhose ist durch eine intensive Fibrose gekennzeichnet. Es bilden sich Bindegewebssepten. Sie enthalten Gefäßanastomosen, verbinden die Zentralvenen und Pfortadern, der Läppchen ist in Pseudoläppchen fragmentiert. In Pseudoläppchen ist die Beziehung zwischen den Pfortadergefäßen und der Zentralvene verändert; im Zentrum der Pseudoläppchen fehlt die Zentralvene, und entlang der Peripherie finden sich keine Pfortadertriaden. Pseudoläppchen sind von Bindegewebssepten umgeben, die Gefäße enthalten, die die Zentralvenen mit den Ästen der Lebervene verbinden (intrahepatische portokavale Shunts). Blut gelangt direkt in das Lebervenensystem und umgeht dabei das Parenchym der Pseudoläppchen, was zu Ischämie und Nekrose führt. Dies wird auch durch die mechanische Kompression der venösen Gefäße der Leber durch das Bindegewebe begünstigt.

Die Regenerationsknoten verfügen über einen eigenen, neugebildeten Pfortadertrakt, es kommt zur Ausbildung von Anastomosen zwischen Pfortader und Leberarterie bzw. Lebervene.

Von großer Bedeutung für die Pathogenese aller Formen der Leberzirrhose ist zudem die Aktivierung der Lipidperoxidation, also die Bildung von freien Radikalen und Peroxiden, die die Hepatozyten schädigen und zu deren Nekrose beitragen.

In den letzten Jahren wurde über die Rolle von Keilons in der Pathogenese der Leberzirrhose berichtet. Keilons sind gewebespezifische, aber nicht speziesspezifische Mitosehemmer, die das Gewebewachstum durch Unterdrückung der Zellteilung kontrollieren. Sie kommen in Zellen aller Gewebe vor. Keilons sind Peptide oder Glykopeptide, deren Wirkung auf dem Prinzip der negativen Rückkopplung beruht. Es gibt zwei Arten von Keilons:

• Chalone vom Typ I verhindern den Übergang teilungsbereiter Zellen von der G-Phase des Zellzyklus in die S-Phase.
• Chalone vom Typ II blockieren den Übergang der Zellen von der G2-Phase zur Mitose.

Wissenschaftliche Studien haben ergeben, dass der Leberextrakt von Patienten mit aktiver Leberzirrhose nicht nur keine hemmende Wirkung hat, sondern sogar eine signifikante Stimulation der mitotischen Aktivität von Hepatozyten in der regenerierenden Leber bewirkt. Dies deutet darauf hin, dass Chalone die Entwicklung von Regenerationsknoten bei Leberzirrhose fördern.

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Entwicklung einer Leberzirrhose

Nekrose verursacht bestimmte Veränderungen in der Leber; die wichtigsten davon sind der Kollaps der Leberläppchen, die diffuse Bildung fibröser Septen und das Auftreten regenerativer Lymphknoten. Unabhängig von der Ätiologie der Nekrose ist das histologische Bild bei der Untersuchung der Leber stets gleich. Die Nekrose selbst ist bei der Autopsie möglicherweise nicht mehr nachweisbar.

Nach einer Hepatozytennekrose entwickelt sich eine Fibrose. So treten nach einer portalen Hepatitis in Zone 1 portoportale fibröse Septen auf. Konfluente Nekrose in Zone 3 führt zur Entwicklung einer portozentralen Fibrose. Nach fokaler Nekrose entwickelt sich eine fokale Fibrose. In Bereichen des Zelltods bilden sich Regenerationsknoten, die die normale Architektur der Leber stören und zur Entwicklung einer Zirrhose führen.

Sinusoide bleiben entlang der Peripherie der Regenerationsknoten im Bereich der portozentralen Septen erhalten. Die Blutversorgung des funktionierenden Lebergewebes, insbesondere des zentralen Teils der Knoten (Zone 3), von der Pfortader ist gestört, was zum Fortschreiten der Zirrhose beitragen kann, selbst wenn die Ursache beseitigt ist. Im Disse-Raum bildet sich eine pathologische Kollagenmatrix, die den normalen Stoffwechsel zwischen dem Blut der Sinusoide und den Hepatozyten verhindert.

Fibroblasten erscheinen um abgestorbene Hepatozyten und proliferierende Ductuli. Die Fibrose (Kollagenisierung) ist zunächst reversibel, wird aber nach der Bildung von Septen in Zone 1 und in den zellfreien Läppchen irreversibel. Die Lokalisation fibröser Septen hängt von der Ursache der Zirrhose ab. Beispielsweise verursacht bei Hämochromatose Eisenablagerung eine Fibrose der Pfortaderzone, während bei Alkoholismus die Fibrose der Zone 3 überwiegt.

Normalerweise enthält die Bindegewebsmatrix der Leber Kollagen Typ IV, Laminin, Heparansulfat, Proteoglykan und Fibronektin. Diese Stoffe befinden sich alle in der Basalmembran. Bei Leberschäden kommt es zu einer Zunahme der extrazellulären Matrix, die die fibrillenbildenden Kollagentypen I und III sowie Proteoglykane, Fibronektin, Hyaluronsäure und andere Matrixglykokonjugate enthält.

Die Bildung einer fibrösen Narbe ist das Ergebnis der Prävalenz der Prozesse der extrazellulären Matrixbildung gegenüber ihrer Zerstörung. Dies sind komplexe und mehrkomponentige Prozesse.

Vielleicht ermöglicht ein besseres Verständnis dieser Erkrankungen in Zukunft die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden. Fibrose in den frühen Entwicklungsstadien ist ein reversibler Prozess; Leberzirrhose, die durch Querverbindungen zwischen Kollagenfasern und Regenerationsknoten gekennzeichnet ist, ist irreversibel.

Die hepatische Sternzelle (auch Lipozyte, fettspeichernde Zelle, Ito-Zelle oder Perizyte genannt) spielt eine Schlüsselrolle bei der Fibrogenese. Sie befindet sich im Disse-Raum zwischen Endothelzellen und der sinusförmigen Oberfläche der Hepatozyten. Ähnliche perivaskuläre Zellen finden sich in den Nieren und anderen Geweben. Im Ruhezustand enthalten die hepatischen Sternzellen Vitamin-A- haltige Fetttröpfchen; sie enthalten die wichtigsten Retinoidreserven des Körpers. Die Zellen exprimieren Desmin, ein filamentbildendes Protein, das im Muskelgewebe vorkommt.

Leberschäden aktivieren Sternzellen. Sie proliferieren und vergrößern sich, retinoidhaltige Fetttröpfchen verschwinden aus ihnen, das raue endoplasmatische Retikulum nimmt zu und ein spezifisches Glattmuskelprotein, α-Aktin, entsteht. Die Anzahl der Rezeptoren für Zytokine, die Proliferation und Fibrogenese stimulieren, nimmt zu. Die Faktoren, die Sternzellen aktivieren, sind derzeit noch wenig erforscht. Möglicherweise ist der von Kupffer-Zellen sezernierte transformierende Wachstumsfaktor β (TGF β) von Bedeutung. Darüber hinaus können Sternzell-Aktivierungsfaktoren auch von Hepatozyten, Thrombozyten und Lymphozyten sezerniert werden.

Auf aktivierte Zellen einwirkende Zytokine können die Proliferation induzieren (z. B. der Plättchenwachstumsfaktor) und die Fibrogenese stimulieren (z. B. TGF-beta). Zahlreiche andere Wachstumsfaktoren und Zytokine wirken ebenfalls auf Sternzellen, darunter der Fibroblasten-Wachstumsfaktor, Interleukin-1 (IL-1), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α). Einige dieser Faktoren werden sowohl von Kupffer-Zellen als auch von den Sternzellen selbst sezerniert und sorgen so für eine autokrine Regulation. Sternzellen werden außerdem von Acetaldehyd beeinflusst, das beim Alkoholstoffwechsel gebildet wird, sowie von Lipidperoxidationsprodukten, die infolge der schädigenden Wirkung von Alkohol oder überschüssigem Eisen entstehen. Thrombin stimuliert die Proliferation von Sternzellen. Eine Schädigung der extrazellulären Matrix durch Sternzellen fördert deren Aktivierung.

