Primäre biliäre Leberzirrhose

Biliäre Zirrhose - eine spezielle Form Zirrhose entwickelt aufgrund der langen Läsionen der Gallenwege und Cholestase. Primäre biliäre Zirrhose - Autoimmunlebererkrankung beginnt als chronische nichteitrig destruktive Cholangitis, lange fließende ohne schwere Symptome, auf die Entwicklung von lang Cholestase führt und erst in den späteren Stadien der Bildung von Zirrhose.

Die Krankheit wurde erstmals 1851 von Addison und Gall und dann von Hano beschrieben. Aufgrund des hohen Cholesterinspiegels im Serum und des Vorhandenseins von Xanthomen auf der Haut wurde die Krankheit als Xanthomatose der biliären Zirrhose bekannt. Der Begriff "primäre biliäre Zirrhose" wurde von Ahrens et al. Dieser Begriff ist nicht ganz korrekt, da in den frühen Stadien der Erkrankung keine Regenerationsstellen gefunden werden und noch keine Zirrhose vorliegt. Korrekter wäre der Name "chronische nicht-venöse destruktive Cholangitis", er ersetzt jedoch nicht den allgemein akzeptierten Begriff "primäre biliäre Zirrhose".

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Epidemiologie

Die primäre biliäre Zirrhose (PBC) ist die häufigste chronische cholestatische Lebererkrankung bei Erwachsenen. Mehr als 90% der Fälle treten bei Frauen zwischen 35 und 70 Jahren auf. Die Prävalenz der Krankheit beträgt 23-25 Patienten pro 1 Million Erwachsene. Es gibt eine Gruppenmorbidität in Familien.

Primäre biliäre Zirrhose ist in der ganzen Welt gefunden. Die Morbidität in verschiedenen Ländern und in verschiedenen Gebieten eines Landes variiert beträchtlich. Erhöhte Morbidität ist mit einem erhöhten Bewusstsein der Ärzte, einer verbesserten Diagnose verbunden, insbesondere mit der Möglichkeit, eine Antwort auf Serum-AMA zu setzen und Patienten in den frühen Stadien der Krankheit zu identifizieren, die mit minimalen Symptomen auftreten. Die Krankheit kann familiärer Natur sein; primäre biliäre Zirrhose wird bei Schwestern, Zwillingen, Müttern und Töchtern beschrieben. In New York betrug die Inzidenz primärer biliärer Zirrhosen in Familien 1,33% und in London 5,5%. Normalerweise wird die Krankheit von Müttern auf Töchter übertragen, und in der zweiten Generation entwickelt sie sich in einem jüngeren Alter. Zirkulierende AMA tritt häufiger bei Verwandten von Patienten auf als in der Bevölkerung.

In einer Studie in Sheffield, England, war die primäre biliäre Zirrhose mit einer bestimmten Quelle der Wasserversorgung verbunden. Spezielle Faktoren, die mit dieser Quelle verbunden sind, konnten jedoch nicht identifiziert werden. In einer Studie, die in Ontario, Kanada, durchgeführt wurde, gab es keine rassistische oder geografische Veranlagung. Um die Rolle dieser Faktoren zu klären, sind zusätzliche epidemiologische Studien erforderlich.

Es besteht eine Korrelation zwischen der Inzidenz primärer biliärer Zirrhose und Histokompatibilitätsantigenen. Bei der weißen Bevölkerung der USA, die an primärer biliärer Zirrhose litten, wurde häufig das Antigen HLA-DRw8 gefunden.

C4A-QO-Antigen und HLA-Klasse-III-Allel werden bei vielen Autoimmunerkrankungen nachgewiesen. Bei der genetischen Typisierung wurde das C4A-QO-Allel häufiger nachgewiesen als bei gesunden Individuen, und ein sehr signifikanter Anteil von Patienten mit primärer biliärer Zirrhose hatte sowohl DRw8- als auch C4A-QO-Allele. Bei der Mutter und zwei Schwestern, die an primärer biliärer Zirrhose litten, war der Haplotyp der Histokompatibilitätsantigene identisch. HLA-Klasse-III-Antigene gehören zum Komplementsystem. Dies ermöglicht es, den partiellen Mangel der Komplement-C4A-Komponente bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose zu erklären. Darüber hinaus identifizierten die Deutschen eine Beziehung der primären biliären Zirrhose mit dem Genotyp DRB1 * 0301 HLA und auf Japanisch - mit DRB1 * 0803 HLA.

All diese Beobachtungen sind schwer zu vereinen. Sie zeigen, dass in der Pathogenese der primären biliären Zirrhose eine wichtige Rolle der immunogene Hintergrund spielt, der die erbliche Veranlagung bestimmt. Es ist unmöglich, die Bedeutung von Umweltfaktoren, insbesondere Infektionen, auszuschließen; Diese Faktoren betreffen hauptsächlich diejenigen, die für die Krankheit prädisponiert sind.

