Chronische Hepatitis B

Der chronischen Hepatitis B geht nicht immer eine identifizierbare akute Form der Hepatitis B voraus. Jedoch tritt manchmal unmittelbar nach einer akuten Episode eine Chronisierung auf. In anderen Fällen tritt trotz eines plötzlichen Beginns, ähnlich einer akuten Erkrankung, bereits eine chronische Hepatitis auf. Ungefähr 10% der erwachsenen Patienten mit akuter Hepatitis B, HBsAg, verschwinden für 12 Wochen nicht aus dem Serum und werden zu chronischen Trägern. Neugeborene mit Hepatitis B werden in 90% der Fälle zu chronischen Trägern.

Die Hauptwege der Übertragung des Hepatitis-B-Virus sind parenteral (verschiedene Injektionen, insbesondere intravenös, Bluttransfusionen, deren Ersatzstoffe und Komponenten), sexuell und von Mutter zu Fötus.

Akute virale Hepatitis B manifestiert sich in anikterischen, ikterischen oder fulminanten Formen. Nach dem Auflösen der akuten viralen Hepatitis B 4-6 Wochen nach Beginn der Erkrankung verschwindet HBsAg aus dem Serum.

Der Übergang des Prozesses zur chronischen Virushepatitis wird von HBsAg-Emei begleitet. Chronische Virushepatitis B (CVH-B) kann zur Leberzirrhose (CP) führen, gegen die sich Leberkrebs entwickeln kann.

Chronische Hepatitis B - ist das Ergebnis der akuten Hepatitis B. Aufgrund der Persistenz im Körper des Hepatitis - B - Virus. Unterteilt chronische Hepatitis B in 2 Hauptvarianten des Prinzips der Infektion "wild" (NVE-positive chronisches B) oder mutierte Variante HBV (NVE-negative anti-NVE-positive Hepatitis B - pre-core / Kern-Promotor mutanten Varianten). Jede dieser Varianten hat eine ungleichmäßige Verteilung in den verschiedenen Regionen unterschiedliche spezifische biochemische Profil und HBV - Replikation Aktivität und als Reaktion auf die Behandlung mit Interferon oder Nukleosidanaloga. Ein Patient in den frühen Stadien der chronischen Hepatitis B kann als „wild“ Typ HBV erkannt werden, und NVeAg negative mutante Stamm. Da die Dauer der Infektion durch die Wirkung des Immunsystems ist eine Weiterentwicklung eines „wilden“ Stamm des Virus und den Prozentsatz der mutierten Formen beginnt allmählich zu beherrschen. Und anschließend verdrängt die Mutantenvariante den "wilden" Virustyp. In diesem Zusammenhang wird angenommen , dass HBeAg-negative chronische Hepatitis B - das ist der natürliche Verlauf der chronischen Phase der HBV-Infektion ist, und nicht eine separate nosologischen Form. Es wird auch vorgeschlagen, zwischen chronischer Hepatitis B mit hoher und niedriger replikativer Aktivität zu unterscheiden. Unter Verwendung von PCR ergab , Patienten mit einem niedrigen Niveau an Virämie und die Beziehung zwischen dem anhaltend hohen Viruslast und negativen Folgen der Krankheit zu etablieren - einer Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom. Gleichbleibend hohe Viruslast in der gegenwärtig als Kriterium für die Verabreichung an einem Patienten mit einem chronischen HBV-Infektion antivirale Therapie in Betracht gezogen vorgeschlagen.

Jedoch nur die Ergebnisse der morphologischen Untersuchung von Leberhepatitis können eine bestimmte Aktivität und den Bewertungsschritt auf der Grundlage von Faktoren wie die Schwere der Entzündung und Fibrose diagnostiziert werden. Daher soll jeder Patient mit nachweisbaren Mengen von HBV als Patienten mit chronischer Hepatitis B behandelt und morphologisch Grad der Aktivität von Hepatitis und Fibrosestadium in Verbindung mit der Dynamik von ALT und Viruslast kann der Arzt eine genaue Diagnose stellen diagnostizierte und entscheidet über die Zweckmäßigkeit oder auf andere Weise von Anfang antivirale Therapie zur Zeit.