Aktivierte Sternzellen (Myofibroblasten) entwickeln Eigenschaften ähnlich denen glatter Muskelzellen und sind zur Kontraktion fähig. Sie synthetisieren Endothelin-1, das ihre Kontraktion auslösen kann. Dadurch können diese Zellen auch an der Regulierung des Blutflusses beteiligt sein.

Ein weiterer wichtiger Faktor bei der Bildung von Bindegewebe ist die Zerstörung von Matrixproteinen. Diese wird durch eine Reihe von Enzymen, den sogenannten Metalloproteinasen, gewährleistet. Es gibt drei Hauptgruppen dieser Enzyme: Kollagenasen, Gelatinasen und Stromelysine. Kollagenasen zerstören interstitielles Kollagen (Typ I, II und III), Gelatinasen Kollagen der Basalmembranen (Typ IV) und Gelatine. Stromelysine können viele andere Proteine zerstören, darunter Proteoglykane, Laminin, Gelatine und Fibronektin. Diese Enzyme werden hauptsächlich in Kupffer-Zellen und aktivierten Sternzellen synthetisiert. Die Aktivität der Metalloproteinasen wird durch Gewebeinhibitoren der Metalloproteinasen (TIMPs) unterdrückt. Aktivierte Sternzellen sezernieren TIMP-1 und spielen daher nicht nur bei der Synthese von Bindegewebe, sondern auch bei der Zerstörung der Matrix eine wichtige Rolle. Es wurde festgestellt, dass bei alkoholbedingten Lebererkrankungen im präzirrhotischen und zirrhotischen Stadium der TIMP-Gehalt im Blut ansteigt.

Nach einer Leberschädigung sind frühe Veränderungen der Matrix im Disse-Raum von großer Bedeutung – Ablagerung von Kollagen Typ I, III und V, aus denen die Fibrillen bestehen, und Fibronektin. Sinusoide verwandeln sich in Kapillaren („Kapillarisierung“), Endothelfenster verschwinden, was den Stoffwechsel zwischen Hepatozyten und Blut stört. Das Experiment zeigte, dass eine Stenose der Sinusoide den Gefäßwiderstand in der Leber erhöht und portale Hypertonie verursacht. Fortschreitende Fibrose stört die Leberarchitektur und führt zur Entwicklung von Zirrhose und portaler Hypertonie.

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Zytokine und Wachstumsfaktoren in der Leber

Neben ihrer Beteiligung an der Fibrogenese erfüllen Zytokine zahlreiche weitere Funktionen. Diese Proteine wirken wie Hormone, koordinieren die Zelldifferenzierung und erhalten oder stellen die normale Homöostase wieder her. Sie sorgen nicht nur für intrahepatische interzelluläre Interaktionen, sondern auch für die Verbindung der Leber mit anderen Organen. Zytokine sind an der Regulierung des Stoffwechsels von Aminosäuren, Proteinen, Kohlenhydraten, Lipiden und Mineralstoffen beteiligt. Sie interagieren auch mit klassischen Hormonen wie Glukokortikoiden. Da viele Zytokine neben spezifischen entzündungsfördernden Effekten auch wie Wachstumsfaktoren wirken, erscheinen Versuche, Zytokine und Wachstumsfaktoren zu trennen, etwas künstlich.

In der Leber, vor allem in Kupffer-Zellen, werden proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1 und IL-6 produziert. Darüber hinaus werden Blutzytokine in der Leber inaktiviert, was ihre systemische Wirkung schwächt. Möglicherweise ist die Störung dieser Inaktivierung bei Leberzirrhose die Ursache für einige der bei dieser Erkrankung beobachteten Immunstörungen.

Zytokine werden unter Beteiligung von Monozyten und Makrophagen gebildet, die durch im Darm freigesetztes Endotoxin aktiviert werden. Endotoxämie bei Leberzirrhose wird durch eine erhöhte Durchlässigkeit der Darmwand und eine Unterdrückung der Aktivität von Kupffer-Zellen verursacht, die Endotoxin absorbieren, neutralisieren und entfernen. Dies führt zur Produktion von überschüssigen Monokinen.

Zytokine sind für einige systemische Manifestationen der Leberzirrhose verantwortlich, beispielsweise Fieber und Anorexie. TNF-a, IL-1 und Interferon-a erhöhen die Fettsäuresynthese, was zu einer Fettlebererkrankung führt.

Zytokine unterdrücken die Leberregeneration. Unter dem Einfluss von IL-6, IL-1 und TNF-α beginnt die Leber mit der Synthese von Akute-Phase-Proteinen, darunter C-reaktives Protein, α-Amyloid, Haptoglobin, Komplementfaktor B und α1-Antitrypsin.

Die Leber besitzt bekanntermaßen eine ungewöhnlich hohe Regenerationsfähigkeit, selbst nach schweren Schäden, wie beispielsweise einer Virushepatitis oder infolge einer Leberresektion. Die Regeneration beginnt mit der Interaktion von Wachstumsfaktoren mit spezifischen Rezeptoren der Zellmembranen.

Der Hepatozyten-Wachstumsfaktor ist der stärkste Stimulator der DNA-Synthese reifer Hepatozyten und leitet die Leberregeneration nach einer Verletzung ein. Er kann jedoch nicht nur von Leberzellen (einschließlich Sternzellen), sondern auch von Zellen anderer Gewebe sowie Tumorzellen synthetisiert werden. Seine Synthese wird durch viele Faktoren reguliert, darunter IL-1a, IL-1beta, TGF-beta und Glukokortikoide. Unter dem Einfluss von TGF wird auch das Wachstum anderer Zelltypen, wie Melanozyten und hämatopoetischer Zellen, gefördert.

Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) wird während der Regeneration in Hepatozyten gebildet. Es gibt eine große Anzahl von EGF-Rezeptoren auf der Hepatozytenmembran; zusätzlich sind Rezeptoren im Hepatozytenkern vorhanden. EGF wird am aktivsten in Zone 1 resorbiert, wo die Regeneration besonders intensiv erfolgt.

Der transformierende Wachstumsfaktor a (TGF-alpha) hat einen Kettenbereich, der 30–40 % der Länge seines Moleküls umfasst, der zu EGF homolog ist und an EGF-Rezeptoren binden kann, wodurch die Proliferation von Hepatozyten stimuliert wird.

Der transformierende Wachstumsfaktor beta1 (TGF-beta1) ist wahrscheinlich der Hauptinhibitor der Hepatozytenproliferation; während der Leberregeneration wird er in großen Mengen von nichtparenchymatösen Zellen sezerniert. In Experimenten an Zellkulturen übte TGF-beta1 sowohl stimulierende als auch hemmende Effekte aus, die von der Art der Zellen und ihren Kulturbedingungen abhingen.

Die Aufnahme von Aminosäuren durch die Hepatozytenkultur nimmt unter dem Einfluss von EGF zu und unter dem Einfluss von TGF-beta ab.

Die Wirkung aller Wachstumsfaktoren und Zytokine wird nur in Wechselwirkung miteinander realisiert; der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist komplex und die Menge an Informationen darüber wächst schnell.

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Überwachung der Fibrogenese

Am Bindegewebsstoffwechsel sind bestimmte Proteine und Stoffwechselprodukte beteiligt, deren Gehalt beim Eintritt ins Plasma bestimmt werden kann. Leider spiegeln die so gewonnenen Daten die Aktivität der Fibrogenese im gesamten Körper und nicht in der Leber wider.

Bei der Synthese von Kollagenfibrillen Typ III aus dem Prokollagenmolekül wird das aminoterminale Peptid des Prokollagens Typ III (P-III-P) freigesetzt. Sein Serumgehalt hat keinen diagnostischen Wert, ermöglicht aber die Überwachung der Fibrogenese in der Leber, insbesondere bei Patienten mit Alkoholismus. Bei chronischen Lebererkrankungen, primärer biliärer Zirrhose (PBC) und Hämochromatose kann ein erhöhter P-III-P-Spiegel eher auf Entzündungen und Nekrosen als auf Fibrose hinweisen. Der Spiegel dieses Peptids ist bei Kindern, Schwangeren und Patienten mit Nierenversagen erhöht.

