Primäre biliäre Leberzirrhose

Die biliäre Leberzirrhose ist eine Sonderform der Leberzirrhose, die durch eine langfristige Schädigung der Gallenwege und Cholestase entsteht. Die primäre biliäre Leberzirrhose ist eine Autoimmunerkrankung der Leber, die als chronisch-destruktive, nicht-eitrige Cholangitis beginnt, lange Zeit ohne ausgeprägte Symptome verläuft und zur Entwicklung einer langfristigen Cholestase und erst in späteren Stadien zur Bildung einer Leberzirrhose führt.

Die Krankheit wurde erstmals 1851 von Addison und Gall und anschließend von Hano beschrieben. Aufgrund des hohen Cholesterinspiegels im Serum und des Vorhandenseins von Xanthomen auf der Haut wurde die Krankheit als xanthomatöse biliäre Zirrhose bezeichnet. Der Begriff „primäre biliäre Zirrhose“ wurde von Ahrens et al. vorgeschlagen. Dieser Begriff ist nicht ganz zutreffend, da in den frühen Stadien der Erkrankung keine Regenerationsknoten erkannt werden und sich noch keine Zirrhose entwickelt hat. Eine korrektere Bezeichnung wäre „chronische nicht-eitrige destruktive Cholangitis“, hat jedoch den allgemein anerkannten Begriff „primäre biliäre Zirrhose“ nicht ersetzt.

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Epidemiologie

Die primäre biliäre Zirrhose (PBC) ist die häufigste chronische cholestatische Lebererkrankung bei Erwachsenen. Mehr als 90 % der Fälle treten bei Frauen im Alter von 35–70 Jahren auf. Die Prävalenz der Erkrankung beträgt 23–25 Patienten pro 1 Million Erwachsene. Es gibt eine Gruppeninzidenz in Familien.

Primär biliäre Zirrhose tritt weltweit auf. Die Inzidenz variiert erheblich zwischen Ländern und Regionen. Der Anstieg der Inzidenz ist auf ein gesteigertes Bewusstsein der Ärzte, verbesserte Diagnostikmöglichkeiten, insbesondere die Möglichkeit, auf Serum-AMA zu testen, und die Erkennung von Patienten in frühen Stadien der Erkrankung zurückzuführen, wenn die Symptome noch minimal sind. Die Krankheit kann erblich bedingt sein; primär biliäre Zirrhose wurde bei Schwestern, Zwillingen sowie Müttern und Töchtern beschrieben. In New York betrug die Inzidenz primär biliärer Zirrhose in Familien 1,33 %, in London 5,5 %. Die Krankheit wird üblicherweise von Müttern auf Töchter übertragen, wobei die Krankheit in der zweiten Generation in jüngerem Alter ausbricht. Zirkulierende AMA kommen bei Verwandten von Patienten häufiger vor als in der Allgemeinbevölkerung.

Eine Studie in Sheffield, England, fand einen Zusammenhang zwischen primärer biliärer Zirrhose und einer bestimmten Wasserquelle. Es konnten jedoch keine spezifischen Faktoren identifiziert werden, die mit der Quelle in Zusammenhang stehen. Eine Studie in Ontario, Kanada, ergab keine rassische oder geografische Prädisposition. Weitere epidemiologische Studien sind erforderlich, um die Rolle dieser Faktoren zu klären.

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der primären biliären Zirrhose und Histokompatibilitätsantigenen. Das HLA-DRw8-Antigen wurde in den USA häufig bei Weißen mit primärer biliärer Zirrhose nachgewiesen.

Das C4A-QO-Antigen und das HLA-Klasse-III-Allel werden bei vielen Autoimmunerkrankungen nachgewiesen. Bei der genetischen Typisierung wurde das C4A-QO-Allel häufiger nachgewiesen als bei gesunden Personen, und ein sehr großer Anteil der Patienten mit primärer biliärer Zirrhose hatte sowohl DRw8- als auch das C4A-QO-Allel. Die Mutter und zwei Schwestern, die an primärer biliärer Zirrhose litten, wiesen denselben Histokompatibilitätsantigen-Haplotyp auf. HLA-Klasse-III-Antigene gehören zum Komplementsystem. Dies hilft, den teilweisen Mangel der C4A-Komponente des Komplementsystems bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose zu erklären. Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen primärer biliärer Zirrhose und dem HLA-Genotyp DRB1*0301 bei Deutschen und mit DRB1*0803 bei Japanern festgestellt.

All diese Beobachtungen lassen sich nur schwer miteinander kombinieren. Sie zeigen, dass der immungenetische Hintergrund, der die erbliche Prädisposition bestimmt, eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der primären biliären Zirrhose spielt. Die Bedeutung von Umweltfaktoren, insbesondere Infektionen, kann nicht ausgeschlossen werden; diese Faktoren betreffen vor allem Personen mit einer Prädisposition für die Krankheit.

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Ursachen primäre biliäre Zirrhose.

Die Ursache ist unbekannt, es wird jedoch ein Autoimmunmechanismus vermutet, da in über 95 % der Fälle Antikörper gegen Antigene der inneren Mitochondrienmembranen nachgewiesen werden. Diese antimitochondrialen Antikörper sind nicht zytotoxisch und nicht an der Zerstörung der Gallengänge beteiligt.

CD4 nCD8 T-Lymphozyten sind typische Entzündungsmediatoren in der Epithelschicht der kleinen Gallengänge. Es kommt zu einer Proliferation der Gallengänge. Gallensäuren fördern und verursachen Entzündungen des Leberparenchyms, was zur Entwicklung einer Fibrose in den periportalen Zonen führt. Schließlich ebbt die Entzündung ab und die Leberfibrose schreitet zur Leberzirrhose fort.

Die Ursachen der primären biliären Zirrhose sind unbekannt. Genetische Faktoren könnten eine Rolle spielen, wie familiäre Fälle belegen, deren Häufigkeit jedoch gering ist (1–7 %).

Die primäre biliäre Leberzirrhose ist ein Beispiel für eine Störung der Immunregulation, bei der die Toleranz gegenüber Geweben mit einer großen Anzahl von Histokompatibilitätsantigenen verloren geht. Wie und warum diese Störungen in den Gallengängen auftreten und was die Natur dieser „Autoantigene“ ist, ist unbekannt. Auslöser der immunpathologischen Reaktion können Viren, Bakterien, andere Neoantigene oder einfach eine Störung der Immunregulation sein.

Die primäre biliäre Zirrhose ähnelt in vielerlei Hinsicht der Graft-versus-Host-Krankheit, die beispielsweise nach einer Knochenmarktransplantation auftritt, wenn das Immunsystem gegen fremde Proteine des HLA-Systems sensibilisiert wird. Bei diesen Erkrankungen kommt es zu ähnlichen strukturellen Veränderungen der Gallengänge. Auch andere Gänge, deren Epithel große Mengen an HLA-Antigenen der Klasse II enthält, sind betroffen, wie etwa die Gänge der Tränendrüsen und der Bauchspeicheldrüse. Die Erkrankung kann als trockenes Syndrom auftreten.

Bei Patienten mit primärer biliärer Leberzirrhose werden häufig HLADR3, DR4, DR2 nachgewiesen.

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Risikofaktoren

Die primäre biliäre Zirrhose ist mit anderen Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom, CREST-Syndrom, Autoimmunthyreoiditis und renaler tubulärer Azidose assoziiert, bei denen ebenfalls ein autoimmuner Entstehungsmechanismus vermutet wird.

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Pathogenese

Die wichtigsten pathogenetischen Faktoren der primären biliären Zirrhose:

1. Entwicklung von Autoimmunreaktionen, die sich gegen die Gallengänge richten.

Die primäre biliäre Zirrhose basiert auf einer aseptischen autoimmun-destruktiven Cholangitis und Cholangiolitis, die mit der Bildung von Autoantikörpern gegen die intrahepatischen Gallengänge (interlobuläre und septale Gallengänge) verbunden ist. Das Ziel der Immunaggression sind die Antigene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (HLA) der Gallengänge. Auf den Membranen des Gallenepithels kommt es unter dem Einfluss der Überproduktion von γ-Interferon durch T-Lymphozyten und natürliche Killerzellen zur Expression von HLA-Antigenen der Klassen I und II. Infolgedessen werden die Zellen der Gallengänge zum Ziel zytotoxischer T-Lymphozyten und Antikörper. Die wichtigsten Antikörper mit der führenden pathogenetischen Bedeutung sind Antikörper gegen die innere Membran der Gallengänge - antimitochondriale Antikörper. Derzeit sind Antikörper gegen 9 Antigene der inneren und äußeren Mitochondrienmembran bekannt. Antikörper gegen das Antigen der inneren Mitochondrienmembran M2 _werden in fast allen Fällen einer primären biliären Leberzirrhose nachgewiesen und gelten als pathognomonisch. Antimitochondriale Antikörper (gegen das Antigen der Mitochondrien M4 ₎ werden bei primärer biliärer Leberzirrhose in Kombination mit einer Autoimmunhepatitis nachgewiesen, gegen das Antigen der Mitochondrien M8 bei der schnell fortschreitenden Form der primären biliären Leberzirrhose, gegen das Antigen M9 in den frühen Stadien der primären biliären Leberzirrhose.

