Chronische Hepatitis B

Einer chronischen Hepatitis B geht nicht immer eine erkennbare akute Form voraus. Manchmal tritt jedoch eine Chronifizierung unmittelbar nach einer akuten Episode auf. In anderen Fällen liegt trotz des plötzlichen, der akuten Erkrankung ähnlichen Ausbruchs bereits eine chronische Hepatitis vor. Bei etwa 10 % der erwachsenen Patienten mit akuter Hepatitis B verschwindet das HBsAg nicht innerhalb von 12 Wochen aus dem Serum, und sie werden zu chronischen Trägern. Neugeborene mit Hepatitis B werden in 90 % der Fälle zu chronischen Trägern.

Die wichtigsten Übertragungswege des Hepatitis-B-Virus sind parenteral (verschiedene Injektionen, insbesondere intravenöse, Transfusionen von Blut, Blutersatzstoffen und Blutbestandteilen), sexuell und von der Mutter auf den Fötus.

Akute Virushepatitis B manifestiert sich in anikterischen, ikterischen oder fulminanten Formen. Nach Abklingen der akuten Virushepatitis B verschwindet HBsAg innerhalb von 4–6 Wochen nach Krankheitsbeginn aus dem Serum.

Der Übergang des Prozesses zur chronischen Virushepatitis wird von einer HBsAgämie begleitet. Chronische Virushepatitis B (CHVH-B) kann sich zu einer Leberzirrhose (LC) entwickeln, vor deren Hintergrund sich Leberkrebs entwickeln kann.

Chronische Hepatitis B ist eine Folge einer akuten Hepatitis B, die durch das Fortbestehen des Hepatitis-B-Virus im Körper verursacht wird. Chronische Hepatitis B wird üblicherweise in zwei Hauptvarianten unterteilt, basierend auf einer Infektion mit der „wilden“ (HBe-positive chronische B) oder mutierten HBV-Variante (HBe-negative anti-HBe-positive virale Hepatitis B – Prä-Core/Core-Promoter-Mutantenvarianten). Jede dieser Varianten ist regional ungleichmäßig verteilt und zeichnet sich durch ein spezifisches biochemisches und Replikationsprofil der HBV-Aktivität sowie ein gutes Ansprechen auf die Behandlung mit Interferon und Nukleosidanaloga aus. Im Frühstadium der chronischen Hepatitis B kann ein Patient sowohl den „wilden“ HBV-Typ als auch den HBeAg-negativen mutierten Stamm aufweisen. Mit zunehmender Infektionsdauer entwickelt sich der „wilde“ Virusstamm unter dem Einfluss des körpereigenen Immunsystems, und der Anteil mutierter Formen beginnt sich allmählich durchzusetzen. Anschließend verdrängt die mutierte Variante den „wilden“ Virustyp. In diesem Zusammenhang wird angenommen, dass die HBeAg-negative chronische Virushepatitis B eine Phase des natürlichen Verlaufs einer chronischen HBV-Infektion und keine eigenständige nosologische Form darstellt. Es wird auch vorgeschlagen, zwischen chronischer Hepatitis B mit hoher und niedriger Replikationsaktivität zu unterscheiden. Der Einsatz der PCR ermöglichte es, Patienten mit niedriger Virämie zu identifizieren und einen Zusammenhang zwischen einer konstant hohen Viruslast und ungünstigen Krankheitsverläufen – Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom – herzustellen. Eine konstant hohe Viruslast wird derzeit als eines der Kriterien für die Verschreibung einer antiviralen Therapie bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion angesehen.

Allerdings können nur die Ergebnisse einer morphologischen Untersuchung der Leber eine Hepatitis einer bestimmten Aktivität und eines bestimmten Stadiums diagnostizieren, basierend auf der Bewertung von Indikatoren wie dem Schweregrad der Entzündung und der Fibrose. Daher sollte jeder Patient mit einem nachweisbaren HBV-Spiegel als Patient mit chronischer Hepatitis B betrachtet werden, und der morphologisch diagnostizierte Grad der Hepatitis-Aktivität und das Stadium der Fibrose in Kombination mit der Dynamik der ALT-Aktivität und der Viruslast ermöglichen dem Kliniker eine genaue Diagnose und entscheiden, ob der Beginn einer antiviralen Therapie zum jetzigen Zeitpunkt sinnvoll oder ungeeignet ist.