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Ursachen primäre biliäre Zirrhose

Seine Ursache ist unbekannt, aber es besteht der Verdacht auf einen Autoimmun-Mechanismus, da in mehr als 95% der Fälle Antikörper gegen Antigene nachgewiesen werden, die sich auf inneren mitochondrialen Membranen befinden. Diese antimitochondrialen Antikörper sind nicht zytotoxisch und nicht an der Zerstörung der Gallenwege beteiligt.

CD4 nCD8 T-Lymphozyten sind typische Mediatoren von Entzündungen in der Epithelschicht von kleinen Gallengängen. Es gibt eine Verbreitung von Gallengängen. Gallensäuren unterhalten und verursachen eine Entzündung des Leberparenchyms, was zur Entwicklung von Fibrose in den periportalen Bereichen führt. Schließlich nimmt die Entzündung ab und die Leberfibrose entwickelt sich zur Zirrhose.

Die Ursachen der primären biliären Zirrhose sind unbekannt. Genetische Faktoren können eine Rolle spielen, wie Familienfälle der Krankheit zeigen, obwohl ihre Häufigkeit gering ist (1-7%).

Die primäre biliäre Zirrhose ist ein Beispiel für eine beeinträchtigte Immunregulation, bei der die Toleranz gegenüber Geweben, die eine große Anzahl von Histokompatibilitätsantigenen tragen, verloren geht. Wie und warum diese Störungen in den Gallengängen auftreten und wie diese "Autoantigene" beschaffen sind, ist nicht bekannt. Die Ausgangsfaktoren der immunpathologischen Reaktion können als virale, bakterielle, einige andere Neoantigene dienen, vielleicht nur als eine Verletzung der Immunregulation.

Die primäre biliäre Zirrhose ähnelt in vieler Hinsicht der "Graft-versus-Host-Erkrankung", die beispielsweise nach einer Knochenmarktransplantation beobachtet wird, wenn das Immunsystem für fremde Proteine des HLA-Systems sensibilisiert wird. Bei diesen Erkrankungen entwickeln sich ähnliche strukturelle Veränderungen in den Gallengängen. Betroffen sind andere Gänge, deren Epithel große Mengen von Klasse-II-HLA-Antigenen enthält, beispielsweise die Gänge der Tränendrüsen und des Pankreas. Die Krankheit kann nach der Art des trockenen Syndroms verlaufen.

Bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose werden häufig HLADR3, DR4, DR2 gefunden.

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Risikofaktoren

Primäre biliäre Zirrhose mit anderen Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, CREST-Syndrom, Autoimmunthyreoiditis, und renale tubuläre Acidose verbunden sind, in der auch Autoimmunmechanismus Entwicklung in Betracht gezogen.

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Pathogenese

Die wichtigsten pathogenetischen Faktoren der primären biliären Zirrhose:

1. Entwicklung von Autoimmunreaktionen gegen Gallenwege.

Die Grundlage der primären biliären Zirrhose liegen aseptischen destruktive Cholangitis und Autoimmun cholangioles , die mit der Bildung von Autoantikörpern gegen intrahepatischen Gallenwege (septalen und interlobulären Gallengänge) verbunden ist. Die Zielantigene der Immun Aggression hervorstehen Haupthistokompatibilitätskomplex (HLA) Gallengänge. Auf Membranen , die durch eine Überproduktion von Interferon-y durch T-Lymphozyten und natürliche Killerzellen beeinflusst biliäre Epithel Antigene und Klasse - II - HLA I ausgedrückt. Als Ergebnis werden Gallengangzellen unter Einfluss von zytotoxischen T - Lymphozyten und Antikörper. Die primären Antikörper führenden pathogene Bedeutung aufweisen , sind Antikörper gegen die innere Membran biliäre - antimitochondrialen Antikörper. Inzwischen sind Antikörper gegen 9 Antigene der inneren und äußeren mitochondrialen Membran bekannt. Antikörper inneren mitochondrialen Membran M auf Antigen ₂ erfasst fast allen Fällen der primäre biliäre Zirrhose und betrachten sie pathognomonische. Antimitohovdrialnye Antikörper (Antigen Mitochondrien M ₄ ) in primärer biliäre Zirrhose nachgewiesen, Autoimmunhepatitis , kombiniert mit dem Mitochondrien - Antigen M ₈ - mit rasch fortschreitender Form des primären biliäre Zirrhose, Antigen M ₉ - in den frühen Stadien des primären biliären Zirrhose.