Antimitochondriale Antikörper gehören zur IgM-Klasse. Es bilden sich Immunkomplexe, die hepatobiliäre und mitochondriale Antigene, antimitochondriale Antikörper und die C3-Fraktion des Komplements enthalten. Immunkomplexe zirkulieren in großen Mengen im Blut und lagern sich in den Gallengängen ab, was zu Immunentzündungen – autoimmuner nichtbakterieller Cholangitis und Cholangiolitis – führt. Sternförmige Retikuloendotheliozyten (Kupffer-Zellen) bei primärer biliärer Leberzirrhose sind nicht in der Lage, Immunkomplexe zu eliminieren, was die Voraussetzung für eine langfristige Persistenz der Immunentzündung schafft.

Antimitochondriale Antikörper (AMA) werden im Blut von fast 100 % der Patienten mit primärer biliärer Zirrhose nachgewiesen. Sie sind nicht organ- oder speziesspezifisch. Die Antigene, gegen die diese Antikörper gerichtet sind, befinden sich auf der inneren Membran der Mitochondrien. Die antigene Komponente M2 ist spezifisch für das Serum von Patienten mit primärer biliärer Zirrhose. Es wurden vier antigene Polypeptide von M2 identifiziert, die alle Teil des Pyruvat-Dehydrogenase (PDH)-Komplexes mitochondrialer Enzyme sind. El-2-Oxosäure-Dehydrogenase-Komplex mit einem Molekulargewicht von 50 kDa, E2-Dihydrolipoamid-Acyltransferase-Komplex mit einem Molekulargewicht von 74 kDa, E3-2-Oxoglutarat-Komplex mit einem Molekulargewicht von 50 kDa. PDH enthält auch Protein X (52 kDa), das mit E2 kreuzreagiert. E2 und Komponenten des M2-Komplexes können mittels Enzymimmunoassay (ELISA) nachgewiesen werden. Dieser Test kann in 88 % der Fälle eine primäre biliäre Zirrhose diagnostizieren. Seine Spezifität beträgt 96 %. Fehlen Antikörper gegen M2 im Serum, ist die Diagnose einer primären biliären Zirrhose unwahrscheinlich. Ein spezifisch sensitiver ELISA ist nicht immer möglich; in solchen Fällen wird das Serum üblicherweise mittels indirekter Immunfluoreszenz auf Antikörper gegen Mitochondrien getestet, wobei Rattennieren als Substrat verwendet werden. Dies ist eine komplexe Technik, die in unerfahrenen Laboren zu falsch negativen Ergebnissen führen kann.

Es gibt weitere mitochondriale Antigene und Antikörper. Anti-M9-Antikörper werden im Frühstadium der primären biliären Zirrhose nachgewiesen und können auch bei gesunden Angehörigen von Patienten sowie bei Labormitarbeitern, die mit Serum von Patienten mit primärer biliärer Zirrhose arbeiten, nachgewiesen werden. Anti-M9-Antikörper finden sich bei 10–15 % aller gesunden Menschen. Bei Vorhandensein von M2 können auch M4 und M8 nachgewiesen werden; ihr Vorhandensein kann auf einen progressiveren Krankheitsverlauf hinweisen. M3 wird mit Arzneimittelreaktionen in Verbindung gebracht, M6 mit Iproniazid und M5 mit systemischen Bindegewebserkrankungen.

Antinukleäre Antikörper (AHA) gegen ein Polypeptid mit einem Molekulargewicht von 200 kDa verursachen bei 29 % der Patienten mit primärer biliärer Zirrhose perinukleäre Lumineszenz. Ihr Zusammenhang mit AMA bei primärer biliärer Zirrhose ist unklar.

Neben antimitochondrialen Antikörpern werden bei primärer biliärer Leberzirrhose auch andere Antikörper nachgewiesen: antinukleäre (in 20-40 % der Fälle); Antikörper gegen glatte Muskelkomponenten (in 10-50 %); Antikörper gegen Gallengangkomponenten (in 60 %); Rheumafaktor; Antithyroid-, Antilymphozyten- und Thrombozytenaggregationshemmer-Antikörper; Antikörper gegen Ribonukleoprotein, gegen den Acetylcholinrezeptor. Am charakteristischsten sind jedoch antimitochondriale Antikörper; sie werden bei 80-100 % der Patienten mit primärer biliärer Leberzirrhose nachgewiesen.

2. Expression interzellulärer Adhäsionsmoleküle auf Epithelzellen der Gallenkanälchen.

In den letzten Jahren wurde eine wichtige pathogenetische Rolle einer bestimmten Klasse von Zellmembranproteinen – den interzellulären Adhäsionsmolekülen (ICAM) – festgestellt. Die Induktion und Aufrechterhaltung der T-Zell-Zytotoxizität im Epithel der Gallentubuli erfolgt durch die Adhäsion von Lymphozyten an Zielzellen und Immunozyten. Die Lymphozytenadhäsion wiederum wird durch die Interaktion von Leukozytenantigen und den interzellulären Adhäsionsmolekülen ICAM-1 und ICAM-2 realisiert.

Die Expression von MKAM-1 auf Epithelzellen der Gallengänge wird nur bei Patienten mit primärer biliärer Leberzirrhose und primärer sklerosierender Cholangitis beobachtet.

MCAM-1 ist ein wichtiger Vermittler der Lymphozytenadhäsion. Eine erhöhte Expression dieser Moleküle in den Ductuli interlobularis führt daher zu einer verstärkten I-Zell-vermittelten Schädigung dieser Moleküle.

3. Entwicklung einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ.

Als Reaktion auf mitochondriale Antigene des Gallengangsepithels entwickelt sich eine Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, die eine Zytolyse des Epithels der intrahepatischen Gallengänge (antigenspezifische oder antikörperabhängige K-Zelle) verursacht. Dies wird durch die Expression von MKAM-1 auf den Epithelzellen der Gallengänge erleichtert.

4. Störung der T-Lymphozyten-Subpopulationen.

Bei Patienten mit primärer biliärer Leberzirrhose entwickelt sich ein angeborener oder erworbener Mangel an T-Suppressor-Funktion von Lymphozyten und eine signifikante Erhöhung der Aktivität von T-Helfer-Lymphozyten, was zur Entwicklung von Autoimmunreaktionen in Bezug auf Komponenten der Gallentubuli beiträgt.

5. Störung des Gallensäurestoffwechsels.

Eine Schädigung des Epithels der Gallengänge führt zum Eindringen von Gallensäuren in die periduktalen Räume, was zur Entwicklung von Entzündungsreaktionen, Fibrose und der Entstehung einer Leberzirrhose beiträgt.

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Symptome primäre biliäre Zirrhose.

Bei etwa 30–50 % der Patienten beginnt die Erkrankung inapparent; die primäre biliäre Zirrhose wird zufällig durch abnorme Leberfunktionstests entdeckt, meist mit erhöhter alkalischer Phosphatase. Symptome oder Anzeichen können in jedem Stadium der Erkrankung auftreten und können Müdigkeit oder Anzeichen einer Cholestase (und daraus resultierender Fettmalabsorption und Vitaminmangel, Osteoporose), hepatozelluläre Dysfunktion oder Zirrhose umfassen. Die Symptome beginnen in der Regel schleichend. Juckreiz, Müdigkeit oder beides sind die ersten Symptome bei mehr als 50 % der Patienten und können dem Auftreten anderer Symptome um Monate oder Jahre vorausgehen. Weitere häufige Befunde im Verlauf der Erkrankung sind Lebervergrößerung, Verhärtung und leichte Druckempfindlichkeit (25 %); Splenomegalie (15 %); Hyperpigmentierung (25 %); Xanthelasma (10 %) und Gelbsucht (10 %). Schließlich entwickeln sich alle Symptome und Komplikationen einer Leberzirrhose. Es können sich auch periphere Neuropathie und andere mit PBC verbundene Autoimmunerkrankungen entwickeln.

Die primäre biliäre Leberzirrhose betrifft vor allem Frauen, am häufigsten im Alter zwischen 35 und 50 Jahren. Männer erkranken sehr selten an einer primären biliären Leberzirrhose.

Die Krankheit beginnt plötzlich, meist mit Juckreiz, nicht begleitet von Gelbsucht. Patienten konsultieren in der Regel zunächst einen Dermatologen. Gelbsucht kann fehlen, entwickelt sich aber in den meisten Fällen innerhalb von 6 Monaten bis 2 Jahren nach Beginn des Juckreizes. In etwa einem Viertel der Fälle treten Gelbsucht und Juckreiz gleichzeitig auf. Die Entwicklung von Gelbsucht vor Beginn des Juckreizes ist äußerst selten; das Vorhandensein von Gelbsucht ohne Juckreiz ist für kein Stadium der Krankheit typisch. Juckreiz kann während der Schwangerschaft auftreten und als cholestatische Gelbsucht des letzten Trimesters angesehen werden. Patienten leiden oft unter ständigen Schmerzen im rechten Oberbauch (17 %). Mit der Zeit können diese verschwinden. Zur Klärung der Diagnose ist eine endoskopische Untersuchung des oberen Gastrointestinaltrakts erforderlich. Häufig wird eine erhöhte Müdigkeit festgestellt.