Die Kriterien für eine asymptomatische HBV-Belastung sind eine Kombination mehrerer Merkmale: Persistenz von HBsAg für 6 Monate oder länger in Abwesenheit serologischer Marker der HBV-Replikation (HBeAg, Anti-HBcIgM), normale Lebertransaminasewerte, Abwesenheit histologischer Veränderungen in der Leber oder Bild einer chronischen Hepatitis mit minimaler nekroinflammatorischer Aktivität [histologischer Aktivitätsindex (HAI) 0-4] und HBV-DNA-Spiegel <105 ^Kopien /ml.

In Bezug auf die Lebermorphologie kann „inaktiver HBsAg-Träger“ als anhaltende HBV-Infektion ohne ausgeprägten entzündlich-nekrotischen Prozess in der Leber und Fibrose definiert werden. Trotz der im Allgemeinen günstigen Prognose für die meisten dieser Patienten kann der Status eines „inaktiven Virusträgers“ nicht als Dauerzustand angesehen werden, da bei Patienten, die sich in der Phase des „inaktiven HBsAg-Trägers“ befanden, eine Reaktivierung der HBV-Infektion und die erneute Entwicklung eines ausgeprägten entzündlich-nekrotischen Prozesses in der Leber möglich sind. In dieser Personenkategorie ist auch die Bildung einer Zirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms möglich, was die Notwendigkeit einer lebenslangen dynamischen Überwachung dieser Patientengruppe rechtfertigt. Gleichzeitig kommt es jährlich bei 0,5 % der „inaktiven HBsAg-Träger“ zu einer spontanen Elimination von HBsAg, und bei den meisten dieser Patienten werden anschließend Anti-HBs im Blut registriert.

Eine chronische HBV-Infektion ist durch ein breites Spektrum klinischer Varianten des Krankheitsverlaufs und der Krankheitsergebnisse gekennzeichnet. Der natürliche Verlauf einer chronischen HBV-Infektion unterscheidet vier Phasen, abhängig vom Vorhandensein von HBeAg im Blut des Patienten, dem Grad des ALT-Anstiegs und dem Grad der Virämie: die Phase der Immuntoleranz, die Phase der Immunclearance, die Phase der Immunkontrolle und die Phase der Reaktivierung.

Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms sind das männliche Geschlecht des Patienten, Rauchen, Alkoholmissbrauch, erhöhte ALT-Werte, das Vorhandensein von HBeAg und anhaltend hohe HBV-DNA-Werte (> 10 ⁵ Kopien/ml oder 20.000 IE).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Chronische HBe-positive Hepatitis B

Chronische Hepatitis durch eine HBV-Infektion, die durch den „Wildtyp“ des HBV-Virus verursacht wird, ist hauptsächlich in Europa und Nordamerika verbreitet, tritt aber auch in Regionen mit hoher HBsAg-Belastung auf. Sie ist durch eine ständig erhöhte Aktivität der Lebertransferasen und hohe Virämiewerte gekennzeichnet. Je nach Alter zum Zeitpunkt der Infektion verläuft diese Variante der Virushepatitis B unterschiedlich. Bei Kindern, die sich im Mutterleib oder perinatal bis zum Alter von 18-20 Jahren infizieren, wird eine Phase der Immuntoleranz beobachtet – normale ALT-Werte, keine klinischen Anzeichen der Krankheit, minimale histologische Veränderungen in der Leber, aber das Vorhandensein einer hohen HBV-DNA-Replikation und HBeAgämie. Mit Erreichen des Erwachsenenalters kommt es bei einigen dieser Patienten zu einer spontanen Clearance von HBeAg. Die Immunclearance von HBeAg kann asymptomatisch sein oder von klinischen Anzeichen einer akuten Hepatitis B begleitet sein. Anschließend kann es zu einer Remission der Krankheit kommen und in die Phase einer chronischen HBV-Infektion mit einem nicht nachweisbaren HBV-DNA-Spiegel vor dem Hintergrund einer anhaltenden HBsAgämie übergehen.