Kriterien nositelsgva asymptomatischen HBV eine Kombination aus einer Anzahl von Attributen ist: HBsAg Persistenz für mehr als 6 Monate in Abwesenheit von serologischen Markern HBV - Replikation (HBeAg, anti-NVcIgM), normaler Niveaus von Leber - Transaminasen. Fehlen von histologischen Veränderungen in der Leber oder ein Muster von chronischer Hepatitis bei minimalem necro-inflammatory activity [histologischen Aktivitätsindex (HAI) 0-4], und die Höhe der DNA HBV <10 ⁵ Kopien / ml.

Aus der Sicht der Lebermorphologie kann "inaktive Beförderung von HBsAg" als eine persistierende HBV-Infektion ohne einen ausgeprägten entzündlichen nekrotischen Prozess in der Leber und Fibrose definiert werden. Trotz der insgesamt günstigen Aussichten für die Mehrheit dieser Patienten, die den Status „inaktiv Virusträger“ ist kein Dauerzustand, als Patienten, die in dem „inaktiven Trägerstatus von HBsAg“ -Phase waren, ist es möglich, eine Reaktivierung der HBV-Infektion und Re-Entwicklung entzündlicher-nekrotischen Prozesses in der Leber . Diese Art von Person schließt auch nicht die Bildung von Leberzirrhose und die Entwicklung von Leberzellkarzinomen aus, was die Notwendigkeit einer lebenslangen dynamischen Überwachung dieser Patientengruppe rechtfertigt. Gleichzeitig eliminieren 0,5% der "inaktiven HBsAg-Träger" HBsAg jedes Jahr spontan und die meisten dieser Patienten werden anschließend mit Anti-HBs im Blut registriert.

Chronische HBV-Infektion ist durch eine breite Palette von klinischen Varianten der Verlauf und das Ergebnis der Krankheit gekennzeichnet. Zuteil 4 Phase natürliche Verlauf der HBV-chronische Infektion, je nach Vorhandensein von Blut in den Patienten HBeAg und ALT den Grad der Virämie Ebene erhöhen: die Phase der Immuntoleranz, Immun-Clearance Phase Immunkontrollphase und die Phase der Reaktivierung.

Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms sind das männliche Geschlecht des Patienten, Rauchen, Alkoholmissbrauch, erhöhte ALT-Spiegel, das Vorhandensein von HBeAg. Gleichbleibend hohe HBV-DNA-Konzentrationen (> 10 ⁵ Kopien / ml oder 20 000 ME).

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Chronische HBe-positive Hepatitis B

Chronische Hepatitis, die durch eine HBV-Infektion aufgrund des Wildtyps des HBV-Virus verursacht wird, ist hauptsächlich in Europa und Nordamerika verbreitet, tritt jedoch auch in Regionen mit einem hohen Gehalt an HBsAg-Trägern auf. Es zeichnet sich durch eine ständig erhöhte Aktivität der Leberübertragung und eine hohe Virämie aus. Je nach Alter zum Zeitpunkt der Infektion variiert diese Variante der viralen Hepatitis B. Kinder infizierten in utero oder perinatal auf 18-20 Jahre alt, Immuntoleranz Phase beobachtet - normale ALT-Werte, das Fehlen von klinischen Anzeichen einer Krankheit, minimal histologischer Veränderungen in der Leber, aber Anwesenheit von High-Level-Replikation von HBV-DNA und HBeAg-Emiya. Bei Erreichen des Erwachsenenalters erleiden einige dieser Patienten eine spontane Clearance von HBeAg. Immune Clearance von HBeAg kann durch klinische Anzeichen einer akuten Hepatitis B. In weiterer Krankheitsremission asymptomatisch oder begleitet werden kann in der Übergangsphase und chronische HBV-Infektion mit nicht nachweisbarem Niveau von HBV DNA in HBsAg-resistentem Hintergrund emii auftreten.