Anfangsstadium der primären biliären Zirrhose

1. Hautjucken ist das charakteristischste Symptom der Anfangsphase einer primären biliären Zirrhose. Zunächst kann der Hautjucken intermittierend sein, dann wird er konstant, schmerzhaft und verstärkt sich nachts und nach einem warmen Bad.

Meistens geht Juckreiz mit Gelbsucht einher, bei manchen Patienten geht er jedoch einer Gelbsucht voraus, die erst nach mehreren Monaten oder sogar Jahren auftreten kann. Juckreiz geht mit Kratzen und oft auch mit Hautinfektionen einher. Der Juckreiz ist so stark, dass er den Patienten unerträglich erscheint; sie kratzen sich sogar im Schlaf. Juckreiz entsteht durch die Ansammlung von Gallensäuren im Blut und deren Reizung der Nervenenden in der Haut. Es wird auch angenommen, dass die Leber spezielle Substanzen – Pruritogene – produziert, die Juckreiz verursachen. Es kommt zu einer Lichenifikation der Haut (Verdickung, Vergröberung, Hervorhebung des Hautmusters).

2. Dunkelbraune Pigmentierung der Haut – wird bei 55–60 % der Patienten im Anfangsstadium der Erkrankung beobachtet. Sie wird durch die Ablagerung von Melanin verursacht und tritt zuerst im Bereich der Schulterblätter, dann im Bereich der Streckseiten der Gelenke und in anderen Körperbereichen auf.
3. Eine langsam zunehmende Gelbsucht vom cholestatischen Typ – in der Frühphase der primären biliären Zirrhose – tritt bei etwa 50 % der Patienten auf. Eine schnell zunehmende Gelbsucht in der Frühphase der Erkrankung gilt als prognostisch ungünstiges Zeichen und weist auf eine hohe Aktivität und ein schnelles Fortschreiten der Erkrankung hin.
4. Xanthelasmen treten bei 20–35 % der Patienten auf. Es handelt sich um erhabene, gelbe, weiche Gebilde über der Haut, die durch Cholesterinablagerungen entstehen. Xanthelasmen treten hauptsächlich an den oberen Augenlidern auf, können aber auch an Handflächen, Brust, Rücken, Streckseiten der Ellenbogen, Kniegelenken und Gesäß auftreten.
5. Extrahepatische Manifestationen - „Leberpalmen“, „Behältersterne“ in der Anfangsphase einer primären biliären Zirrhose sind sehr selten (nur bei einzelnen Patienten).
6. Hepatomegalie ist ein charakteristisches Zeichen der primären biliären Zirrhose und wird bei den meisten Patienten festgestellt. Die Leber ragt 2-3 cm unter dem Rand des Rippenbogens hervor, ist dicht, ihr Rand ist glatt und spitz.
7. Splenomegalie – wird bei 50–60 % der Patienten festgestellt, der Grad der Splenomegalie ist gering, es gibt keine Anzeichen eines Hypersplenismus.
8. Unspezifische Symptome – im Anfangsstadium einer primären biliären Zirrhose können Schmerzen im rechten Hypochondrium, in den Gelenken, Myalgie, dyspeptische Symptome (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Bitterkeit im Mund) auftreten und es kann zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen.

Fortgeschrittenes Stadium der primären biliären Zirrhose

1. Allgemeine Symptome (unspezifische Manifestationen). Im fortgeschrittenen Stadium der primären biliären Zirrhose sind die unspezifischen Krankheitssymptome stark ausgeprägt. Patienten sind besorgt über eine stark ausgeprägte allgemeine Schwäche, einen Anstieg der Körpertemperatur auf subfebrile Werte (manchmal bis zum Fieber), eine deutliche Gewichtsabnahme und Appetitlosigkeit.
2. Juckreiz, Veränderungen der Haut und ihrer Hautanhangsgebilde. In diesem Stadium hält der quälende Juckreiz an. Pigmentierte Haut verdickt sich, wird rau, insbesondere an Handflächen und Fußsohlen. Im fortgeschrittenen Stadium treten dichte Hautödeme auf (ähnlich wie Sklerodermie, die Ähnlichkeit wird durch Pigmentierung noch verstärkt). Spuren zahlreicher Kratzer sind sichtbar, die sich infizieren können. Oft treten Depigmentierungsherde (ähnlich wie Vitiligo), papulöser, vesikulärer Ausschlag auf. Nach dem Öffnen der Blasen bleiben Krusten zurück. Eine Pigmentierung der Nägel und deren Verdickung in Form von Uhrgläsern ist möglich, die Endphalangen der Finger verdicken sich in Form von Trommelstöcken. In seltenen Fällen wird ein verstärkter Haarwuchs im Gesicht und an den Gliedmaßen beobachtet. Xanthelasma ist charakteristisch. Charakteristisch ist das Auftreten von „Leberpalmen“ und „Besensternen“.
3. Vergrößerung von Leber und Milz. Im fortgeschrittenen Stadium der primären biliären Zirrhose vergrößert sich die Leber stark, wird dichter und ihr Rand schärfer. Die Milz vergrößert sich deutlich, und einige Patienten entwickeln ein Hypersplenismus-Syndrom (Panzytopenie).
4. Portales Hypertonie-Syndrom. Im fortgeschrittenen Stadium der primären biliären Zirrhose ist die Entwicklung eines portalen Hypertonie-Syndroms charakteristisch, insbesondere werden Krampfadern der Speiseröhre und des Magens festgestellt, aus denen Blutungen möglich sind. Aszites ist in diesem Stadium jedoch selten, er ist eher charakteristisch für das letzte (terminale) Stadium der Krankheit.
5. Malabsorptionssyndrom des fettlöslichen Vitamins. Eine gestörte Sekretion und Ausscheidung der Galle führt zur Atrophie der Dünndarmzotten und zur Entwicklung des Malabsorptionssyndroms des fettlöslichen Vitamins D, A, K. Ein Vitamin-D-Mangel äußert sich in folgenden Symptomen:

• Es entwickelt sich eine Osteoporose, die durch Schmerzen in den Gelenken („Gallenrheuma“), Knochen, Rippen, Wirbeln gekennzeichnet ist; pathologische Frakturen; Kyphose; Erkennung von Bereichen mit Knochenverdünnung auf Knochenröntgenbildern (Rippen, Schulterblätter, Becken, Rippenhals usw.).
• Die harte Zahnplatte wird zerstört, die Zähne lockern sich und fallen aus.

Eine verminderte Aufnahme von Vitamin A trägt zu trophischen Störungen der Haut, erhöhter Trockenheit und Sehstörungen bei.

Eine beeinträchtigte Aufnahme von Vitamin K trägt zur Entwicklung des hämorrhagischen Syndroms bei, das auch durch eine beeinträchtigte Synthese von Prothrombin und anderen Prokoagulanzien in der Leber verschlimmert wird.

6. Systemische Manifestationen. Für das fortgeschrittene Stadium der primären biliären Zirrhose ist auch der systemische Charakter von Läsionen verschiedener innerer Organe typisch:

• Das Sjögren-Syndrom tritt bei 70–100 % der Patienten mit schwerer Cholestase auf. Die Symptome können mild und unerkannt sein, insbesondere wenn starker Juckreiz die subjektiven Symptome der Erkrankung dominiert.
• endokrine Störungen äußern sich bei Frauen in Funktionsstörungen der Eierstöcke (Amenorrhoe, Dysmenorrhoe), bei Männern in Funktionsstörungen der Hoden (verminderte Libido sexualis, sexuelle Schwäche, Verminderung der sekundären Geschlechtsmerkmale, Hodenatrophie, Verkleinerung des Penis); Entwicklung einer Unterfunktion der Nebennierenrinde, des Hypothalamus; Insuffizienz der endokrinen Funktion der Bauchspeicheldrüse in Form einer gestörten Glukosetoleranz oder eines manifesten Diabetes mellitus;
• Lungenschäden in Form einer diffusen Pneumosklerose (Deformation des Lungenmusters, strähnige, schleifenförmige, zelluläre Schatten im Röntgenbild des Brustkorbs) und einer fibrosierenden Alveolitis.
• Nierenschäden sind durch die Entwicklung einer Glomerulonephritis und tubulointerstitiellen Nephritis gekennzeichnet;
• Funktionsstörungen des Verdauungssystems äußern sich in chronischer Gastritis, Duodenitis, Entwicklung einer Duodenostase und Hypotonie des Dünndarms. Eine chronische Pankreatitis entwickelt sich häufig mit einer Abnahme der Sekretionsfunktion der Bauchspeicheldrüse und Steatorrhoe.
• Vergrößerung der peripheren Lymphknoten.

Systemische Manifestationen der primären biliären Zirrhose werden durch Kreuzimmunreaktionen verursacht, die sich aufgrund der Gemeinsamkeit von Gewebeantigenen der intrahepatischen Gallengänge, Speicheldrüsen, Nieren, anderer innerer Organe und endokriner Drüsen sowie aufgrund des Vorhandenseins einer Vaskulitis verschiedener Organe entwickeln.