Allerdings entwickelt ein erheblicher Anteil der im Mutterleib oder perinatal infizierten Personen anschließend eine HBeAg-positive chronische Virushepatitis B mit erhöhten ALT-Werten im Blutserum. Eine HBeAg/Anti-HBe-Serokonversion findet nie statt und es entwickelt sich eine progressive Hepatitis, die möglicherweise zu einer Leberzirrhose führt. Bei einer Infektion im Kindesalter haben die meisten HB Ag-positiven Kinder erhöhte ALT-Werte im Blutserum, und die HBeAg-Serokonversion zu Anti-HBe erfolgt meist im Alter von 13-16 Jahren. Bei Patienten, die sich im Erwachsenenalter infizieren (typisch für Europa und Nordamerika), ist die Krankheit durch klinische Symptome, anhaltend erhöhte ALT-Aktivität, das Vorhandensein von HBeAg und HBV-DNA im Blut und ein histologisches Bild einer chronischen Hepatitis gekennzeichnet. Bei Patienten aller Altersgruppen mit einer HBV-Infektion im Kindes- oder Erwachsenenalter liegt die spontane Eliminationsrate von HBeAg aus dem Körper zwischen 8 und 12 % pro Jahr. Die Rate der spontanen Clearance von HBsAg beträgt 0,5–2 % pro Jahr. Insgesamt werden 70–80 % der Patienten mit chronischer HBV-Infektion im Laufe der Zeit zu asymptomatischen Trägern, und 20–50 % der Patienten mit chronischer HBV-Infektion entwickeln eine fortschreitende Erkrankung und können innerhalb von 10–50 Jahren eine Leberzirrhose und ein hepatozelluläres Karzinom entwickeln.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Chronische HBeAg-negative Hepatitis B

Chronische Hepatitis, die durch eine mutierte Variante von HBV verursacht wird, ist durch das Vorhandensein von Anti-HBe im Blut, das Fehlen von HBeAg und niedrigere HBV-Konzentrationen im Vergleich zur HBcAg-positiven viralen Nepatitis B gekennzeichnet. Chronische HBeAg-negative virale Hepatitis B ist die häufigste Form in Südeuropa und Asien, in Nordeuropa und den USA kommt sie bei 10-40 % der Personen mit chronischer HBV-Infektion vor. Im Mittelmeerraum tritt eine Infektion mit dieser Variante der viralen Hepatitis B normalerweise in der Kindheit auf, verläuft 3-4 Jahrzehnte lang asymptomatisch und führt im Durchschnitt im Alter von 45 Jahren zu einer Leberzirrhose. Der Verlauf der HBeAg-negativen chronischen viralen Hepatitis B ist entweder durch anhaltend erhöhte AST- und ALT-Aktivität (3-4 Mal höher als normal) gekennzeichnet, die bei 3-40 % der Patienten beobachtet wird, oder durch schwankende AST- und ALT-Aktivität (45-65 %) und seltene langfristige spontane Remissionen (6-15 %) der Fälle. Der Übergang der HBeAg-negativen chronischen Hepatitis B in eine inaktive, nicht-replikative Phase der Virusbeförderung oder eine spontane Genesung wird fast nie beobachtet.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Behandlung der chronischen Hepatitis B

Die Bestandteile des Konzepts „Ansprechen auf die Behandlung“ sind mittlerweile definiert und standardisiert.