Ein wesentlicher Teil der in utero oder perinatal infiziert jedoch entwickelt sich anschließend HBeAg-positive chronische Hepatitis B mit Serum-ALT-Spiegel erhöht und die Serokonversion HBeAg / anti-HBe und gebildet progressiven Verlauf von Hepatitis mit möglichen Ergebnis in Zirrhose tritt nicht auf, . Wenn eine Infektion im Kindesalter auftritt, die meisten von HB Ag-positiven Kindern haben Ebene der ALT im Blutserum erhöht und HBeAg-Serokonversion zu anti-NVE tritt in der Regel im Alter zwischen 13-16 Jahren. Bei Patienten im Erwachsenenalter infiziert ist (typisch für Europa und Nordamerika), eine Krankheit, die durch das Vorhandensein von klinischen Symptomen, beharrlich der ALT-Aktivität erhöht. Das Vorhandensein von HBeAg und HBV-DNA im Blut, histologische chronische Hepatitis. Unter den Patienten aller Altersgruppen mit HBV-Infektion in der Kindheit erworben oder bei Erwachsenen, die Häufigkeit der spontanen Ausscheidung aus dem Körper HBeAg ist von 8 bis 12% pro Jahr. Die Häufigkeit der spontanen HBsAg-Clearance von 0,5-2% pro Jahr. Im Allgemeinen ist die Zahl der Patienten mit chronischer HBV-Infektion 70-80% im Laufe der Zeit asymptomatische Träger geworden, und in 20-50% der Patienten mit chronischer HBV-Infektion und progressive Krankheit entwickelt sich über 10-50 Jahre kann Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom bilden.

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Chronische HBeAg-negative Hepatitis B

Chronische Hepatitis verursacht durch HBV-Mutante Variante, durch die Anwesenheit im Blut von anti-NVE gekennzeichnet, das Fehlen von HBeAg und HBV niedrigeren Konzentrationen im Vergleich zu HBcAg viralen pozitivnym nepatitom B. HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B-Virus - die häufigste Form in Südeuropa und Asien, in Nordeuropa und den Vereinigten Staaten kommt es in 10-40% der Personen mit chronischer HBV-Infektion. Im Mittelmeerraum dieses Ausführungsform Infektion von Hepatitis B, tritt in der Regel in der Kindheit, asymptomatisch für 3-4 Jahrzehnte, was zu Leberzirrhose in einem Durchschnitt von 45 Jahren. Für HBeAg-negative chronische Hepatitis B wird durch ständig erhöht oder Aktivität ACT und ALT gekennzeichnet (3-4 mal über den Normalwert), die in 3-40% der Patienten, oder schwankende Aktivität ACT und ALT (45-65%) und selten beobachtet Spontanheilungen dauerhafte (6-15%) der Fälle. Daylight HBeAg-negative chronische Hepatitis B in der inaktiven Phase ist nicht-replikativen Virusinfektion oder spontane Genesung kaum erfüllt.

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Behandlung der chronischen Hepatitis B

Die Komponenten des Konzepts "Reaktion auf Behandlung" sind jetzt definiert und standardisiert.

• Biochemische Reaktion (es versteht sich, dass vor der Behandlung der Patient erhöhte ALT-Ebene hatte) - Normalisierung der ALT-Indizes vor dem Hintergrund der Therapie.
• Histologische Reaktion - Verbesserung der histologischen Aktivität durch 2 Punkte (auf einer Skala IGA - histologischer Aktivitätsindex - 0-18 Punkte), ohne auf diesem Parameter Fibrose oder Verbesserung von Leberbiopsien zu opfern Vergleich vor und nach der Behandlung.
• Virologischen Reaktion - Reduktion der Viruslast unter die Nachweisblutspiegel (in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit des Verfahrens verwendet, und das Testsystem) und das Verschwinden von HBeAg in einem Patienten mit dem Vorhandensein von HBeAg im Blut vor der Behandlung.
• Die vollständige Antwort ist das Vorhandensein biochemischer und virologischer Reaktionskriterien und das Verschwinden von HBeAg.