Antimitochondriale Antikörper werden als IgM klassifiziert. Es werden Immunkomplexe gebildet, die hepatozelluläre und mitochondriale Antigene, antimitochondriale Antikörper und Komplement C3-Fraktion enthalten. Immunkomplexe in großen Mengen zirkulieren im Blut und lagern sich in den Gallengängen ab und verursachen eine Immunentzündung - autoimmune nicht-bakterielle Cholangitis und Cholangiolitis. Stellate Retikuloendotheliozyten (Kupffer-Zellen) in der primären biliären Zirrhose der Leber sind nicht in der Lage, Immunkomplexe zu eliminieren, was die Voraussetzungen für eine lang anhaltende Persistenz von Immunentzündungen schafft.

Antimitochondriale Antikörper (AMA) werden im Blut von fast 100% der Patienten mit primärer biliärer Zirrhose nachgewiesen. Sie sind nicht organ- oder artspezifisch. Die Antigene, gegen die diese Antikörper gerichtet sind, befinden sich auf der inneren Membran der Mitochondrien. Für das Serum von Patienten mit primärer biliärer Zirrhose ist die antigene Komponente von M2 spezifisch. Vier antigene M2-Polypeptide wurden identifiziert, die alle Teil des Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) -Komplexes der mitochondrialen Enzyme sind. El-2-oksokislotodegidrogenazny Komplex mit einem Molekulargewicht von 50 kD E2 - digidrolipoamidatsiltransferazy Komplex mit einem Molekulargewicht von 74 kDa, E3-2-oksoglutaratny Komplex mit einem Molekulargewicht von 50 kDa. In PDH tritt und Protein X (52 kDa) ein, das mit E2 kreuzreagiert. E2 und die Komponenten des M2-Komplexes können durch Enzymimmunoassay (ELISA) nachgewiesen werden. Diese Studie ermöglicht die Diagnose einer primären biliären Zirrhose in 88% der Fälle. Seine Spezifität beträgt 96%. In Abwesenheit von Antikörpern gegen M2 im Serum ist die Diagnose einer primären biliären Zirrhose unwahrscheinlich. Die Durchführung eines spezifischen sensitiven ELISA ist nicht immer möglich; in solchen Fällen wird das Serum üblicherweise durch indirekte Immunfluoreszenz auf Antikörper gegen Mitochondrien getestet, wobei als Substrat die Niere einer Ratte verwendet wird. Dies ist eine komplizierte Technik, die in Laboratorien, die nicht genügend Erfahrung haben, falsch negative Ergebnisse liefern kann.

Es gibt andere mitochondriale Antigene und Antikörper. Anti-M9-Antikörper werden in den frühen Stadien der primären biliären Zirrhose nachgewiesen, sie können auch in gesunden Verwandten von Patienten und in Laborassistenten, die mit Serum von Patienten mit primärer biliärer Zirrhose arbeiten, gefunden werden. Anti-M9-Antikörper werden in 10-15% der gesunden Menschen gefunden. In Gegenwart von M2 können auch M4 und M8 detektiert werden; möglicherweise weist ihre Anwesenheit auf einen progressiveren Krankheitsverlauf hin. M3 ist mit Reaktionen auf Medikamente, MB - mit der Einnahme von Iproniazid und M5 - mit systemischen Erkrankungen des Bindegewebes verbunden.

Antinukleäre Antikörper (AHA) gegen ein Polypeptid mit einer Molekülmasse von 200 kDa verursachen bei 29% der Patienten mit primärer biliärer Zirrhose eine perinukleäre Emission. Ihre Beziehung mit AMA bei primären biliären Zirrhose ist nicht klar.

Zusammen mit antimitochondrialen Antikörpern werden andere Antikörper in primären biliären Zirrhosen gefunden: antinukleäre (in 20-40% der Fälle); Antikörper gegen Bestandteile von glatten Muskeln (in 10-50%); Antikörper gegen Gallengangskomponenten (in 60%); Rheumafaktor; Antithyroid-, Antilymphozyten-, Antiplättchen-Antikörper; Antikörper gegen Ribonukleoprotein, gegen den Acetylcholinrezeptor. Am häufigsten sind jedoch antimitochondriale Antikörper, die bei 80-100% der Patienten mit primärer biliärer Zirrhose nachgewiesen werden.

2. Expression von Zell-Zell-Adhäsionsmolekülen auf Epithelzellen von Gallenkanälchen.

In den letzten Jahren hat sich eine große pathogenetische Rolle einer bestimmten Klasse von zellulären Membranproteinen - interzellulären Adhäsionsmolekülen (MKAM) etabliert. Die Induktion und Aufrechterhaltung der T-Zell-Zytotoxizität im Epithel der Gallenkanälchen wird durch Adhäsion von Lymphozyten an Zielzellen und Immunozyten erreicht. Die Adhäsion von Lymphozyten wird wiederum durch die Wechselwirkung von Leukozytenantigen und interzellulären Adhäsionsmolekülen MKAM-1 und MKAM-2 realisiert.