• Biochemische Reaktion (d. h., der Patient hatte vor der Behandlung einen erhöhten ALT-Spiegel) – Normalisierung des ALT-Spiegels während der Therapie.
• Histologische Reaktion – Verbesserung der histologischen Aktivitätsindizes um 2 Punkte (gemäß der IGA-Skala – histologischer Aktivitätsindex – 0–18 Punkte) ohne Verschlechterung der Fibroseindizes oder mit Verbesserung dieses Index beim Vergleich der Leberbiopsieergebnisse vor und nach Behandlungsende.
• Virologische Reaktion – eine Abnahme der Viruslast im Blut auf ein nicht nachweisbares Niveau (abhängig von der Empfindlichkeit der verwendeten Methode und des Testsystems) und das Verschwinden von HBeAg bei einem Patienten mit HBeAg-Befund im Blut vor Beginn der Behandlung.
• Vollständiges Ansprechen – Vorhandensein biochemischer und virologischer Ansprechkriterien und Verschwinden von HBeAg.

Darüber hinaus werden folgende Konzepte unterschieden: Ansprechen auf die Behandlung während der Therapie, anhaltendes Ansprechen während der Therapie (über den gesamten Verlauf), Ansprechen am Ende der Therapie (am Ende des geplanten Behandlungsverlaufs), anhaltendes Ansprechen nach Therapieende im sechsten Monat und anhaltendes Ansprechen nach Therapieende im zwölften Monat.

Zur Beschreibung von Exazerbationen werden auch folgende Begriffe verwendet:

• virologischer Durchbruch – das Auftreten oder die Erhöhung der HBV-DNA-Viruslast um mehr als 1xIg10 (Verzehnfachung) nach Erreichen einer virologischen Reaktion vor dem Hintergrund einer antiviralen Therapie;
• Virologischer Durchbruch (Rebound) – ein Anstieg der HBV-DNA-Viruslast um mehr als 20.000 IE/ml oder ein Anstieg der HBV-DNA-Viruslast über den vor der Behandlung festgestellten Wert bei fortgesetzter antiviraler Therapie. Die Dauer der Behandlung, auch nach Erreichen des endgültigen Behandlungsziels (Konsolidierung des Ergebnisses, Konsolidierungstherapie), hängt von der Art der chronischen Virushepatitis B und der Art des zur Behandlung verwendeten Arzneimittels ab.

Die Behandlung der chronischen Hepatitis B erfolgt mit Interferonpräparaten oder Nukleosidanaloga.

In der Ukraine sind zwei Arten von Interferon-Medikamenten (Standard-Interferon Alpha, pegyliertes Interferon Alpha-2) und drei Nukleosidanaloga zur Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen: Lamivudin, Entecavir und Telbivudin.

Interferon-Behandlung

Die Behandlung mit Standard-Interferon wird Patienten mit chronischer Hepatitis B mit niedriger Viruslast und erhöhten Serum-Aminotransferase-Werten (mehr als 2 Normalwerte) empfohlen, da die Behandlung bei hoher Viruslast und normalen ALT-Werten wirkungslos ist. Die Behandlung mit Standard-Interferon bei Patienten mit HBe-positiver chronischer Hepatitis B ermöglicht bei 18–20 % der Patienten eine HBeAg/Anti-HBe-Serokonversion, bei 23–25 % der Patienten wird eine stabile biochemische Reaktion und bei 37 % der Patienten eine virologische Reaktion auf die Behandlung festgestellt. Bei 8 % der Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, kann eine vollständige Reaktion auf die Therapie (Verschwinden von HBsAg) erreicht werden. Bei HBeg-negativer chronischer Hepatitis B wird trotz eines höheren Prozentsatzes an Patienten, die auf die Therapie ansprechen, während der Behandlung (60–70 % virologische und biochemische Reaktion) nur bei 20 % der Patienten eine stabile Reaktion festgestellt Die Behandlung erfolgt über 16 Wochen mit einer Dosierung von 5 Millionen IE täglich oder 10 Millionen IE dreimal wöchentlich subkutan.

Pegyliertes Interferon alpha-2 hat die gleichen Indikationen wie Standard-Interferon, die Wirksamkeit der Behandlung ist jedoch hinsichtlich der Serokonversion (27–32 %) höher. Die Behandlung erfolgt 48 Wochen lang mit einer Dosis von 180 µg einmal wöchentlich subkutan.