Auch gibt es die folgenden Konzepte: Ansprechen auf die Behandlung während der Therapie, dauerhafte Ansprechen auf die Therapie (im Verlauf), Antwort bis zum Ende der Therapie (am Ende der geplanten Verlauf der Behandlung), eine anhaltende Reaktion nach der Behandlung von sechs Monaten und eine nachhaltige Reaktion nach der Behandlung im 12. Monat.

Die folgenden Begriffe werden auch bei der Charakterisierung von Exazerbationen verwendet:

• virologische Exazerbation (Durchbruch) - das Auftreten oder die Erhöhung der Viruslast von HBV-DNA um mehr als 1xIg10 (zehnfache Zunahme) nach Erreichen einer virologischen Antwort gegen antivirale Therapie;
• virologischer Durchbruch (Rebound) - Anstieg der Viruslast HBV - DNA ist , mehr als 20 000 IU / ml, oder ein Anstieg der Viruslast HBV - DNA - Spiegels höher als vor der Behandlung auf dem Hintergrund der anhaltenden antivirale Therapie registriert wurde. Die Dauer der Behandlung, einschließlich nach dem Erreichen des letztendlichen Behandlungsziels (Konsolidierung des Ergebnisses, Konsolidierung der Therapie), hängt von der Variante der chronischen viralen Hepatitis B und der Art des zu behandelnden Arzneimittels ab.

Die Behandlung der chronischen Hepatitis B erfolgt mit Interferonpräparationen oder mit Nukleosidanaloga.

In der Ukraine für die Behandlung von chronischen Hepatitis-B-Typ-2-Interferon sind Zubereitungen (Standard-Interferon alpha, Interferon alpha-pegilirovannyn 2) eingetragen und 3 Nukleosidanalogon: Lamivudin, Entecavir und telbivudine.

Interferon-Behandlung

Die Behandlung mit IFN-Standard wird für chronische Hepatitis-B-Patienten mit einer niedrigen Virusbelastung und erhöhte Werte von Serum-Transaminasen (2-Standards) empfohlen, da höhere Viruslast und die Normalwerte von ALT Behandlung unwirksam ist. Die Behandlung von Patienten NVE Standard-Interferon-positiver chronischer Hepatitis B ermöglicht Serokonversion HBeAg / Anti-HBe in 18-20% der Patienten, resistent biochemische Reaktion aufgezeichnet wird in 23-25% der Patienten, und die virologischen Reaktion auf die Behandlung zu erreichen, - 37% der Patienten. Bei 8% der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, ist es möglich, eine vollständige Reaktion auf die Therapie zu erreichen (Verschwinden von HBsAg). Wenn HBeg negative chronische Hepatitis B, obwohl ein höherer Prozentsatz auf die Behandlung zu reagieren, während der Behandlung (60-70% virologischen und biochemischen Reaktion) beständig Antwortregister nur 20% der Patienten, und in den meisten Fällen nach Beendigung der Behandlung aufgezeichnet Verschlimmerung. Die Behandlung wird 16 Wochen lang bei einer Dosis von 5 Millionen IE täglich oder 10 Millionen IE dreimal wöchentlich subkutan durchgeführt.

Pegyliertes Interferon alfa-2 hat die gleichen Indikationen wie Standard-Interferon, aber die Wirksamkeit der Behandlung ist höher in Bezug auf die Serokonversionsrate (27-32%). Die Behandlung wird für 48 Wochen bei einer Dosis von 180 μg 1 Mal pro Woche subkutan durchgeführt.