7. Begleiterkrankungen.

Die Kombination der primären biliären Zirrhose mit fast allen bekannten Autoimmunerkrankungen wurde beschrieben. Besonders häufig tritt sie mit systemischen Bindegewebserkrankungen auf, insbesondere mit rheumatoider Arthritis, Dermatomyositis, gemischter Bindegewebserkrankung und systemischem Lupus erythematodes.

In 4 % der Fälle einer primären biliären Zirrhose tritt eine Kombination aus Sklerodermie und möglicherweise auch mit dem CREST-Syndrom auf. Die Sklerodermie beschränkt sich meist auf eine Sklerodaktylie und kann Gesicht, Unterarme und Schienbeine betreffen. Es kommt zu einer Keratokonjunktivitis. Diese Patienten weisen in der Regel Ro-Antikörper mit einem Molekulargewicht von 20–52 kDa auf. Bei fast 75 % der Patienten treten Mundtrockenheit und trockene Augen auf; in einigen Fällen bilden diese Manifestationen in Kombination mit Arthritis ein vollständiges Sjögren-Syndrom.

Weitere assoziierte Hautläsionen sind Immunkomplexkapillaritis und Lichen ruber planus. Eine Autoimmunthyreoiditis tritt in etwa 20 % der Fälle auf. Die Entwicklung einer diffusen toxischen Struma wurde beschrieben.

Es kann zu einer Atrophie der Zilien des Jejunums kommen, die einer Zöliakie ähnelt. Eine weitere seltene Begleiterkrankung kann Colitis ulcerosa sein.

Es wurde nachgewiesen, dass bei primärer biliärer Zirrhose die Möglichkeit der Entwicklung einer Autoimmunthrombozytopenie und des Auftretens von Autoantikörpern gegen Insulinrezeptoren besteht.

Zu den renalen Komplikationen zählt die IgM-assoziierte membranöse Glomerulonephritis.

Eine renal-tubuläre Azidose kann sich aufgrund von Kupferablagerungen in den distalen Nierentubuli entwickeln. Weitere Manifestationen einer renalen Tubulusschädigung können Hypourikämie und Hyperurikosurie sein. Eine Bakteriurie entwickelt sich in 35 % der Fälle und kann asymptomatisch verlaufen.

Es wurde eine Kombination aus primärer biliärer Zirrhose und selektivem IgA-Mangel beschrieben, was darauf hindeutet, dass IgA-abhängige Immunmechanismen nicht an der Pathogenese der Krankheit beteiligt sind.

Das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, ist bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose 4,4-mal höher als in der Bevölkerung.

Es wurde eine Kombination aus primärer biliärer Zirrhose und transverser Myelitis festgestellt, die sich als Folge einer Angiitis und nekrotisierenden Myelopathie entwickelt. Trommelschlegelfinger sind häufig, und es kann sich eine hypertrophe Osteoarthropathie entwickeln.

Als Folge des verminderten Gallenflusses und einer möglichen Immunschädigung des Pankreasganges entwickelt sich eine Pankreasinsuffizienz.

Gallengangssteine, meist pigmentierter Typ, wurden in 39 % der Fälle bei der ERCP beobachtet. Sie gehen manchmal mit klinischen Manifestationen einher, wandern aber selten in den Hauptgallengang.

Gasaustauschstörungen in der Lunge gehen offenbar mit Knötchen und interstitieller Fibrose einher, die durch Röntgenuntersuchungen nachgewiesen werden. Eine Lungenbiopsie zeigt Schäden am interstitiellen Gewebe der Lunge. Darüber hinaus wurde die Bildung von Riesenzellgranulomen im Interstitium der Lunge beschrieben. Bei solchen Patienten entwickelt sich häufig ein Sjögren-Syndrom mit der Bildung von Ro-Antikörpern.

Das CREST-Syndrom geht mit einer interstitiellen Pneumonitis und Lungengefäßschäden einher.

Bei 81 % der Patienten zeigen sich in der Computertomographie vergrößerte (Lymph-)Knoten im Ligamentum gastrohepaticum und im Leberhilus. Auch eine Vergrößerung der Perikard- und Mesenteriallymphknoten wird beobachtet.

Bei Männern kann die primäre biliäre Zirrhose mit Lymphogranulomatose, Dickdarmkrebs, Bronchialkrebs und Prostatakrebs kombiniert sein.

Terminalstadium der primären biliären Zirrhose

Die klinischen Manifestationen im Endstadium (Stadium des dekompensierten Leberversagens und der portalen Hypertonie) sind die gleichen wie im Stadium II, jedoch deutlich ausgeprägter und schreiten stetig voran. Darüber hinaus sind ausgeprägte Phänomene einer dekompensierten portalen Hypertonie (Ödeme, Aszites, Blutungen aus Krampfadern der Speiseröhre, des Magens, Hämorrhoiden), Erschöpfung der Patienten, schweres Malabsorptionssyndrom und Nierenschäden charakteristisch.

Im Endstadium kann der Juckreiz der Haut nachlassen und sogar verschwinden. Das Leber- und Leberversagen schreitet fort, es entwickelt sich eine schwere Leberenzephalopathie, die im Leberkoma endet.

Die Haupttodesursachen bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose sind Leberkoma sowie Blutungen aus Krampfadern der Speiseröhre und des Magens.

"Asymptomatischer" Patient

Der weit verbreitete Einsatz automatisierter biochemischer Tests hat zu einer erhöhten Erkennung asymptomatischer Fälle geführt, üblicherweise durch erhöhte Serumwerte der alkalischen Phosphatase. Eine Leberbiopsie bei Personen mit einem AMA-Titer von 1:40 oder höher zeigt fast immer Veränderungen, die üblicherweise mit einer primären biliären Zirrhose vereinbar sind, selbst wenn der Patient ansonsten asymptomatisch ist und der Serumspiegel der alkalischen Phosphatase normal ist.

Eine primäre biliäre Zirrhose kann bei Patienten diagnostiziert werden, die auf möglicherweise damit verbundene Erkrankungen wie systemische Bindegewebserkrankungen oder Schilddrüsenerkrankungen untersucht werden, sowie bei Patienten mit einer positiven Familienanamnese.

Die klinische Untersuchung kann krankheitsfreie Ergebnisse liefern. AMA werden immer nachgewiesen. Die Serumwerte der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins können normal oder leicht erhöht sein. Cholesterin- und Transaminasenwerte können unverändert bleiben.

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Der Verlauf der primären biliären Zirrhose

Die Lebenserwartung von Patienten mit asymptomatischem Verlauf beträgt in der Regel 10 Jahre. Bei klinischen Manifestationen der Erkrankung und Gelbsucht beträgt die Lebenserwartung etwa 7 Jahre.

Steatorrhoe kann Durchfall verursachen. Der Gewichtsverlust erfolgt langsam. Die meisten Patienten sind von Müdigkeit betroffen, ihr gewohnter Lebensstil bleibt jedoch in der Regel unverändert. Die Erkrankung verläuft fieberfrei; Bauchschmerzen treten selten auf, können aber anhalten.

Häufig werden Hautxanthome beobachtet, die manchmal akut auftreten, in vielen Fällen verläuft die Erkrankung jedoch ohne die Bildung von Xanthomen; im Endstadium der Erkrankung können die Xanthome verschwinden.

Die Haut an Fingern, Knöcheln und Schienbeinen verdickt sich und wird rau. Xanthomatose kann eine periphere Polyneuropathie verursachen, die sich durch Schmerzen in den Fingern (insbesondere beim Öffnen von Türen) und Zehen äußert. Auf dem Rücken kann sich ein Bereich unbeschädigter Haut in Form von Schmetterlingsflügeln befinden, der unerreichbar ist und auf dem keine Kratzspuren vorhanden sind.

Knochenveränderungen entwickeln sich als Komplikation einer chronischen Cholestase und sind besonders ausgeprägt bei ausgeprägter Gelbsucht. Im fortgeschrittenen Stadium leiden die Patienten unter Schmerzen im Rücken und entlang der Rippen, manchmal entwickeln sich pathologische Frakturen.

Im Zwölffingerdarm bilden sich häufig Geschwüre, die durch Blutungen kompliziert werden.

Blutungen aus Ösophagusvarizen können die erste Manifestation der Erkrankung sein, noch bevor Lymphknoten auftreten. In diesem Stadium ist die portale Hypertonie höchstwahrscheinlich präsinusoidal. Im Verlauf von 5,6 Jahren Beobachtungszeit entwickelten 83 (31 %) von 265 Patienten Ösophagusvarizen, davon 40 (48 %) Blutungen.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist sehr selten, da sich eine knotige Zirrhose erst in späteren Stadien entwickelt.