Behandlung mit Lamivudin

Bei Patienten mit HBe-positiver chronischer Hepatitis B wird eine HBeAg/Anti-HBe-Serokonversion in 16–18 % der Fälle erreicht, wenn 100 mg des Medikaments einmal täglich über ein Jahr und in 27 % der Fälle über 2 Jahre eingenommen werden. Eine Verbesserung des histologischen Bildes der Leber wurde unabhängig von der Serokonversion bei etwa 50 % der Patienten festgestellt. Bei Patienten mit HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B wird während der Behandlung mit Lamivudin für 48–52 Wochen bei 70 % der Patienten eine virologische und biochemische Reaktion festgestellt, aber nach Absetzen der Therapie wird bei 90 % der Patienten eine Rückkehr zur Virämie und ein Anstieg der ALT-Aktivität festgestellt. Eine Verbesserung des histologischen Bildes der Leber wird auch bei mehr als der Hälfte der Patienten nach einem Jahr Therapie festgestellt. Eine vollständige virologische Reaktion wird in der Regel nicht aufgezeichnet. Die Kombinationstherapie mit Interferon und Lamivudin zeigte keinen Vorteil gegenüber der Monotherapie mit pegylierten Interferonen.

Ein wesentlicher Nachteil der Lamivudin-Therapie ist die hohe Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung (17–30 % nach 2 Jahren) aufgrund einer Virusmutation. Die Behandlung kann 6 Monate nach Erreichen der Serokonversion (6 Monate konsolidierte Therapie) beendet werden. Die Behandlung erfolgt mit einer Dosis von 100 mg täglich oral. Lamivudin zeichnet sich durch ein gutes Sicherheitsprofil aus.

Behandlung mit Entecavir

Entecavir unterdrückt die HBV-Replikation am wirksamsten und schnellsten innerhalb von 48 Behandlungswochen (67 % bzw. 90 % Effizienz bei HBe-positiver und HBe-negativer chronischer Hepatitis B) und erreicht bei beiden Formen der chronischen Hepatitis B eine Effizienz von über 70 % bei der Ausbildung einer biochemischen Remission. Eine schnelle Senkung der Viruslast konnte auch bei Patienten mit anfänglich hoher Replikationsaktivität beobachtet werden. Eine histologische Reaktion wurde nach 48 Therapiewochen bei 70–72 % der Patienten mit HBe-positiver und HBe-negativer chronischer Hepatitis B festgestellt. Die Häufigkeit einer HBe/Anti-HBe-Serokonversion beträgt nach einem Jahr Therapie nicht mehr als 21 %, steigt jedoch mit zunehmender Behandlungsdauer an (bei 11 % der Patienten, die die Behandlung ein weiteres Jahr fortsetzten). Ein bedeutender Vorteil von Entecavir ist die geringe Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Resistenz gegen die Behandlung (weniger als 1 % nach 5 Jahren Therapie). Die optimale Behandlungsdauer wurde nicht bestimmt. Entecavir wird in einer Dosis von 0,5 mg täglich oral verabreicht. Die Dauer der Konsolidierungstherapie bei HBe-positiver Hepatitis-B-Virusinfektion beträgt mindestens 6 Monate. Bei Patienten mit entwickelter Resistenz oder Therapieresistenz gegen Lamivudin wird die Behandlung mit einer Dosis von 1,0 mg täglich über mindestens 6 Monate durchgeführt. Entecavir weist ein gutes Sicherheitsprofil auf.