Weitere Substanzen wurden ebenfalls untersucht: Propeptid des Prokollagens Typ IV, Laminin, Undulin, Hyaluronsäure, TIMP-1 und Integrin-beta 1. Diese Faktoren sind im Allgemeinen von wissenschaftlichem Interesse und haben keine klinische Bedeutung. Bei der Diagnose von Leberfibrose und -zirrhose können serologische Untersuchungen eine Leberbiopsie nicht ersetzen.

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Pathogenese der portalen Hypertonie

Die portale Hypertonie ist das wichtigste Syndrom der Leberzirrhose und hat eine komplexe Genese.

Bei der Entstehung einer portalen Hypertonie sind folgende Hauptmechanismen von Bedeutung:

• postsinusoidale Blockade des Blutflusses in der Leber (Kompression der Äste der Pfortader durch Knoten regenerierender Hepatozyten oder Wucherungen von Bindegewebe);
• perisinusoidale Fibrose;
• das Vorhandensein arteriovenöser Anastomosen in den intralobulären Bindegewebssepten (Übertragung des Leberarteriendrucks auf die Pfortader);
• portale Infiltration und Fibrose;
• Erhöhung des Blutflusses zur Leber.

Die ersten drei dieser Faktoren führen zu einem Anstieg des intrasinusoidalen Drucks und tragen zur Entwicklung von Aszites und Leberversagen bei.

Die letzten beiden Mechanismen der portalen Hypertonie sind für den Anstieg des präsinusoidalen Drucks und die Entwicklung extrahepatischer Manifestationen der portalen Hypertonie verantwortlich.

Als Folge der portalen Hypertonie entwickeln sich die wichtigsten klinischen Manifestationen einer Leberzirrhose – portokavale Anastomosen, Aszites, Splenomegalie.

Eine wesentliche Folge der Entwicklung portokavaler Anastomosen und der Umgehung des Leberparenchyms ist dessen teilweise Funktionsstörung. Dies trägt wiederum zur Entwicklung von Bakteriämie (Folge der Abschaltung des retikulohistiozytären Systems der Leber, intestinaler Dysbakteriose und Funktionsstörung), Endotoxinämie, unzureichender Inaktivierung von Aldosteron, Östrogenen und Histamin, verminderter Versorgung der Leber mit hepatotropen Substanzen ( Insulin, Glucagon ) und Funktionsstörungen der Hepatozyten bei.

Die schwerwiegendste und prognostisch ungünstigste Folge des portokavalen Shunts ist das exogene (portokavale) Koma.

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Pathogenese der hepatozellulären Insuffizienz

Das hepatozelluläre Insuffizienzsyndrom ist neben der portalen Hypertonie die wichtigste Manifestation einer Leberzirrhose und wird durch folgende Ursachen verursacht:

• anhaltende Wirkung des primären pathogenen (ätiologischen) Faktors und der Autoimmunprozesse;
• Hämodynamische Störungen in der Leber (Blutabfluss aus der Leber durch portokavale Anastomosen, intrahepatischer Blutshunt und verminderte Blutversorgung des Leberparenchyms, beeinträchtigte intralobuläre Mikrozirkulation).

Als Folge der oben genannten Faktoren nehmen die Masse der funktionierenden Hepatozyten und ihre funktionelle Aktivität ab, was zur Entwicklung einer Leberzellinsuffizienz führt, deren schwerwiegendste Manifestation das Leberkoma ist.

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Symptome Leberzirrhose

Eine Leberzirrhose kann jahrelang symptomlos verlaufen. Oft sind die ersten Symptome einer Leberzirrhose atypisch (allgemeine Schwäche, Appetitlosigkeit, Unwohlsein und Gewichtsverlust). Die Leber ist meist tastbar und fest, mit stumpfem Rand, manchmal aber auch klein und schwer zu ertasten. Lymphknoten sind meist nicht tastbar.

In der Regel führen Mangelernährung, Anorexie, schlechte Ernährung und unzureichende Gallensekretion zu einer Malabsorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen. Patienten mit Leberzirrhose aufgrund einer alkoholbedingten Lebererkrankung weisen in der Regel einen Mangel an Pankreasenzymen auf, der zur Malabsorption beiträgt.

Bei Cholestase (z. B. bei primär biliärer Zirrhose) können Gelbsucht, Juckreiz und Xanthelasmen auftreten. Die portale Hypertonie wird durch gastrointestinale Blutungen aus Ösophagus- und Magenvarizen, Gastropathie oder varikösen Hämorrhoiden, Splenomegalie und Hypersplenismus, portosystemische Enzephalopathie und Aszites kompliziert. Im Endstadium der Erkrankung kann sich ein Leberversagen entwickeln, das zu einer Koagulopathie, möglicherweise einem hepatorenalen Syndrom, sowie zur Entwicklung von Gelbsucht und hepatischer Enzephalopathie führt.

Andere klinische Merkmale können auf eine chronische Lebererkrankung oder chronischen Alkoholmissbrauch hinweisen, sind jedoch nicht charakteristisch für eine Leberzirrhose: Muskelschwund, Palmarerythem, Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse, weiße Nägel, Dupuytren-Kontraktur, Spinnennävi (normalerweise < 10), Gynäkomastie, Achselhaarausfall, Hodenatrophie und periphere Neuropathie.

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Formen

Die Internationale Klassifikation chronischer diffuser Lebererkrankungen (World Association for the Study of Liver Diseases, Acapulco, 1974; WHO, 1978) unterscheidet folgende morphologische Formen der Leberzirrhose: mikronoduläre, makronoduläre, gemischte (makro-mikronoduläre) und inkomplett septale.

Das Hauptkriterium zur Einteilung der Leberzirrhose ist die Größe der Knoten.

Bei der mikronodulären Zirrhose wird die Leberoberfläche durch kleine Knoten mit einem Durchmesser von etwa 1 bis 3 mm dargestellt, die regelmäßig angeordnet sind und nahezu die gleiche Größe aufweisen und durch ein dünnes (etwa 2 mm breites) regelmäßiges Netzwerk aus Narbengewebe getrennt sind. Mikroskopisch ist das Vorhandensein dünner, etwa gleich breiter Bindegewebssepten charakteristisch, die den Leberläppchen in einzelne Pseudoläppchen unterteilen. Pseudoläppchen von etwa gleicher Größe enthalten in der Regel keine Pfortadern und Lebervenen.

Bei der mikronodulären Leberzirrhose ist die Leber nicht stark vergrößert oder weist normale Ausmaße auf. Diese Form der Leberzirrhose ist am typischsten für chronischen Alkoholismus, Gallengangsobstruktion, Hämochromatose und anhaltende venöse Stauung in der Leber.

Bei der makronodulären Zirrhose ist die Leber meist stark deformiert. Ihre Oberfläche wird durch unregelmäßig angeordnete Knoten unterschiedlicher Größe (deutlich mehr als 3 mm, manchmal bis zu 5 cm Durchmesser) dargestellt, die durch unregelmäßige, unterschiedlich breite Bindegewebsstränge getrennt sind. Mikroskopisch ist die makronoduläre Leberzirrhose durch Pseudolobuli unterschiedlicher Größe gekennzeichnet; ein unregelmäßiges Netzwerk aus Bindegewebe in Form von Strängen unterschiedlicher Breite, das oft drei oder mehr eng beieinander liegende Portaltriaden und Zentralvenen enthält.

Die gemischte makro-mikronoduläre Leberzirrhose vereint Merkmale der mikro- und makronodulären Zirrhose und stellt in den meisten Fällen ein Zwischenstadium beim Übergang von der mikronodulären zur makronodulären Zirrhose dar.

Normalerweise ist bei einer Mischform die Anzahl der kleinen und großen Knoten nahezu gleich.

Die inkomplette Septumzirrhose ist durch Bindegewebssepten gekennzeichnet, die das Parenchym durchtrennen und oft blind enden, ohne das Pfortaderfeld mit der Zentralvene zu verbinden. Regeneration ist zwar vorhanden, jedoch eher diffus als nodulär. Histologisch manifestiert sich dies in zweischichtigen Leberplatten und pseudoduktulärer Proliferation von Hepatozyten („Rosettenbildung“).