Bühnen

Child-Turcotte-Pugh-Klassifikation

Klinische 1 und Laborparameter	1	2	3
Enzephalopathie (Grad)	NEIN	1-2	3-4
Aszites	NEIN	Leicht (spricht auf die Behandlung mit Diuretika an)	Mäßig trotz Diuretikatherapie
PV (Inkrement in Sekunden)	<4	4-6	>6
MHO	<1,7	1,7-2,3	>2,3
Albumin (g/dl)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Bilirubin (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Einstufung der Bewertungen: 5-6 Punkte – Klasse A (geringes Risiko); 7-9 Punkte – Klasse B; 10-15 Punkte – Klasse C (hohes Risiko).

• Stadium 1: Schlafstörungen, verminderte Konzentration, Depression, Angst oder Reizbarkeit.
• Stadium 2: Schläfrigkeit, Desorientierung, vermindertes Kurzzeitgedächtnis, enthemmtes Verhalten.
• Stadium 3: Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Amnesie, Wut, Paranoia oder anderes abnormales Verhalten.
• Stadium 4: Koma.

Makroskopisch ist die Leber vergrößert, grünlich gefärbt und im Leberhilus sind vergrößerte Lymphknoten sichtbar.

Basierend auf Punktionsbiopsiedaten werden 4 morphologische Stadien der Entwicklung der primären biliären Leberzirrhose unterschieden.

1. Stadium der nicht-eitrigen destruktiven Cholangitis: Entzündliche Infiltration und Zerstörung der interlobulären (portalen) und septalen Gallengänge mit granulomatöser Reaktion. Die erweiterten Pfortadern sind mit Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und Eosinophilen infiltriert. Das Pfortaderinfiltrat dringt in der Regel nicht tief in das Parenchym ein; nur einzelne Lymphozyten oder Lymphozytengruppen dringen oberflächlich in die Leberläppchen ein. Die elektronenmikroskopische Untersuchung zeigt eine Verletzung der Integrität der Basalmembran. Granulome aus epitheloiden und riesigen mehrkernigen Zellen finden sich in der Nähe der betroffenen Gallengänge. Histologisch liegen in diesem Stadium keine Anzeichen einer Cholestase vor.
2. Stadium der Cholangiolenproliferation und periduktulären Fibrose. In den Pfortadern treten neben lymphoplasmozellulärer Infiltration und zerfallenden Gallengängen Herde der Gallenepithelproliferation auf, die sich zusammen mit Infiltraten auf die periportalen Abschnitte der Läppchen ausbreiten. Ein für die primäre biliäre Zirrhose spezifisches Symptom sind „leere Pfortadern“, deren entzündliche Infiltrate keine Gallengänge enthalten. Bindegewebe wächst um die verbleibenden Gallengänge. Durch die Verkleinerung der Gallengänge entwickelt sich eine Cholestase. Anschließend nimmt die Anzahl der Granulome in der Leber ab, viele von ihnen entwickeln eine Fibrose.
3. Stromafibrose bei entzündlicher Infiltration der Leber.

In diesem Stadium bilden sich Bindegewebsschichten, die sich von den Pfortadern aus erstrecken und mit benachbarten Bahnen (portoportale Septen) sowie den Zentralvenen mit den Pfortadern (portozentrale Septen) verbinden. Die Proliferation der Gallengänge nimmt ab, die Reduktion der interlobulären und septalen Gallengänge nimmt zu, was natürlich zu einer verstärkten Cholestase führt. Gleichzeitig nimmt die zelluläre Infiltration des Parenchyms zu, die Hepatozytennekrose nimmt zu, die Fibrosenbildung nimmt zu und es bilden sich monolobuläre Pseudolobuli.

4. Die letzte Etappe.

Dieses Stadium ist durch alle Anzeichen einer großknotigen oder gemischten Leberzirrhose mit ausgeprägter Cholestase vor dem Hintergrund einer Erschöpfung des Gallenparenchyms gekennzeichnet.

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Diagnose primäre biliäre Zirrhose.

Der Verdacht auf eine primäre biliäre Zirrhose besteht bei Frauen mittleren Alters aufgrund der klassischen Merkmale oder biochemischen Veränderungen, die auf eine Cholestase hindeuten: erhöhte alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltranspeptidase, aber minimale Veränderungen der Aminotransferasen (ALT und AST). Im Frühstadium ist das Serumbilirubin meist normal; ein Anstieg deutet auf ein Fortschreiten der Erkrankung und eine schlechte Prognose hin. Serum-IgM ist deutlich erhöht. Ein positiver antimitochondrialer Antikörper im Serum (manchmal auch positiv bei niedrigen Titern bei Autoimmunhepatitis Typ 1) weist stark auf die Diagnose hin. Weitere Autoantikörper bei Patienten mit PBC sind Rheumafaktor (66 %), Antikörper gegen glatte Muskulatur (66 %), Schilddrüsenantikörper (40 %) und antinukleäre Antikörper (35 %). Eine Leberbiopsie wird üblicherweise durchgeführt, um die Diagnose zu bestätigen und frühe pathognomonische Anzeichen einer Gallengangsbeteiligung im Krankheitsverlauf zu erkennen. Allerdings verläuft die primäre biliäre Zirrhose in vier Stadien und lässt sich mit fortschreitender Fibrose morphologisch nicht mehr von anderen Formen der Zirrhose unterscheiden.

Ein extrahepatischer Gallenstau sollte ausgeschlossen werden, hierzu werden ggf. instrumentelle Untersuchungsmethoden (u.a. Ultraschall, Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie und ggf. ERCP) eingesetzt.

Labordaten

1. Großes Blutbild: Anzeichen einer Anämie, erhöhte BSG, Leukozytose sind während der aktiven Phase der Krankheit möglich, und mit der Entwicklung eines Hypersplenismus-Syndroms kann sich eine Panzytopenie entwickeln.
2. Allgemeine Urinanalyse: Proteinurie, Bilirubinurie, Fehlen von Urobilin. Die Stuhlanalyse für Sterkobilin ist schwach positiv oder negativ, der Stuhl ist schwach gefärbt oder verfärbt (Acholie).
3. Biochemischer Bluttest: Charakteristisch ist das biochemische Syndrom der Cholestase - Hyperbilirubinämie (hauptsächlich aufgrund eines Anstiegs der konjugierten Bilirubinfraktion); Bei vollständigem Stopp des Gallenabflusses erreicht die Hyperbilirubinämie 250-340 μmol / l, ein Anstieg des Gehalts an alkalischer Phosphatase, 5-Nukleotid-Polypeptid, γ-Glutamyltranspeptidase, Gallensäuren (insbesondere lithocholische), Kupfer, Cholesterin, Beta-Lipoproteinen, Phospholipiden, nicht veresterten Fettsäuren im Blut; eine Abnahme des Eisengehalts im Blut. Die Aktivität der oben genannten Cholestaseenzyme nimmt bei primärer biliärer Zirrhose bereits im Frühstadium zu. Auch die Aktivität von Aminotransferasen im Blutserum nimmt zu, der Gehalt an γ- und Beta-Globulinen steigt, der Albuminspiegel sinkt.
4. Immunologische Blutuntersuchung: Die Gesamtzahl der T-Lymphozyten, der aktivierten T-Lymphozyten und der Suppressor-T-Lymphozyten ist verringert. Die Anzahl der zirkulierenden Immunkomplexe ist erhöht. Der IgM-Gehalt im Blut ist erhöht, häufig auch der von IgA und IgG.

Der Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA) ist äußerst typisch; sie werden bereits in den frühen Stadien der Erkrankung nachgewiesen. Der AMA-Titer korreliert mit dem Aktivitätsgrad, dem Stadium und den histologischen Manifestationen der primären biliären Zirrhose. AMA können bereits im präklinischen Stadium nachgewiesen werden und verschwinden während der gesamten Krankheitsdauer nicht. Am typischsten sind Antikörper gegen den mitochondrialen Adeninnukleotid-Translokator (ANT-Antikörper) oder das mitochondriale ATPase-Antigen M ₂. Ein Titer von 1:20 - 1:40 ist diagnostisch signifikant. In einigen Fällen können im Blutserum Antikörper gegen Thyreoglobulin, Rheumafaktor usw. nachgewiesen werden.

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Instrumentelle Daten

• Ultraschall der Leber und Gallenwege: vergrößerte Leber, unveränderte große Gallengänge. Möglicher Nachweis von Steinen in den Gallenwegen (bei 20-30 % der Patienten).
• Ultraschall der Milz: Splenomegalie.
• FEGDS: Im Stadium einer entwickelten Leberzirrhose werden Krampfadern der Speiseröhre und des Magens festgestellt.
• Leberbiopsie.

Eine Beteiligung der septalen oder interlobulären Gallengänge ist ein charakteristisches diagnostisches Merkmal der primären biliären Zirrhose. Diese Gallengänge sind in der Leberbiopsie oft nicht sichtbar, in Lebergewebe aus einer offenen Biopsie jedoch meist deutlich sichtbar. Solche Biopsien werden mit abnehmender Häufigkeit chirurgischer Eingriffe immer seltener durchgeführt. Das durch die Biopsie gewonnene Material sollte von einem erfahrenen Pathologen untersucht werden.