Behandlung mit Telbivudin

Telbivudin zeichnet sich durch eine wirksame Unterdrückung der HBV-Replikation innerhalb von 48 Behandlungswochen aus (60 % bzw. 88 % Wirksamkeit bei HBe-positiver und HBe-negativer chronischer Hepatitis B und über 70 % Wirksamkeit bei der Ausbildung einer biochemischen Remission bei beiden Formen der chronischen Virushepatitis B). Eine histologische Reaktion wird bei 65-67 % der Patienten mit HBe-positiver und HBe-negativer chronischer Hepatitis B beobachtet. Die Häufigkeit einer HBe-Anti-HBe-Serokonversion nach einem Jahr Therapie beträgt nicht mehr als 23 %. Das Risiko einer Resistenzentwicklung gegen Telbivudin ist deutlich geringer als gegen Lamivudin, jedoch höher als bei einer Behandlung mit Entecavir (8-17 % nach 2 Jahren Therapie). Telbivudin hat ein gutes Sicherheitsprofil. Die Behandlung mit Telbivudin erfolgt in einer Dosis von 600 mg täglich oral. Die empfohlene Dauer der Konsolidierungstherapie bei HBe-positiver Virushepatitis B beträgt mindestens 6 Monate.

Patienten mit chronischer Hepatitis B sind arbeitsfähig. Es wird empfohlen, sich von einem Spezialisten für Infektionskrankheiten, einer Poliklinik oder einem Spezialisten im hepatologischen Zentrum beobachten zu lassen. Bei einer enzymatischen Verschlimmerung der Erkrankung wird empfohlen, die Arbeit aufzugeben. Bei einem Anstieg der ALT-Aktivität um mehr als das Zehnfache wird ein Krankenhausaufenthalt empfohlen. Patienten mit Leberzirrhose sind ohne Dekompensation nur eingeschränkt arbeitsfähig und bei Symptomen einer Dekompensation arbeitsunfähig.

Entecavir (Baraclude) ist ein Guanosin-Nukleosid-Analogon mit starker und selektiver Wirkung gegen die DNA-Polymerase des Hepatitis-B-Virus. Es hemmt die Virusreplikation schnell und stark bis unter die Nachweisgrenze und zeichnet sich zudem durch eine geringe Resistenz aus.

Anwendungsgebiete. Das Medikament ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Hepatitis B angezeigt, die von einer kompensierten Leberfunktion, Anzeichen einer aktiven Virusreplikation und einer Leberentzündung begleitet wird.

Derzeit wurde die klinische Wirksamkeit von Entecavir in sechs klinischen Studien der Phase II-III nachgewiesen. Weitere zwölf Studien der Phase II-IV sind geplant, um die Wirksamkeit von Entecavir bei bestimmten Patientengruppen zu untersuchen und die Wirksamkeit im Vergleich zu anderen antiviralen Medikamenten zu bestimmen. Es ist zu beachten, dass die meisten klinischen Studien mit Entecavir unter Beteiligung russischer Forschungszentren durchgeführt wurden.

Basierend auf den Ergebnissen klinischer Zulassungsstudien, an denen insgesamt etwa 1.700 Patienten mit chronischer Hepatitis B teilnahmen, zeigte Entecavir die maximale Fähigkeit, die Replikation des Hepatitis-B-Virus zu unterdrücken, und ein minimales Risiko der Resistenzentwicklung, insbesondere bei Patienten, die zuvor keine Nukleosidanaloga erhalten hatten.

Baraclude ist gut verträglich, hat wie Lamivudin ein hohes Sicherheitsprofil und ist einfach anzuwenden (eine Tablette pro Tag). Aus diesem Grund ist das Medikament in modernen Empfehlungen zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B als Erstlinienmedikament enthalten (z. B. Empfehlungen der American Association for the Study of Liver Diseases, 2007; Empfehlungen der European Association for Liver Diseases, 2008).

Art der Anwendung und Dosierung. Baraclude sollte auf nüchternen Magen eingenommen werden (d. h. mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und spätestens 2 Stunden vor der nächsten Mahlzeit). Die empfohlene Dosis von Baraclude beträgt 0,5 mg einmal täglich. Bei Patienten, die auf Lamivudin nicht ansprechen (d. h. Patienten mit einer Hepatitis-B-Virusvirämie in der Anamnese, die unter Lamivudin-Therapie anhält, oder Patienten mit nachgewiesener Lamivudin-Resistenz), beträgt die empfohlene Dosis 1 mg Entecavir einmal täglich.