Darüber hinaus werden mikroskopisch monolobuläre, multilobuläre und monomultilobuläre Formen der Leberzirrhose unterschieden.

Typischerweise ist die mikronoduläre Leberzirrhose monolobulär (mikronoduläre Knötchen bestehen aus einem Teil eines Läppchens); makromikronoduläre ist multilobulär (falsche Läppchen enthalten die Überreste mehrerer Läppchen); makromikronoduläre ist monomultilobulär (die Anzahl der mono- und multilobulären Läppchen ist ungefähr gleich).

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Klassifikation der Leberzirrhose

Es gibt keine einheitliche Klassifikation der Leberzirrhose. Die meisten Spezialisten halten es für sinnvoll, die Leberzirrhose nach Ätiologie, morphologischen Merkmalen, Stadium der portalen Hypertonie und hepatozellulären Insuffizienz, Aktivität des Entzündungsprozesses und Verlaufsvariante zu klassifizieren.

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Diagnose Leberzirrhose

Eine Leberzirrhose wird diagnostiziert, wenn in der Leber mehrere Lymphknoten in Kombination mit einer Fibrose nachgewiesen werden. Dies kann durch direkte Visualisierung, beispielsweise durch Laparotomie oder Laparoskopie, erfolgen. Es ist jedoch nicht ratsam, eine Laparotomie speziell zur Diagnose einer Zirrhose durchzuführen, da dies selbst bei kompensierter Leberfunktion zu Leberversagen führen kann.

Bei einer Bauchspiegelung (Laparoskopie) werden an der Leberoberfläche Knoten sichtbar, die einer gezielten Biopsie unterzogen werden können.

Die Szintigraphie zeigt eine verminderte Absorption des Radiopharmakons, eine ungleichmäßige Verteilung sowie eine Absorption durch Milz und Knochenmark. Lymphknoten sind nicht darstellbar.

Bei der Ultraschalluntersuchung (Leberultraschall) zeigen sich Anzeichen einer Leberzirrhose in einer ungleichmäßigen Dichte des Lebergewebes und Bereichen mit erhöhter Echogenität. Der Lobus caudatus ist vergrößert. Ultraschalldaten erlauben jedoch erst dann eine Diagnose einer Leberzirrhose, wenn Aszites auftritt. Regenerationsknoten können fokalen Leberläsionen ähneln. Um ihre maligne Natur auszuschließen, ist eine dynamische Beobachtung oder Bestimmung des Alpha-Fetoprotein -Spiegels erforderlich.

Die Diagnose einer Leberzirrhose und ihrer Komplikationen mittels Computertomographie (CT) ist kostengünstig. Die CT des Abdomens ermöglicht die Beurteilung der Lebergröße und die Darstellung von durch Lymphknoten verursachten Unebenheiten der Leberoberfläche. Regenerative Lymphknoten können im CT nicht vom übrigen Lebergewebe unterschieden werden. CT-Scans können Fettinfiltrationen, eine durch Eisenablagerungen verursachte erhöhte Lebergewebedichte und raumfordernde Läsionen erkennen. Nach intravenöser Kontrastmittelgabe werden die Pfortadern und Lebervenen sowie Kollateralgefäße und eine vergrößerte Milz dargestellt – zuverlässige Anzeichen einer portalen Hypertonie. Der Nachweis großer Kollateralgefäße, die sich meist im Bereich von Milz oder Speiseröhre befinden, dient als zusätzliche Information zu den klinischen Symptomen einer chronischen portosystemischen Enzephalopathie. Aszites kann nachgewiesen werden. Liegen Steine in der Gallenblase oder im Gallengang vor, sind deren Schatten im CT sichtbar. CT-Scans sind eine effektive Methode zur Verlaufskontrolle einer Leberzirrhose. Eine CT-gesteuerte gezielte Leberbiopsie kann mit minimalem Risiko durchgeführt werden.

Die Diagnose einer Zirrhose anhand einer Biopsie kann schwierig sein. Eine Retikulin- und Kollagenfärbung kann einen Rand aus Bindegewebe um die Knoten sichtbar machen.

Von diagnostischer Bedeutung sind das Fehlen von Pfortadern, eine Störung des Gefäßmusters, der Nachweis von Ästen der Leberarterie ohne begleitende Äste der Pfortader, das Vorhandensein von Knoten mit fibrösen Septen, die Heterogenität der Größe und des Aussehens der Hepatozyten in verschiedenen Bereichen sowie eine Verdickung der Leberstrahlen.

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Beurteilung der Leberfunktion

Leberversagen äußert sich durch Gelbsucht, Aszites, Enzephalopathie, niedrigeSerumalbuminwerte und Prothrombinmangel, der durch die Gabe von Vitamin K nicht behoben werden kann.

Die Diagnose einer portalen Hypertonie erfolgt anhand einer Splenomegalie und Krampfadern der Speiseröhre sowie eines erhöhten Drucks in der Pfortader, der mit modernen Untersuchungsmethoden nachgewiesen werden kann.

Durch die dynamische Überwachung des klinischen und histologischen Bildes sowie der biochemischen Indikatoren der Leberfunktion können wir den Verlauf der Leberzirrhose beurteilen, der fortschreitend, regressiv oder stabil sein kann.

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Beispiele für die Formulierung der Diagnose bei Leberzirrhose

Die Diagnose sollte für jeden Patienten unter Angabe der Ätiologie, der morphologischen Veränderungen und der Leberfunktion formuliert werden. Beispiele für detaillierte klinische Diagnosen finden Sie weiter unten.

1. Großknotige progressive Zirrhose infolge einer Hepatitis B mit hepatozellulärer Insuffizienz und portaler Hypertonie.
2. Kleinknotige regressive alkoholische Zirrhose mit hepatozellulärer Insuffizienz und minimalen Anzeichen einer portalen Hypertonie.
3. Gemischte klein- und großknotige progressive Zirrhose aufgrund einer Gallenstriktur mit leichter Leberzellinsuffizienz und portaler Hypertonie.

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Labor- und Instrumentendaten bei Leberzirrhose