Die Erkrankung beginnt mit einer Schädigung des Epithels der kleinen Gallengänge. Histometrische Untersuchungen zeigen, dass Gallengänge mit einem Durchmesser von weniger als 70–80 µm insbesondere im Frühstadium zerstört sind. Epithelzellen sind ödematös, eosinophiler und unregelmäßig geformt. Das Lumen der Gallengänge ist uneben, die Basalmembran ist geschädigt. Gelegentlich reißen die Gallengänge. Um den geschädigten Gang herum findet sich eine zelluläre Infiltration mit Lymphozyten, Plasmazellen, Eosinophilen und Histiozyten. Häufig bilden sich Granulome, meist in Zone 1.

Die Gallengänge sind zerstört. Entlang ihres Verlaufs zeigen sich Lymphknotenansammlungen, und die Gallenkanälchen beginnen zu proliferieren. In den Pfortaderzonen sind Äste der Leberarterie erkennbar, jedoch ohne die begleitenden Gallengänge. Die Fibrose erstreckt sich über die Pfortaderzonen hinaus, und eine schrittweise Nekrose ist sichtbar. Histochemische Untersuchungsmethoden zeigen die Ablagerung erheblicher Mengen Kupfer und kupfergebundener Proteine. Fibröse Septen zerstören allmählich die Leberarchitektur, und es bilden sich Regenerationsknoten. Diese sind oft ungleichmäßig verteilt, sodass die Zirrhose in einigen Bereichen der Biopsie sichtbar ist, in anderen jedoch nicht. In einigen Bereichen ist die lobuläre Struktur nicht zerstört. Im Frühstadium ist die Cholestase auf Zone 1 (Pfortaderzone) beschränkt.

In 25 % der Fälle finden sich hyaline Ablagerungen in den Hepatozyten, ähnlich denen bei alkoholbedingten Lebererkrankungen.

Abhängig vom histologischen Bild können 4 Stadien unterschieden werden:

• Stadium I – ausgeprägte Schädigung der Gallengänge;
• Stadium II – Proliferation der Gallengänge;
• Stadium III – Vernarbung (Septum- und Brückenfibrose);
• Stadium IV – Leberzirrhose. Die Bedeutung dieser Stadieneinteilung ist gering, da die Veränderungen in der Leber fokal sind und in verschiedenen Teilen unterschiedlich schnell auftreten. Es gibt keine klaren Unterschiede zwischen den Stadien. Besonders schwierig ist die Unterscheidung zwischen Stadium II und III. Der Krankheitsverlauf ist durch erhebliche Variabilität gekennzeichnet; bei fehlenden Symptomen zeigt sich ein Bild, das einem fortgeschrittenen Stadium III entspricht. Darüber hinaus haben mehrere Biopsien gezeigt, dass dasselbe Stadium über viele Jahre bestehen bleiben kann.

• Die Radioisotopenhepatographie mit 131I-markiertem Bengalrosa zeigt eine deutliche Beeinträchtigung der Ausscheidungsfunktion der Leber.
• Infusionscholangiographie (durchgeführt, wenn die Hyperbilirubinämie die Norm nicht um das 3- bis 4-fache überschreitet): zeigt unveränderte extrahepatische Gallengänge.

Diagnostische Kriterien

1. Starker Juckreiz der Haut, extrahepatische Manifestationen (trockenes Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis usw.).
2. Erhöhung der Aktivität von Cholestaseenzymen im Blutserum um das 2-3-fache im Vergleich zur Norm.
3. Normale extrahepatische Gallengänge im Ultraschall und Röntgenkontrastbild.
4. Nachweis von antimitochondrialen Antikörpern im Blutserum bei einem Titer größer als 1:40.
5. Erhöhte IgM-Werte im Blutserum.
6. Charakteristische Veränderungen bei Leberpunktion.

Die Diagnose einer primären biliären Zirrhose wird bei Vorliegen des 4. und 6. Kriteriums oder 3-4 der oben genannten Anzeichen gestellt. Auch das Fehlen von Markern für Hepatitis B-, C- und D-Viren sollte berücksichtigt werden.

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Umfrageprogramm

1. Allgemeine Blut-, Urin- und Stuhlanalyse. Urinanalyse auf Bilirubin, Urobilin, Stuhlanalyse auf Sterkobilin.
2. Biochemische Blutuntersuchung: Bestimmung von Gesamtprotein und Proteinfraktionen, Aminotransferase-Spiegel, Sublimat- und Thymol-Test; Nachweis des biochemischen cholestatischen Syndroms (Bestimmung der alkalischen Phosphatase-Aktivität, γ-Glutamyltranspeptidase, 5-Nukleotidase, Bilirubin, Cholesterin, Lipoproteine, NEFA, Kupfer). Bestimmung von Harnstoff und Kreatinin.
3. Immunologischer Bluttest: Bestimmung des Gehalts und der Aktivität von T-Lymphozyten und ihren Subpopulationen, B-Lymphozyten, Immunglobulinen, antimitochondrialen Antikörpern, Rheumafaktor, Antikörpern gegen glatte Muskulatur, Thyreoglobulin, zirkulierenden Immunkomplexen.
4. Ultraschall der Leber, Gallenwege, Milz, Nieren.
5. Radioisotopenhepatographie.
6. FEGDS.
7. Laparoskopie mit gezielter Leberbiopsie; falls keine Laparoskopie möglich ist, Punktion der Leberbiopsie unter Ultraschallkontrolle.
8. Infusionscholangiographie (bei 3-4-fach über der Norm liegende Hyperbilirubinämie), wenn eine Differentialdiagnose mit sekundärer biliärer Zirrhose erforderlich ist.

Differenzialdiagnose

Am häufigsten muss zwischen einer primären biliären Leberzirrhose und einer sekundären biliären Leberzirrhose, einer primär sklerosierenden Cholangitis, einer chronisch aktiven Hepatitis mit cholestatischem Syndrom, einem Leber- und Gallenwegskrebs sowie einer durch die Einnahme von Medikamenten verursachten Cholestase unterschieden werden.

Die Differentialdiagnose einer primären biliären Leberzirrhose und einer aktiven Hepatitis mit Cholestase-Syndrom kann in den frühen Stadien einer primären biliären Zirrhose ohne klares histologisches Bild sehr schwierig sein, zumal die primäre biliäre Zirrhose lange Zeit als chronisch destruktive Cholangitis ohne offensichtliche Anzeichen einer Leberzirrhose verläuft.

Es ist oft notwendig, die primäre biliäre Zirrhose von der medikamenteninduzierten cholestatischen Hepatitis zu unterscheiden. Im Gegensatz zur primären biliären Zirrhose ist die medikamenteninduzierte cholestatische Hepatitis gekennzeichnet durch:

• eine Vorgeschichte der Einnahme von Medikamenten, die Cholestase verursachen (anabole Steroide, Chlorpromazin, orale Kontrazeptiva, Methyltestosteron, Chlorpropamid, Bugamid, Sulfonamide usw.);
• Fehlen antimitochondrialer Antikörper im Blut;
• bei Leberbiopsien sind die Zerstörung der interlobulären Gallengänge und die zelluläre Infiltration der Pfortader weniger ausgeprägt;
• Das Absetzen von Medikamenten führt zur Rückentwicklung des cholestatischen Syndroms.

Oft ist es notwendig, zwischen einer primären biliären Zirrhose und einem mechanischen (subhepatischen) Ikterus zu unterscheiden.

Grundlage der Diagnose sind in diesen Fällen Ultraschall (Erkennung von Steinen, Tumoren, äußere Kompression des Ductus hepaticus choledochus, Ductus choledochus), retrograde Cholangiographie, Computertomographie, in diagnostisch unklaren Fällen kommen Laparoskopie und sogar Laparotomie zum Einsatz.

Differentialdiagnose der primären biliären Zirrhose

Krankheit	Besonderheiten	AMA	Leberbiopsie
PBC	Frauen erkranken häufiger Begleitet von Juckreiz Hohes Serum-ALP	Werden enthüllt	Gallengangsverletzung Cluster lymphatischer Zellen Kleine schrittweise Nekrose Läppchen sind intakt Periseptale Cholestase
Primär sklerosierende Cholangitis	Männer erkranken häufiger Im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa Diagnose durch Cholangiographie	Fehlend oder mit niedrigem Titer	Fibrose und Proliferation der Gallengänge Zwiebelschalenfibrose der Milchgänge
Cholestatische Variante der Sarkoidose	Es gibt keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Häufigkeit. Schwarze werden häufiger krank Begleitet von Juckreiz Hohes Serum-ALP Veränderungen im Röntgenbild der Brust	Keiner	Große Anzahl von Granulomen Mäßige Veränderungen der Gallengänge
Autoimmuncholangiopathie	Frauen erkranken häufiger Hoher Serum-SF-Spiegel Hoher AHA-Titer im Serum	Keiner	Gallengangsverletzung Cluster lymphatischer Zellen Kleine schrittweise Nekrose
Cholestatische Arzneimittelreaktionen	Anamnese Entwicklung innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Einnahme des Arzneimittels Scharfer Start	Keiner	Infiltration der Pfortadern durch mononukleäre Zellen, manchmal Eosinophile; Bildung von Granulomen und Fettinfiltration

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Behandlung primäre biliäre Zirrhose.