Behandlung mit Lamivudin

Patienten HBe-positive chronische Hepatitis B verwaltet Serokonversion HBeAg / anti-HBe in 16-18% der Fälle zu erreichen, wenn 100 mg des Medikaments oral einmal täglich das ganze Jahr über verwendet und in 27% der Fälle in der Anwendung dieser Zubereitung für 2 Jahre. Bei etwa 50% der Patienten wurde unabhängig von der Serokonversion eine Verbesserung des histologischen Musters der Leber festgestellt. Bei Patienten mit HBeAg-negativen chronischer Hepatitis B während der Behandlung mit Lamivudin für 48-52 Wochen virologische und biochemische Reaktion wurde bei 70% der Patienten beobachtet, aber nach Absetzen der Therapie bei 90% der Patienten eine Rückkehr zu Virämie und erhöhte ALT aufgezeichnet. Eine Verbesserung des histologischen Musters der Leber wird auch bei mehr als der Hälfte der Patienten nach dem jährlichen Therapieverlauf beobachtet. Eine vollständige virologische Antwort wird in der Regel nicht aufgezeichnet. Die Kombinationstherapie mit Interferon und Lamivudin zeigte keine Vorteile gegenüber einer Monotherapie mit pegylierten Interferonen.

Ein signifikanter Nachteil der Lamivudin-Therapie ist eine hohe Wahrscheinlichkeit der Resistenz gegen das Medikament (17-30% nach 2 Jahren) aufgrund der Mutation des Virus. Die Behandlung kann nach 6 Monaten nach dem Erreichen der Serokonversion beendet werden (6 Monate konsolidierte Therapie). Die Behandlung wird in einer Dosis von 100 mg pro Tag durchgeführt . Lamivudin zeichnet sich durch ein gutes Sicherheitsprofil aus.

Behandlung mit Entecavir

Entecavir am wirkungsvollsten und schnell unterdrückt die HBV-Replikation während der 48 Wochen der Behandlung (67 und 90% Wirkungsgrad bei NVE-positiven und NVE-negativen chronischer Hepatitis B, jeweils) und mit über 70% Effizienz der Bildung von biochemischer Remission bei dieser und anderen Formen der chronischen Hepatitis B Die Wirkung einer schnellen Verringerung der Viruslast wird auch bei Patienten mit anfänglich hoher replikativer Aktivität beobachtet. Die histologische Reaktion in 70-72% der Patienten aufgezeichnet mit NVE NVE-positiver und negativen chronischer Hepatitis B nach 48 Wochen der Therapie. Serokonversion NVE / anti-NVE ein Jahr der Therapie nicht mehr als 21%, aber mit zunehmender Dauer der Behandlung zu erhöhen (11% der Patienten, die Behandlung für ein weiteres Jahr fortzusetzen). Ein wichtiger Vorteil von Entecavir ist die geringe Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Resistenz gegenüber der Behandlung (weniger als 1% nach 5 Jahren Therapie). Die optimale Behandlungsdauer ist nicht festgelegt. Die Behandlung mit Entecavir erfolgt in einer Dosis von 0,5 mg pro Tag. Die Dauer der Konsolidierungstherapie für HBe-positive Virushepatitis B wird für mindestens 6 Monate empfohlen. Für Patienten mit fortgeschrittenen oder refraktären resistent gegen Lamivudin Behandlung bei einer Dosis von 1,0 mg pro Tag für mindestens 6 Monate durchgeführt. Entecavir zeichnet sich durch ein gutes Sicherheitsprofil aus.