1. Vollständiges Blutbild: Anämie (normalerweise bei dekompensierter Leberzirrhose) mit Entwicklung eines Hypersplenismus-Syndroms - Panzytopenie; während der Verschlimmerung der Leberzirrhose - Leukozytose (eine Verschiebung der Leukozytenformel nach links ist möglich), erhöhte BSG.
2. Allgemeine Urinanalyse: in der aktiven Phase der Krankheit sowie bei der Entwicklung eines hepatorenalen Syndroms - Proteinurie, Zylindrurie, Mikrohämaturie.
3. Blutbiochemie: Veränderungen sind in der aktiven und dekompensierten Phase der Leberzirrhose sowie bei der Entwicklung einer hepatozellulären Insuffizienz ausgeprägter. Hyperbilirubinämie mit einem Anstieg sowohl der konjugierten als auch der unkonjugierten Bilirubinfraktionen; Hypoalbuminämie, Hyperalpha2- und γ-Globulinämie; hohe Thymol- und niedrige Sublimattestwerte; Hypoprothrombinämie; verringerte Harnstoff- und Cholesterinwerte; hohe Aktivität von Alaninaminotransferase, γ-Glutamyltranspeptidase und organspezifischen Leberenzymen: Fructose-1-phosphataldolase, Arginase, Nukleotidase, Ornithincarbamoyltransferase; bei aktiver Leberzirrhose sind die biochemischen Manifestationen des Entzündungsprozesses ausgeprägt – der Gehalt an Haptoglobin, Fibrin, Sialinsäuren und Seromucoid im Blut steigt; Der Gehalt an Prokollagen-III-Peptid, einem Vorläufer von Kollagen, ist erhöht, was auf eine ausgeprägte Bindegewebsbildung in der Leber hinweist (normalerweise liegt der Gehalt an aminoterminalem Prokollagen-III-Peptid zwischen 5 und 12 ng/ml).
4. Immunologische Blutuntersuchung: Verminderte Menge und Aktivität von T-Lymphozyten-Suppressoren, erhöhte Immunglobulinwerte, Überempfindlichkeit der T-Lymphozyten gegenüber leberspezifischem Lipoprotein. Diese Veränderungen sind in der aktiven Phase der Leberzirrhose stärker ausgeprägt.
5. Ultraschall der Leber: In den frühen Stadien der Leberzirrhose wird eine Hepatomegalie festgestellt, das Leberparenchym ist homogen, manchmal hyperechoisch. Im weiteren Krankheitsverlauf kommt es bei einer mikronodulären Leberzirrhose zu einer homogenen Zunahme der Echogenität des Parenchyms. Bei einer makronodulären Zirrhose ist das Leberparenchym heterogen, es werden Regenerationsknoten mit erhöhter Dichte festgestellt, meist weniger als 2 cm im Durchmesser, Unregelmäßigkeiten der Leberkonturen sind aufgrund von Regenerationsknoten möglich. AI Shatikhin und IV Makolkin (1983) schlagen vor, Echoeinschlüsse bis 1 cm Durchmesser als kleinfokal und über 1 cm als großfokale akustische Heterogenität zu bezeichnen. In diesem Fall entspricht kleinfokale Unfruchtbarkeit häufiger einer mikronodulären Leberzirrhose, großfokale einer makronodulären Zirrhose und das Vorhandensein von Heterogenität beider Größen einer gemischten makromikronodulären Leberzirrhose. Mit fortschreitender Fibrose nimmt die Größe des rechten Leberlappens ab, während der linke und der Schwanzlappen zunehmen. Im Endstadium der Zirrhose kann die Leber deutlich verkleinert sein. Eine vergrößerte Milz und Manifestationen einer portalen Hypertonie werden ebenfalls festgestellt.
6. Laparoskopie. Makronoduläre Leberzirrhose weist folgendes charakteristisches Bild auf: Es werden große (mehr als 3 mm Durchmesser) Knoten von runder oder unregelmäßiger Form festgestellt; tiefe, narbige Bindegewebs-grauweiße Einziehungen zwischen den Knoten; neu gebildete Knoten sind leuchtend rot, früher gebildete bräunlich. Mikronoduläre Leberzirrhose ist durch eine geringfügige Deformation der Leber gekennzeichnet. Die Leber hat eine leuchtend rote oder graurosa Farbe, es werden Knoten mit einem Durchmesser von nicht mehr als 0,3 cm festgestellt. In einigen Fällen sind Regenerationsknoten nicht sichtbar, es wird lediglich eine Verdickung der Leberkapsel festgestellt.
7. Leberbiopsie. Die mikronoduläre Leberzirrhose ist durch dünne, gleich breite Bindegewebssepten gekennzeichnet, die den Leberläppchen in einzelne, etwa gleich große Pseudoläppchen zerlegen. Pseudoläppchen enthalten nur gelegentlich Pfortadern und Lebervenen. Jeder Läppchen oder die meisten sind am Prozess beteiligt. Regenerationsknoten sind maximal 3 mm groß. Die makronoduläre Leberzirrhose ist durch Pseudoläppchen unterschiedlicher Größe gekennzeichnet, ein unregelmäßiges Netzwerk aus Bindegewebe in Form von Strängen unterschiedlicher Breite, die oft eng beieinander liegende Pfortadern und Zentralvenen enthalten. Die gemischte makromikronoduläre Leberzirrhose kombiniert Merkmale der mikro- und makronodulären Zirrhose.

Eine unvollständige Septumzirrhose ist durch folgende Erscheinungen gekennzeichnet:

• Bindegewebssepten, die das Parenchym durchtrennen (oft blind enden, ohne das Pfortaderfeld mit der Zentralvene zu verbinden);
• regenerative Knoten sind nicht sichtbar;
• Die Regeneration wird diffuser Natur und manifestiert sich in Form von doppelreihigen Leberplatten und einer pseudoduktulären Proliferation von Hepatozyten.

7. Die Radioisotopen-Szintigraphie zeigt Hepatomegalie, diffuse Veränderungen in der Leber und Splenomegalie. Die Radioisotopen-Hepatographie zeigt eine Abnahme der sekretorisch-exkretorischen Funktion der Leber.
8. Bei einer viralen Leberzirrhose lassen sich Marker der Hepatitis-B-, C- und D-Viren im Blutserum nachweisen.
9. FEGDS und Röntgenuntersuchungen der Speiseröhre und des Magens zeigen Krampfadern der Speiseröhre und des Magens, chronische Gastritis und bei einigen Patienten Magengeschwüre oder Zwölffingerdarmgeschwüre.

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Klinische und morphologische Zusammenhänge

1. Ernährungsmerkmale. Bei Leberzirrhose nehmen Fettreserven und Muskelmasse häufig ab, insbesondere bei Alkoholikern und Patienten der Child-Gruppe C. Muskelatrophie wird durch eine verminderte Proteinsynthese in den Muskeln verursacht, die mit einer Störung des Proteinstoffwechsels im gesamten Körper einhergeht. Mit fortschreitender Erkrankung steigt der Energieverbrauch des Körpers im Ruhezustand. Dieses Muster bleibt auch nach einer Lebertransplantation bestehen, wenn der Patient unterernährt ist.

Patienten mit Leberzirrhose können Geschmacks- und Geruchsstörungen aufweisen. Unzureichende Aufmerksamkeit der Patienten (insbesondere der Alkoholiker) auf den Zustand der Mundhöhle und deren Hygiene führt häufig zu Schäden an Zähnen und Parodontium, obwohl die Leberzirrhose selbst nicht zu solchen Erkrankungen prädisponiert.

2. Augensymptome: Bei Patienten mit Leberzirrhose kommt es im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger zu einer Retraktion der Augenlider und einer Zurückhaltung des oberen Augenlids.

Es liegen keine Anzeichen einer Schilddrüsenerkrankung vor. Der Gehalt an freiem Thyroxin im Serum ist normal.

3. Bei einer alkoholbedingten Leberzirrhose kann es auch zu einer Vergrößerung der Ohrspeicheldrüsen und einer Dupuytren-Kontraktur kommen.
4. Trommelschlägelfinger und hypertrophe Osteoarthropathie können eine Leberzirrhose, insbesondere eine biliäre Zirrhose, komplizieren. Sie können durch Thrombozytengerinnsel verursacht werden, die leicht durch pulmonale arteriovenöse Shunts in den peripheren Kreislauf gelangen und dort die Kapillaren verstopfen, wodurch der Plättchenwachstumsfaktor (Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor) freigesetzt wird.
5. Muskelkrämpfe treten bei Leberzirrhose deutlich häufiger auf als bei Lebergesunden. Ihre Häufigkeit korreliert mit dem Vorhandensein von Aszites, niedrigem mittleren arteriellen Blutdruck und Plasma-Renin-Aktivität. Muskelkrämpfe werden häufig erfolgreich mit oralem Chininsulfat behandelt. Eine Erhöhung des effektiv zirkulierenden Blutvolumens kann durch wöchentliche Transfusionen von Humanalbumin erreicht werden.
6. Steatorrhoe tritt häufig auf, auch wenn keine Pankreatitis oder Alkoholismus vorliegt. Sie kann durch eine verminderte Sekretion von Gallensäuren durch die Leber verursacht werden.
7. Eine Splenomegalie und erweiterte venöse Kollateralen in der vorderen Bauchwand weisen in der Regel auf das Vorliegen einer portalen Hypertonie hin.
8. Bauchwandhernien mit Aszites kommen häufig vor. Eine radikale Behandlung sollte nur dann erfolgen, wenn sie lebensbedrohlich sind oder der Aszites nicht ausreichend kompensiert wird.
9. Gastrointestinale Symptome. Krampfadern werden endoskopisch nachgewiesen. In einer Studie mit 324 Patienten mit Leberzirrhose wurden bei 11 % Magengeschwüre festgestellt. Bei HBsAg-Trägern entwickelten sich Geschwüre sogar noch häufiger. In 70 % der Fälle waren sie asymptomatisch. Geschwüre entwickelten sich häufiger im Zwölffingerdarm als im Magen, heilten langsamer und traten häufiger wieder auf als bei Patienten ohne Leberzirrhose.