Die Behandlungsziele umfassen das Stillen oder die Umkehrung der Lebererkrankung, die Behandlung von Komplikationen (chronische Cholestase und Leberversagen) und schließlich eine Lebertransplantation. Alkohol und alle hepatotoxischen Medikamente sollten vermieden werden. Ursodeoxycholsäure (4,3–5 mg/kg p.o. zweimal täglich oder 3,25–3,75 mg/kg p.o. viermal täglich zu den Mahlzeiten) reduziert Leberschäden, verlängert das Überleben und verzögert eine Lebertransplantation. Bei etwa 20 % der Patienten zeigt sich nach viermonatiger Behandlung keine Besserung der biochemischen Parameter; bei diesen Patienten ist mit einem Fortschreiten der Erkrankung zu rechnen, sodass innerhalb weniger Jahre eine Lebertransplantation erforderlich ist. Andere vorgeschlagene Medikamente verbessern den klinischen Gesamtverlauf nicht oder liefern widersprüchliche Ergebnisse; zu diesen Medikamenten gehören Glukokortikoide, Penicillamin, Colchicin, Methotrexat, Azathioprin, Ciclosporin und Chlorambucil.

Pruritus kann mit Cholestyramin (6–8 g oral zweimal täglich) kontrolliert werden. Manche Patienten mit Pruritus sprechen auf Ursodeoxycholsäure und UFO an; andere auf Rifampicin oder Opiatantagonisten wie Naltrexon. Bei einer Fettmalabsorption kann zusätzliches Kalzium sowie die Vitamine A, D, E und K erforderlich sein. Bei Osteoporose sollte die Kalziumzufuhr durch Vitamin D, Bewegungstherapie, Bisphosphonate, Östrogene oder Raloxifen ergänzt werden. In späteren Stadien kann die Behandlung einer portalen Hypertonie oder einer Leberzirrhose notwendig sein.

Eine Lebertransplantation führt zu hervorragenden Behandlungsergebnissen. Die allgemeine Indikation ist eine dekompensierte Lebererkrankung mit rezidivierenden Varizenblutungen, refraktärem Aszites, starkem Juckreiz und hepatischer Enzephalopathie. Die Überlebensrate liegt ein Jahr nach Lebertransplantation bei über 90 %, nach fünf Jahren bei über 80 %. Eine primär biliäre Zirrhose tritt in den ersten Jahren bei etwa 15 % der Patienten erneut auf, obwohl dieser Befund klinisch nicht relevant ist.

Symptomatische Behandlung

Bei allen Patienten wird eine symptomatische Behandlung der primären biliären Leberzirrhose durchgeführt, um Juckreiz und Steatorrhoe zu reduzieren.

Der Verlust von Vitamin D und Kalzium aufgrund eines unzureichenden Gallenflusses in den Darm führt zu Osteomalazie, die mit zusätzlicher Gabe von Vitamin D und Kalzium behandelt wird. Osteoporose ist deutlich häufiger und hat eine weitaus größere klinische Bedeutung. Sie ist schwer zu behandeln, erfordert aber dennoch Kalzium, Sonneneinstrahlung und erhöhte körperliche Aktivität. Eine Hormonersatztherapie kann durchgeführt werden, erhöht jedoch das Brustkrebsrisiko. Eine Behandlung mit Calcitonin hat sich als unwirksam erwiesen.

Immunsuppressiva

Ihre Wirksamkeit ist gering, deutlich geringer als bei der autoimmunen chronischen aktiven Hepatitis, bei der die Gabe von Kortikosteroiden zu einer deutlichen Besserung führt. Azathioprin, Penicillamin und Chlorambucil haben sich als unwirksam erwiesen. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann klinische Manifestationen reduzieren und biochemische Parameter verbessern, ist aber mit einer verstärkten Knochenresorption verbunden, weshalb ihr Einsatz unerwünscht ist.

Kleinere Studien haben gezeigt, dass Cyclosporin A die Symptome lindert und biochemische Parameter verbessert. Leberbiopsiedaten deuten auf eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs hin. Die Anwendung dieses Medikaments ist aufgrund seiner nephrotoxischen und hypertensiven Wirkung eingeschränkt; seine Langzeitanwendung ist unsicher.

Methotrexat 15 mg oral einmal wöchentlich trägt ebenfalls dazu bei, die Schwere der Symptome zu reduzieren und die Serumwerte der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins zu senken. Die Leberbiopsie zeigt einen Rückgang der Entzündung. Der Mayo-Prognoseindex bleibt unverändert. Zu den Nebenwirkungen gehört eine tendenzielle Abnahme der Leukozyten- und Thrombozytenzahl, was auf eine reversible Myelotoxizität hindeutet. Eine interstitielle Pneumonitis tritt in 12–15 % der Fälle auf und bildet sich nach Absetzen der Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden zurück. Methotrexat hat wenig Einfluss auf das Überleben. Die Auswirkungen des Medikaments auf den Verlauf der primären biliären Zirrhose sind sehr unterschiedlich. Generell sollte das Medikament bei dieser Erkrankung nicht verschrieben werden; es wird nur in laufenden klinischen Studien eingesetzt.

Colchicin hemmt die Kollagensynthese und fördert deren Zerstörung. Bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose verbessert das Medikament die Synthesefunktion der Leber, beeinträchtigt jedoch nicht das Überleben. Colchicin ist ein kostengünstiges Medikament und hat nahezu keine Nebenwirkungen, seine Wirksamkeit bei primärer biliärer Zirrhose ist jedoch als minimal einzustufen.

Ursodeoxycholsäure ist eine für die Leber ungiftige hydrophile Gallensäure, die die mögliche Lebertoxizität endogener Gallensäuren verringert. Sie ist teuer und wird in einer Standarddosis von 13–15 mg pro kg Körpergewicht zweimal täglich eingenommen: nach dem Mittag- und nach dem Abendessen. Eine in Frankreich durchgeführte placebokontrollierte Studie zeigte, dass Ursodeoxycholsäure den Krankheitsverlauf verlangsamt, die Überlebenschancen erhöht und die Notwendigkeit einer Lebertransplantation verringert. Der Serumbilirubinspiegel wird gesenkt. Bei hohen Bilirubin-Ausgangswerten und einer Leberzirrhose waren die Behandlungsergebnisse schlechter. Eine in Kanada durchgeführte Studie zeigte weniger ermutigende Ergebnisse: Der Serumbilirubinspiegel sank, die biochemischen Parameter verbesserten sich, aber klinische Manifestationen, Leberhistologie, Überlebenschancen oder Behandlungsdauer bis zur Lebertransplantation änderten sich nicht. In einer Studie der Mayo Clinic mit Placebo zeigte sich bei Patienten, die Ursodeoxycholsäure erhielten, nur eine geringfügige Verlängerung der Zeit, die es dauerte, bis sich der Serumbilirubinspiegel verdoppelte. Die Leberhistologie blieb unverändert. Die Behandlungsergebnisse waren in früheren Krankheitsstadien besser. Eine Metaanalyse aller Studien zu diesem Thema zeigte eine signifikante, aber geringe Verlängerung des Überlebens und der Zeit bis zur Lebertransplantation. Ursodeoxycholsäure ist kein Allheilmittel zur Behandlung der primären biliären Zirrhose. Sie sollte jedoch allen Patienten verabreicht werden, mit Ausnahme von Patienten mit terminaler Erkrankung, bei denen eine Lebertransplantation vorgesehen ist. Die Entscheidung, frühe, asymptomatische Patienten mit Ursodeoxycholsäure zu behandeln, ist schwierig; sie wird individuell unter Berücksichtigung der Behandlungskosten getroffen.

Eine Kombinationsbehandlung mit niedrigeren Medikamentendosen kann wirksamer sein, beispielsweise können Colchicin und Ursodeoxycholsäure oder Ursodeoxycholsäure und Methotrexat kombiniert werden.

Derzeit gibt es keine ausreichend wirksame spezifische Therapie für die primäre biliäre Zirrhose. Im Frühstadium der Erkrankung bringt die Gabe von Ursodeoxycholsäure eine gewisse Besserung.

Die durchgeführten Studien wiesen zahlreiche Mängel auf, waren kurzfristig und umfassten nur eine geringe Patientenzahl. Bei einer Krankheit mit einem so langen und variablen Verlauf ist es schwierig, statistisch signifikante Langzeiteffekte einer Intervention zu identifizieren. Jede Studie sollte die Anzahl der Patienten in jeder Gruppe angeben. In den frühen, asymptomatischen Stadien der Krankheit benötigen Patienten, denen es gut geht, überhaupt keine Behandlung. Bei einer ungünstigen Prognose und einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium ist der Erfolg der Behandlung ebenfalls unwahrscheinlich. Studien sollten Gruppen in mittleren Stadien der Krankheit einschließen. Bei der Beurteilung der Wirksamkeit einer Behandlung ist es notwendig, sich auf die Ergebnisse großer kontrollierter klinischer Studien zu stützen.