Behandlung mit Telbivudin

Telbivudine gekennzeichnet wirksame HBV - Replikationshemmung für 48 Wochen der Behandlung (60 und 88% Wirkungsgrad in HBe-positiver und HBe-negativen chronischer Hepatitis B, jeweils mit mehr als 70% Effizienz der Bildung von biochemischer Remission bei dieser und anderen Formen von chronischer viraler Hepatitis B). Histologische Reaktion wird in 65-67% der Patienten mit HBe-positiver und HBe-negativer chronischer Hepatitis B. Die Frequenz der Serokonversion HBe, anti-HBe nach einem Jahr Therapie nicht übersteigt 23% aufgezeichnet. Das Risiko einer Resistenz gegen Telbivudin Entwicklung), viel kleiner als Lamivudin, aber höher als bei der Behandlung von Entecavir (17.8% nach 2 Jahren Therapie). Telbivudin zeichnet sich durch ein gutes Sicherheitsprofil aus. Die Behandlung mit Telbivudin wird in einer Dosis von 600 mg täglich pro os durchgeführt. Die Dauer der Konsolidierungstherapie für HBe-positive Virushepatitis B wird für mindestens 6 Monate empfohlen.

Patienten mit chronischer Hepatitis B können arbeiten. Beobachtung von Infektionskrankheiten wird empfohlen; Poliklinik, ein Spezialist in der Hepatologie Zentrum. Im Falle von enzymatischen: Exazerbationen der Krankheit empfehlen die Befreiung von der Arbeit, mit einer erhöhten ALT-Aktivität von mehr als 10 Normen, Hospitalisierung empfohlen. Patienten mit einer Leberzirrhose sind in der Lage, ohne Dekompensation zu arbeiten, und können nicht arbeiten, wenn Symptome einer Dekompensation der Krankheit auftreten.

Entecavir (Baraklyud) ist ein Guanosin-Nukleosidanalogon mit potenter und selektiven Aktivität gegen die DNA-Polymerase des Virus von Hepatitis B. Es schnell und stark hemmt die Replikation des Virus auf nicht nachweisbaren Werte, sowie einen geringen Grad an Widerstand.

Hinweise für den Einsatz. Das Medikament ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B, begleitet von einer kompensierten Leberfunktion, Anzeichen einer aktiven Virusreplikation und einer Entzündung der Leber.

In der gegenwärtigen klinischer Wirksamkeit von Entecavir in sechs klinischen Studien Phase installiert II-III, weiteren zwölf Forschungsphasen II-IV sind geplant in bestimmten Kategorien von Patienten Wirksamkeit von Entecavir zu studieren, und auch die vergleichenden Wirksamkeit mit anderen antiviralen Medikamenten zu bestimmen. Es ist anzumerken, dass die meisten klinischen Studien mit Entecavir unter Beteiligung russischer Forschungszentren durchgeführt wurden.

Nach den Ergebnissen der Registrierung der klinischen Studien, die von insgesamt etwa 1.700 Patienten mit chronischer Hepatitis B besucht wurden, zeigte Entecavir maximale Fähigkeit, die Replikation von Hepatitis-B-Virus, und eine minimale Gefahr einer Resistenzentwicklung, insbesondere bei Patienten, die zuvor nicht behandelt mit Nukleosidanaloga zu hemmen.

Baraklad ist gut verträglich, hat ein hohes Sicherheitsprofil, wie Lamivudin, es ist bequem zu verwenden (eine Tablette pro Tag). Darauf aufbauend wird das Medikament in aktuelle Empfehlungen zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B als Erstlinientherapie aufgenommen (z. B. Empfehlungen der American Association for Study of Liver Disease, 2007, Empfehlungen der European Association for Liver Disease, 2008).

Art der Verabreichung und Dosis. Baraklyud oral auf nüchternen Magen eingenommen wird (dh mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 2 Stunden vor der nächsten Mahlzeit). Die empfohlene Dosis von Baraccluda beträgt 0,5 mg einmal täglich. Lamivudin-refraktäre Patienten (dh Patienten mit einer Vorgeschichte von Virämie mit dem Hepatitis-B-Virus, auf dem Hintergrund der Lamivudin-Therapie fortgesetzt oder bei Patienten mit nachgewiesener Resistenz gegen Lamivudin) werden aufgefordert, einmal täglich 1 mg Entecavir zu nominieren.