Eine Dysbakteriose des Dünndarms bei alkoholischer Zirrhose entwickelt sich in 30 % der Fälle, häufiger bei Vorhandensein als bei Fehlen von Aszites (37 % gegenüber 5 %).

10. Primärer Leberkrebs ist eine häufige Komplikation aller Formen der Leberzirrhose, mit Ausnahme der biliären und kardiogenen Leberzirrhose. Es wird angenommen, dass Metastasen von Tumoren in die Leber selten sind, da sich bei Leberzirrhose selten extrahepatische Tumoren entwickeln. Beim Vergleich der Häufigkeit metastasierter Lebertumoren bei Patienten mit und ohne Leberzirrhose zeigte sich jedoch, dass das Vorhandensein einer Leberzirrhose keinen Einfluss darauf hat.
11. Gallensteine. Ultraschalluntersuchungen von Patienten mit chronischer Lebererkrankung ergaben bei 18,59 % der Männer und 31,2 % der Frauen Gallensteine (meist pigmentiert), was 4-5 mal häufiger ist als in der Bevölkerung. Das Vorhandensein von Steinen hat keinen Einfluss auf das Überleben. Ein niedriges Verhältnis von Gallensäuren zu unkonjugiertem Bilirubin und ein sehr hoher Gehalt an monokonjugiertem Bilirubin in der Galle begünstigen die Entstehung von Pigmentsteinen. Bei unkomplizierter Gallensteinerkrankung sollte eine chirurgische Behandlung vermieden werden, da das Operationsrisiko sehr hoch ist.
12. Bei alkoholbedingten Lebererkrankungen kommt es häufig zu chronisch rezidivierender Pankreatitis und Pankreasverkalkung.
13. Schäden am Herz-Kreislauf-System. Patienten mit Leberzirrhose entwickeln seltener eine Arteriosklerose der Koronararterien und der Aorta als in der Allgemeinbevölkerung. Herzinfarkte treten bei Obduktionspatienten mit Leberzirrhose fast viermal seltener auf als bei Personen ohne Leberzirrhose. Bei Leberzirrhose steigen Herzzeitvolumen und Herzfrequenz an, während der totale periphere Gefäßwiderstand und der arterielle Blutdruck sinken. Bei Belastungstests erreichen die Maximalwerte von Herzfrequenz und Herzzeitvolumen nicht die erwarteten Werte, und es zeigen sich Anzeichen einer Funktionsstörung des autonomen Nervensystems. Aufgrund des verminderten Gefäßtonus reagieren Kreislauf und Nieren unzureichend auf eine Erhöhung des zirkulierenden Blutvolumens. Dies ist teilweise auf eine verminderte Katecholaminempfindlichkeit und eine erhöhte Stickoxidsynthese in der Gefäßwand zurückzuführen. Bei Patienten mit Leberzirrhose der Child-Gruppe C ist der Stickoxidgehalt in der Ausatemluft doppelt so hoch wie bei Gesunden.
14. Nierenschäden. Bei allen Formen der Leberzirrhose ist die Durchblutung der Nieren beeinträchtigt. Insbesondere die Blutversorgung der Rinde ist beeinträchtigt, was zur Entwicklung des hepatorenalen Syndroms beiträgt. Arterielle Hypotonie und Schock im Endstadium der Leberzirrhose führen zu akutem Nierenversagen.

In den Glomeruli kommt es zu einer Verdickung des Mesangiums und in geringerem Maße der Kapillarwände (zirrhotische Glomerulosklerose). IgA-Ablagerungen finden sich häufig im Mesangium, insbesondere bei Alkoholismus. Diese Veränderungen treten meist latent auf, können aber manchmal mit einer proliferativen Reaktion und klinischen Manifestationen eines glomerulären Versagens einhergehen. Kryoglobulinämie und membranoproliferative Glomerulonephritis entwickeln sich vor dem Hintergrund einer chronischen Hepatitis C.

15. Infektiöse Komplikationen. Bei Leberzirrhose nimmt die phagozytische Aktivität der Zellen des retikuloendothelialen Systems ab, was teilweise auf einen portosystemischen Shunt des Blutes zurückzuführen ist. Infolgedessen entwickeln sich häufig bakterielle Infektionen (meist verursacht durch die Darmflora). Diese Komplikationen werden jährlich bei 4,5 % der Patienten mit Leberzirrhose beobachtet.

Eine Septikämie tritt häufig im Endstadium einer Leberzirrhose auf; sie sollte bei Fieber und Verschlechterung des Zustands des Patienten unbedingt ausgeschlossen werden. Eine Septikämie kann oft nicht rechtzeitig diagnostiziert werden. Die Möglichkeit einer spontanen bakteriellen Peritonitis sollte nicht vergessen werden. Ein sensitiver Indikator für eine Infektion während des Krankenhausaufenthalts von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose kann der IL-6-Plasmaspiegel (über 200 pg/ml) sein.

Die Tuberkulose-Inzidenz bei Patienten mit Leberzirrhose ist zurückgegangen, eine tuberkulöse Peritonitis tritt jedoch weiterhin auf und bleibt oft unerkannt. Es wurde auch festgestellt, dass Atemwegsinfektionen bei Patienten mit Leberzirrhose milder geworden sind.

16. Arzneimittelmetabolismus. Die Leberbiopsie zeigt einen verminderten Arzneimittelmetabolismus aufgrund einer Abnahme der Anzahl funktionsfähiger Hepatozyten. Die Stoffwechselaktivität der verbleibenden Hepatozyten ist nicht reduziert.

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Histokompatibilitätsantigene (HLA)

Das HLA-B8-Antigen wird bei 60 % der Patienten mit chronischer Hepatitis ohne HBsAg nachgewiesen. Dies sind in der Regel Frauen unter 40 Jahren, bei denen eine Kortikosteroidtherapie eine Remission ermöglicht. Serologische Tests zeigen unspezifische Antikörper und einen hohen γ-Globulinspiegel. Bei HBsAg-positiver chronischer Hepatitis wird das HLA-B8-Antigen mit einer für die Allgemeinbevölkerung charakteristischen Häufigkeit nachgewiesen. Noch häufiger wird bei Patienten mit HBsAg-negativer chronischer Hepatitis das Dw3-Antigen der Klasse II des HLA-Systems gefunden.

Bei alkoholischen Lebererkrankungen gibt es regional bedingte Unterschiede in der Häufigkeit des Nachweises von HLA-Antigenen.

Es wurde ein Zusammenhang zwischen der idiopathischen Hämochromatose und den Antigenen A3, B7 und B14 des HLA-Systems festgestellt. Das Vorhandensein einer genetischen Verbindung mit den HLA-Antigenen A und B ermöglicht es, ein hohes Risiko für die Erkrankung bei Geschwistern des Patienten festzustellen.

Daten zur Assoziation der primären biliären Leberzirrhose mit Klasse-II-Antigenen des HLA-Systems sind widersprüchlich.

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Hyperglobulinämie

Chronische Lebererkrankungen gehen mit einem Anstieg der Globulinspiegel, insbesondere der γ-Globuline, im Serum einher. Die Elektrophorese zeigt üblicherweise einen polyklonalen Charakter der Hyper-γ-Globulinämie, in seltenen Fällen kann sie jedoch monoklonal sein. Der Anstieg der γ-Globulinspiegel erklärt sich teilweise durch einen Anstieg der Gewebeautoantikörper, beispielsweise gegen glatte Muskulatur. Der Hauptgrund ist die gestörte Clearance intestinaler Antigene durch die betroffene Leber. Bei einer Leberzirrhose steigt der Antikörperspiegel im Serum gegen im Gastrointestinaltrakt produzierte Antigene, insbesondere gegen Escherichia coli-Antigene. Diese Antigene umgehen die Leber und passieren portosystemische Anastomosen oder intrahepatische Shunts, die sich um die Lymphknoten in der Leber bilden. Beim Eintritt in den systemischen Kreislauf stimulieren sie die Antikörperproduktion, insbesondere in der Milz. Eine systemische Endotoxämie kann sich ähnlich entwickeln. Darüber hinaus können IgA und ihre Komplexe mit Antigenen in den systemischen Kreislauf gelangen. Bei chronischen Lebererkrankungen nimmt die Aktivität von T-Suppressoren, die B-Lymphozyten unterdrücken, ab, was zu einer erhöhten Antikörperproduktion beiträgt.