Blutungen aus Ösophagusvarizen können sich bereits im Frühstadium entwickeln, noch vor der Entwicklung einer echten nodulären Zirrhose. Daher ist es nicht verwunderlich, dass sich portokavale Shunts bei solchen Patienten positiv auswirken. Eine hepatische Enzephalopathie tritt selten auf. Die Behandlungsergebnisse bei Patienten aus Niedrigrisikogruppen sind besonders positiv. In einigen Fällen ist ein transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt mit Stents wirksam.

Gallensteine sollten nur entfernt werden, wenn sie starke Schmerzen verursachen oder sich im Hauptgallengang befinden. Indikationen für eine Cholezystektomie sind sehr selten und werden von den Patienten schlecht vertragen.

Lebertransplantation

Eine Lebertransplantation ist indiziert, wenn die Aktivität des Patienten deutlich abgenommen hat und er praktisch nicht mehr in der Lage ist, das Haus zu verlassen. Indikationen für eine Lebertransplantation sind auch hartnäckiger Juckreiz, Aszites, hepatische Enzephalopathie, Blutungen aus Ösophagusvarizen und rezidivierende Infektionen. Eine Transplantation ist erfolgreicher und kostengünstiger, wenn sie frühzeitig im Krankheitsverlauf durchgeführt wird. Patienten sollten wahrscheinlich an ein Lebertransplantationszentrum überwiesen werden, wenn der Serumbilirubinspiegel 150 μmol/l (9 mg%) beträgt.

Die Überlebensrate nach einer Transplantation steigt deutlich an. Die Einjahresüberlebensrate nach einer Lebertransplantation beträgt 85–90 %, die Fünfjahresüberlebensrate 60–70 %. In 25 % der Fälle ist eine erneute Transplantation erforderlich, meist aufgrund der Entwicklung eines Gallengangsverschwindensyndroms. Nach der Operation verbessert sich der Zustand der Patienten oft deutlich.

Obwohl der AMA-Serumtiter in den ersten Monaten abnimmt, steigt er anschließend wieder an. Ein Rückfall der Erkrankung ist wahrscheinlich auf eine Schädigung der transplantierten Leber zurückzuführen. In einer Gruppe fanden sich bei 16 % der Patienten ein Jahr nach der Transplantation histologisch Hinweise auf einen Rückfall. Krankheitssymptome fehlten meist, einige Patienten entwickelten jedoch Juckreiz.

In den ersten 1–3 Monaten nimmt die Knochendichte ab, was verheerende Folgen haben kann. Osteoporose wird wahrscheinlich durch Bettruhe und Kortikosteroidtherapie verursacht. 9–12 Monate nach der Transplantation beginnt die Knochenneubildung und eine Zunahme der Knochendichte.

Immuncholangiopathie

Bei fast 5 % der Patienten mit einem Krankheitsverlauf, der einer primären biliären Zirrhose ähnelt, sind keine AMA im Serum nachweisbar. Gleichzeitig werden hohe Titer von AHA und Antikörpern gegen Aktin im Serum nachgewiesen. Klinische Manifestationen der Erkrankung fehlen in der Regel. Histologische Veränderungen in der Leber entsprechen dem Bild einer primären biliären Zirrhose. Die Gabe von Prednisolon führt zu einer gewissen Verbesserung der klinischen und biochemischen Parameter. Histologisch ist eine Abnahme der Entzündung in der Leber zu beobachten, jedoch bleiben Gallengangsschäden bestehen, und der GGT-Spiegel im Serum ist sehr hoch. Die Erkrankung ist in diesen Fällen eine Kombination aus primärer biliärer Zirrhose und chronischer Autoimmunhepatitis.

Prognose

Der Verlauf einer primären biliären Zirrhose ohne Symptome ist unvorhersehbar, was die Diagnose der Krankheit beim Patienten und seinen Angehörigen erheblich erschwert. In einigen Fällen treten überhaupt keine Symptome auf, in anderen ist eine fortschreitende Verschlechterung zu beobachten. Derzeit können Patienten mit primärer biliärer Zirrhose im Endstadium durch eine Lebertransplantation gerettet werden.

Die Lebenserwartung bei asymptomatischer primärer biliärer Zirrhose ist im Vergleich zur Bevölkerung nicht reduziert. Die in der Literatur beschriebenen Zeiträume für die Symptomentwicklung variieren stark, was wahrscheinlich durch die Merkmale der untersuchten Patientengruppen und die Forschungsmethoden bestimmt wird. Die Dauer der Erkrankung hängt vom Zeitpunkt der Diagnose ab. Spezialisierte Zentren wie die Mayo Clinic oder das Royal Free Hospital behandeln in der Regel Patienten in späteren Krankheitsstadien, sodass die Wahrscheinlichkeit klinischer Manifestationen bei ihnen höher ist als bei Patienten in regionalen Zentren wie Oslo oder Newcastle. Im Allgemeinen entwickeln sich klinische Manifestationen bei Patienten mit asymptomatischer primärer biliärer Zirrhose nach 2–7 Jahren.

Bei klinischen Manifestationen ist die Prognose besonders wichtig, da sie den optimalen Zeitpunkt für eine Lebertransplantation bestimmt. Liegt der Serumbilirubinspiegel dauerhaft über 100 μmol/l (6 mg%), beträgt die Lebenserwartung des Patienten maximal 2 Jahre. Darüber hinaus verringert sich die Überlebensrate bei klinischen Manifestationen, insbesondere bei älteren Patienten mit Hepatosplenomegalie, Aszites und einem Serumalbuminspiegel unter 435 μmol/l (3 g%). Die Prognose verschlechtert sich, wenn histologisch eine schrittweise Nekrose, Cholestase, Brückenfibrose und Zirrhose festgestellt werden.

Krampfadern entwickeln sich bei 31 % der Patienten nach durchschnittlich 5,6 Jahren, und 48 % davon bluten anschließend. Die Wahrscheinlichkeit von Krampfadern ist bei hohen Serumbilirubinwerten und signifikanten histologischen Veränderungen höher. Bei der Diagnose von Ösophagusvarizen beträgt die 1-Jahres-Überlebensrate 83 % und die 3-Jahres-Überlebensrate 59 %. Nach der ersten Blutung beträgt die 1-Jahres-Überlebensrate 65 % und die 3-Jahres-Überlebensrate 46 %.

Kein Modell kann das Überleben eines einzelnen Patienten genau abschätzen. Diese Modelle berücksichtigen eine Reihe von Faktoren nicht, die die Dynamik der Krankheit widerspiegeln. Lebensbedrohliche plötzliche Komplikationen wie Blutungen aus Krampfadern können sie nicht vorhersagen.

Das terminale Stadium dauert etwa ein Jahr und ist durch eine rasch fortschreitende Gelbsucht mit Abklingen von Xanthomen und Juckreiz gekennzeichnet. Serumalbumin und Gesamtcholesterin sinken. Ödeme und Aszites entwickeln sich. Das terminale Stadium ist durch Episoden einer hepatischen Enzephalopathie mit schwer stillbaren Blutungen, meist aus Ösophagusvarizen, gekennzeichnet. Eine gleichzeitige Infektion, manchmal Sepsis, durch gramnegative Bakterien kann ebenfalls zum Tod führen.

Die primäre biliäre Zirrhose erreicht in der Regel innerhalb von 15 bis 20 Jahren das Terminalstadium, wobei dieser Zeitraum variieren kann. Die Lebensqualität wird durch die primäre biliäre Zirrhose möglicherweise viele Jahre lang nicht beeinträchtigt. Bei asymptomatischen Patienten treten klinische Symptome in der Regel nach 2 bis 7 Jahren auf, sie können aber auch erst nach 10 bis 15 Jahren auftreten. Nach dem Einsetzen der klinischen Symptome beträgt die durchschnittliche Überlebenszeit 10 Jahre. Zu den prognostischen Anzeichen eines schnellen Krankheitsverlaufs zählen eine rasche Verschlechterung der Symptome, das Fortschreiten histologischer Veränderungen, fortgeschrittenes Alter, das Auftreten von Ödemen, das Vorhandensein assoziierter Autoimmunerkrankungen und Veränderungen von Bilirubin, Albumin, PT oder INR. Die Prognose ist ungünstig, wenn der Hautjucken verschwindet, Xanthome schrumpfen und der Serumcholesterinspiegel sinkt.

Die primäre biliäre Zirrhose ist eine Autoimmunerkrankung der Leber, die durch eine fortschreitende Zerstörung der intrahepatischen Gallengänge gekennzeichnet ist und zu Cholestase, Leberzirrhose und Leberversagen führt. Patienten sind bei der Untersuchung meist asymptomatisch, können aber über Müdigkeit klagen oder Symptome einer Cholestase (z. B. Pruritus, Steatorrhoe) oder Leberzirrhose (z. B. portale Hypertonie, Aszites) aufweisen. Laboruntersuchungen zeigen Cholestase, erhöhte IgM-Spiegel und charakteristische antimitochondriale Antikörper im Serum. Zur Diagnosesicherung und zum Stadium der Erkrankung ist meist eine Leberbiopsie erforderlich. Die Behandlung umfasst Ursodeoxycholsäure, Cholestyramin (gegen Pruritus), zusätzliche fettlösliche Vitamine und bei Fortschreiten der Erkrankung eine Lebertransplantation.

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