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Diagnostischer Wert der Leberbiopsie

Die Punktionsbiopsie kann eine Schlüsselrolle bei der Klärung der Ätiologie einer Leberzirrhose und der Bestimmung ihrer Aktivität spielen. Bei Kontraindikationen für eine Biopsie (z. B. Aszites oder Blutgerinnungsstörungen) sollte diese über die Jugularvene durchgeführt werden. Zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs empfiehlt sich eine dynamische Biopsie.

Um ausreichend große Proben des Lebergewebes zu gewinnen und Schäden an anderen Organen (vor allem der Gallenblase) bei einer Leberzirrhose zu vermeiden, ist eine gezielte Biopsie mit einer spitzen Nadel unter visueller Kontrolle im Ultraschall oder CT angezeigt.

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Behandlung Leberzirrhose

Die Behandlung einer Leberzirrhose erfolgt in der Regel symptomatisch und besteht in der Eliminierung schädlicher Substanzen, der Gabe therapeutischer Nahrung (einschließlich zusätzlicher Vitamine) und der Behandlung der wichtigsten Manifestationen und Komplikationen. Alkohol und hepatotoxische Medikamente sollten vermieden werden. Die Dosis von Medikamenten, die in der Leber metabolisiert werden, sollte reduziert werden.

Patienten mit Ösophagus- und Magenvarizen benötigen eine entsprechende Behandlung, um Blutungen vorzubeugen. Ein positiver Behandlungserfolg kann das Fortschreiten der Leberfibrose verlangsamen. Bei geeignetem Patienten sollte bei terminalem Leberversagen eine Lebertransplantation durchgeführt werden.

Manche Erkrankte missbrauchen weiterhin Alkohol. Ärzte sollten darauf vorbereitet sein, dass sich während des Krankenhausaufenthaltes ein Entzugssyndrom entwickeln kann.

Bei kompensierter Leberzirrhose ist eine dynamische Überwachung erforderlich, um ein Leberzellversagen rechtzeitig zu erkennen. Die Behandlung einer Leberzirrhose ist nur bei ausgewogener Ernährung und Alkoholverzicht wirksam.

Wenn der Patient nicht erschöpft ist, reicht die Einnahme von 1 g Protein pro 1 kg Körpergewicht aus. Methionin oder verschiedene Hepatoprotektoren sollten nicht zusätzlich verschrieben werden. Der Verzicht auf Butter und andere Fette, Eier, Kaffee und Schokolade hat keinen therapeutischen Wert.

Bei stabiler Zirrhose ist eine zusätzliche Einnahme verzweigtkettiger Aminosäuren nicht erforderlich. Bei schwerer Dystrophie ist es sinnvoll, die übliche Ernährung durch häufige, ungeplante Einnahme kleiner Portionen zu ergänzen. Eine vollständige enterale Ernährung über 3 Wochen geht mit einem Anstieg des Albuminspiegels und einer Verbesserung des Prognoseindex nach dem Child-Kriteriensystem einher.

Bei der Entwicklung einer Leberzellinsuffizienz, die von Ödemen und Aszites begleitet wird, wird empfohlen, die Natriumaufnahme mit der Nahrung zu begrenzen und Diuretika zu verschreiben; bei Auftreten einer Enzephalopathie ist es notwendig, die Proteinaufnahme zu begrenzen und Lactulose oder Lactitol zu verschreiben.

Eine portale Hypertonie kann eine spezielle Therapie erfordern.

Medikamente zur Vorbeugung von Leberfibrose

Eines der Ziele der Behandlung einer Leberzirrhose besteht darin, die Kollagensynthese zu blockieren.

Die Sekretion von Prokollagen erfordert die Polymerisation von Mikrotubuli. Dieser Prozess kann durch Medikamente, die Mikrotubuli-Komplexe zerstören, wie beispielsweise Colchicin, blockiert werden. Colchicin in einer Dosis von 1 mg/Tag an fünf Tagen pro Woche erhöht nachweislich die Überlebenschancen. In dieser Studie wiesen mit Colchicin behandelte Patienten jedoch initial höhere Serumalbuminwerte auf als die Kontrollgruppe; zudem zeigten die Patienten eine geringere Therapietreue, und viele gingen bei der Langzeitnachuntersuchung verloren. Die Studie ist nicht aussagekräftig genug, um die Langzeitanwendung von Colchicin bei Leberzirrhose zu empfehlen. Das Medikament ist jedoch relativ sicher; Durchfall ist die einzige berichtete Nebenwirkung.

Kortikosteroide hemmen neben ihrer entzündungshemmenden Wirkung die Propylhydroxylase. Sie unterdrücken die Kollagensynthese, hemmen aber auch die Prokollagenase. Sie werden bei chronischer Autoimmunhepatitis eingesetzt.

Zur Behandlung der Leberfibrose wurden eine Reihe von Medikamenten vorgeschlagen, wie etwa γ-Interferon und andere Propylhydroxylase-Hemmer wie HOE 077. Klinische Studien zu ihrer Wirksamkeit wurden nicht durchgeführt.

Es wird mit der Entwicklung von Medikamenten gerechnet, die extrazelluläre Proteasen aktivieren und den Kollagenabbau gewährleisten. Zukünftig könnte die neueste Behandlungsmethode für Leberzirrhose entwickelt werden – die Gentherapie, die eine direkte Blockierung der Synthese von Bindegewebsproteinen ermöglicht.

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Chirurgische Behandlung der Leberzirrhose

Bei Leberzirrhose ist jede Operation mit einem hohen Risiko für Komplikationen und Tod verbunden. Die operative Sterblichkeitsrate bei Zirrhose ohne Blutung beträgt 30 %, und 30 % der überlebenden Patienten entwickeln Komplikationen. In den Patientengruppen A, B und C beträgt die operative Sterblichkeitsrate laut Child 10, 31 bzw. 76 %. Besonders ungünstig ist die Prognose nach Operationen an den Gallengängen, bei Magengeschwüren und nach Dickdarmresektion. Zu den ungünstigen Prognosefaktoren zählen niedrige Serumalbuminspiegel, begleitende Infektionen und eine Verlängerung der Prothrombinzeit.

Wenn bei einem Patienten eine Lebertransplantation geplant ist, sollte er sich keiner Operation im oberen Gastrointestinaltrakt unterziehen, da dies die Transplantation erschwert.

Es werden erfolgreiche Segmentresektionen kleiner hepatozellulärer Karzinome beschrieben, die sich im Zuge einer Leberzirrhose in der Leber bilden.

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Klinische Leitlinien für die Behandlung der Leberzirrhose

Die Behandlung einer Leberzirrhose umfasst viele Aspekte. Der Behandlungsplan sollte individuell auf den Patienten zugeschnitten sein und den Schweregrad der Zirrhose, ihre Ursachen und damit verbundene Faktoren berücksichtigen. Nachfolgend finden Sie allgemeine klinische Richtlinien zur Behandlung einer Leberzirrhose:

1. Behandlung der Grunderkrankung:

   • Wenn die Leberzirrhose durch Alkohol verursacht wird, ist es wichtig, mit dem Alkoholkonsum aufzuhören.
   • Wenn die Leberzirrhose durch eine Virushepatitis (Hepatitis B oder C) verursacht wird, sollte die Behandlung auf die Unterdrückung des Virus mit antiviralen Medikamenten abzielen.
   • Auch andere Ursachen einer Leberzirrhose, wie beispielsweise eine Fettlebererkrankung oder Autoimmunerkrankungen, sollten mit entsprechenden Methoden behandelt werden.

2. Richtige Ernährung:

   • Patienten mit Leberzirrhose wird eine leberschonende Ernährung empfohlen. Dazu gehört die Reduzierung der Salz-, Fett- und Zuckeraufnahme.
   • Manche Patienten benötigen möglicherweise spezielle Diäten, beispielsweise eine proteinreiche Diät, um ihren Nährstoffbedarf zu decken.

3. Inspektion und Überwachung:

   • Um den Zustand der Leber und die Wirksamkeit der Behandlung zu überwachen, sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen bei einem Arzt, Gastroenterologen oder Hepatologen notwendig.
   • Durchführung von Leberfunktionstests, einschließlich Blutuntersuchungen und Leberenzymewerten.

4. Vorbeugung von Komplikationen:

   • Eine Leberzirrhose kann verschiedene Komplikationen verursachen, wie z. B. intraabdominale Blutungen, Aszites (Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle), Gefäßplexus in der Leber und andere. Die Behandlung und Vorbeugung dieser Komplikationen kann eine medikamentöse Therapie oder Verfahren erfordern.

5. Vermeidung leberschädigender Medikamente und Substanzen:

   • Patienten mit Leberzirrhose sollten Medikamente und Substanzen vermeiden, die die Leber schädigen können.
   • Der unkontrollierte Konsum von Drogen, Alkohol, Nikotin und anderen schädlichen Substanzen kann den Zustand der Leber verschlechtern.

6. Lebertransplantation:

   • Bei schwerer Leberzirrhose, die nicht auf eine konservative Behandlung anspricht, kann eine Lebertransplantation erforderlich sein. Die Patienten sollten untersucht und auf die Transplantation vorbereitet werden.

7. Vorbeugung von Infektionen:

   • Patienten mit Leberzirrhose kann eine Impfung gegen Hepatitis A und B empfohlen werden, um weiteren Leberschäden vorzubeugen.

Es ist wichtig zu betonen, dass die Behandlung einer Leberzirrhose individuell und unter ärztlicher Aufsicht erfolgen sollte. Patienten mit Leberzirrhose sollten alle Empfehlungen befolgen und regelmäßig einen Facharzt konsultieren, um ihre Erkrankung effektiv zu behandeln.

Prognose

Die Prognose einer Leberzirrhose ist oft unvorhersehbar. Sie hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z. B. Ätiologie, Schwere der Schädigung, Auftreten von Komplikationen, Begleiterkrankungen, körperlicher Verfassung und Wirksamkeit der Behandlung.

Patienten, die weiterhin Alkohol trinken, selbst in geringen Mengen, haben eine sehr schlechte Prognose. Die Child-Turcotte-Pugh-Klassifikation wird verwendet, um den Schweregrad der Erkrankung, das Operationsrisiko und die Gesamtprognose anhand klinischer und Labordaten zu beurteilen.

Es wird allgemein angenommen, dass eine Leberzirrhose irreversibel ist. Beobachtungen bei Patienten mit Hämochromatose und Morbus Wilson zeigen jedoch, dass die Fibrose durch eine Behandlung rückgängig gemacht werden kann. Daher ist die Annahme, dass eine Leberzirrhose irreversibel ist, nicht bewiesen.

Eine Leberzirrhose schreitet nicht immer fort; eine Behandlung kann ihre weitere Entwicklung stoppen.

Mit der Entwicklung von Methoden zur Lebertransplantation sind die Anforderungen an die Vorhersage des Verlaufs einer Leberzirrhose gestiegen: Um einen Patienten rechtzeitig für eine Operation überweisen zu können, ist es notwendig, eine möglichst genaue Prognose zu kennen.

Das Child-Prognosekriteriensystem (Gruppen A, B und C) berücksichtigt das Vorliegen von Gelbsucht, Aszites, Enzephalopathie, Serumalbuminspiegel und Ernährungsqualität. Es ermöglicht eine relativ genaue Kurzzeitprognose. Im modifizierten Child-Pugh-Prognosesystem werden anstelle der Ernährungsqualität der Prothrombinspiegel und die Schwere der aufgeführten Symptome in Punkten berücksichtigt. Basierend auf der Gesamtpunktzahl werden die Patienten einer der Gruppen A, B oder C zugeordnet. Die Literaturdaten sind jedoch nicht eindeutig, da die Bewertung der Symptome in Punkten willkürlich ist.

Der Prognoseindex wird auf Basis des Cox-proportionalen Risiko-Regressionsmodells berechnet. Eine ungünstige Prognose wird durch eine verlängerte Prothrombinzeit, signifikanten Aszites, gastrointestinale Blutungen, höheres Alter, hohen täglichen Alkoholkonsum, hohe Bilirubinwerte und hohe alkalische Phosphataseaktivität, niedrigen Albuminspiegel und schlechte Ernährung angezeigt.

In einer großen Studie in Süditalien betrug die Dekompensationsrate bei Patienten mit Leberzirrhose 10 % pro Jahr. Die erste Manifestation der Dekompensation war in der Regel Aszites. Bei dekompensierter Zirrhose lag die 6-Jahres-Überlebensrate bei 21 %. Signifikante Anzeichen eines erhöhten Sterberisikos waren höheres Alter, männliches Geschlecht, Enzephalopathie, Blutungen, Ösophagusvarizen, verlängerte Prothrombinzeit, HBsAg- Belastung und natürlich ein hepatozelluläres Karzinom.

Nach der ersten Episode einer spontanen bakteriellen Peritonitis liegt die 1-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit Leberzirrhose bei 30–45 %. Leberfunktionstests liefern im Vergleich zum Child-Kriterien-System in der Regel keine zusätzlichen prognostischen Informationen, obwohl sich der Aminopyrin-Atemtest bei Patienten mit alkoholbedingter Leberzirrhose der Child-Prognosegruppen A und B als nützlich erwiesen hat.

Prognostischer Wert einzelner Faktoren:

1. Ätiologie der Leberzirrhose. Bei der alkoholischen Leberzirrhose ist die Prognose durch völligen Alkoholverzicht besser als bei der kryptogenen Leberzirrhose.
2. Wenn die Ursache der Dekompensation eine Blutung, eine Infektion oder Alkoholkonsum ist, ist die Prognose besser als bei einer spontanen Dekompensation, da die Wirkung des auslösenden Faktors ausgeschaltet werden kann.
3. Wirksamkeit der Behandlung. Tritt innerhalb eines Monats stationärer Behandlung keine Besserung ein, ist die Prognose ungünstig.
4. Gelbsucht, insbesondere anhaltender, ist ein ungünstiges prognostisches Zeichen.
5. Neurologische Komplikationen. Die Bedeutung dieser Komplikationen hängt von der Art ihres Auftretens ab. So weisen neurologische Erkrankungen, die sich vor dem Hintergrund einer fortschreitenden Leberzellinsuffizienz entwickeln, auf eine schlechte Prognose hin, während sich Erkrankungen, die sich langsam entwickeln und mit portosystemischem Shunt einhergehen, durch eine Proteinbeschränkung in der Ernährung leicht korrigieren lassen.
6. Aszites verschlechtert die Prognose, insbesondere wenn zur Behandlung hohe Dosen von Diuretika erforderlich sind.
7. Lebergröße: Je größer die Leber, desto besser die Prognose, da mehr funktionsfähige Zellen erhalten bleiben.
8. Blutung aus Ösophagusvarizen. Neben der Beurteilung der Leberfunktion ist es notwendig, den Schweregrad der portalen Hypertonie zu bestimmen. Bei erhaltener Leberfunktion kann der Patient Blutungen zufriedenstellend tolerieren; bei Funktionseinschränkung kann sich ein Leberkoma mit tödlichem Ausgang entwickeln.
9. Biochemische Parameter. Liegt der Serumalbuminspiegel unter 2,5 g%, ist die Prognose ungünstig. Eine Hyponatriämie unter 120 mmol/l, sofern sie nicht mit einer Diuretikagabe einhergeht, weist ebenfalls auf eine schlechte Prognose hin. Transaminaseaktivität und Serumglobulinspiegel haben keinen prognostischen Wert.
10. Eine anhaltende Hypoprothrombinämie, begleitet von einer spontanen Bildung von Hämatomen und Blutergüssen, ist ein schlechtes prognostisches Zeichen.
11. Eine anhaltende arterielle Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 100 mmHg) ist ein schlechtes prognostisches Zeichen.
12. Histologische Veränderungen in der Leber. Die Biopsie ermöglicht die Beurteilung des Schweregrads der Nekrose und der entzündlichen Infiltration. Bei einer Fettleberinfiltration ist die Behandlung in der Regel wirksam.

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