Die Expression von MKAM-1 auf Epithelzellen von Gallenkanälchen wird nur bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose und primär sklerosierender Cholangitis beobachtet.

MKAM-1 ist ein Schlüsselmediator der Adhäsion von Lymphozyten, daher erhöht eine erhöhte Expression dieser Moleküle in den interlobulären Gängen ihren durch 1-Zellen vermittelten Schaden.

3. Entwicklung von Hypersensitivität vom verzögerten Typ.

Als Reaktion auf die mitochondriale Antigene Reaktion biliäre Epithel entwickelt Allergien vom verzögerten Typ, die Zytolyse intrahepatischen Gallenwege-Epithel (oder Antigen-Antikörper-Zell-K) verursacht. Dies wird durch die Expression von MKAM-1 auf den Epithelzellen der Gallenkanälchen erleichtert.

4. Störung in Subpopulationen von T-Lymphozyten.

Bei Patienten mit primär biliäre Zirrhose entwickelt angeborenen oder erworbenen Mangel an T-Suppressor-Funktion von Lymphozyten und einer deutlichen Erhöhung der Aktivität von T-Lymphozyten-Helferzellen, die in Bezug auf die Komponenten der Gallen Tubuli zur Entwicklung von Autoimmunreaktionen beitragen.

5. Störung des Gallensäurestoffwechsels.

Schäden am Epithel der Gallenwege führen zum Eintritt von Gallensäuren in periduktuale Räume, was zur Entwicklung von Entzündungsreaktionen, Fibrose, der Bildung von Leberzirrhose beiträgt.

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Symptome primäre biliäre Zirrhose

Ungefähr 30-50% der Patienten entwickeln die Krankheit ohne klinische Manifestationen; Die primäre biliäre Leberzirrhose wird zufällig durch Veränderungen in den funktionellen hepatischen Tests nachgewiesen, wobei gewöhnlich eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase festgestellt wird. Anzeichen oder Symptome können in jedem Stadium der Krankheit und die Symptome sind Müdigkeit oder Cholestase (und als Folge, Malabsorption von Fett und Vitaminmangel, Osteoporose), hepatozelluläre Dysfunktion oder Leberzirrhose auftreten. Symptome erscheinen normalerweise allmählich. Juckreiz, Müdigkeit oder beide Symptome zusammen sind die ersten Symptome bei mehr als 50% der Patienten und können das Auftreten anderer Symptome für Monate oder Jahre übertreffen. Andere häufige Anzeichen in der Entwicklung der Krankheit gehören Lebervergrößerung, Verdichtung, mild Zärtlichkeit (25%); Splenomegalie (15%); Hyperpigmentierung (25%); Xanthelasma (10%) und Gelbsucht (10%). Schließlich entwickeln sich alle Symptome und Komplikationen der Zirrhose. Auch periphere Neuropathie und andere mit PBC assoziierte Autoimmunerkrankungen können sich entwickeln.

Die primäre Gallenzirrhose der Leber wird hauptsächlich von Frauen, häufiger im Alter von 35-50 Jahren, befallen. Männer leiden sehr selten an primärer biliärer Zirrhose. Meist sind Frauen krank, häufiger im Alter von 35-50 Jahren. Männer leiden sehr selten an primärer biliärer Zirrhose.

Die Krankheit beginnt plötzlich, am häufigsten mit Juckreiz, nicht begleitet von Gelbsucht. Anfangs wenden sich Patienten in der Regel an einen Dermatologen. Ikterus kann fehlen, aber in den meisten Fällen entwickelt sich innerhalb von 6 Monaten - 2 Jahre nach dem Auftreten von Pruritus. Etwa ein Viertel der Fälle von Gelbsucht und Juckreiz treten gleichzeitig auf. Die Entwicklung von Gelbsucht vor dem Auftreten von Juckreiz ist äußerst selten; die Anwesenheit von Gelbsucht ohne Juckreiz ist untypisch für jedes Stadium der Krankheit. Juckreiz kann während der Schwangerschaft auftreten und als cholestatische Gelbsucht des letzten Trimesters angesehen werden. Die Patienten sind häufig besorgt über anhaltende Schmerzen im rechten oberen Quadranten des Abdomens (17%). Mit der Zeit können sie verschwinden. Zur Abklärung der Diagnose ist eine endoskopische Untersuchung der oberen Abschnitte des Magen-Darm-Traktes notwendig. Oft gibt es erhöhte Müdigkeit.

Das Anfangsstadium der primären biliären Zirrhose

1. Juckreiz in der Haut ist das charakteristischste Symptom der ersten Periode der primären biliären Zirrhose. Anfangs kann der Juckreiz unbeständig sein, dann dauerhaft, schmerzhaft, schlimmer nachts und nach einem warmen Bad.

Meistens wird Juckreiz mit Gelbsucht kombiniert, aber bei manchen Patienten geht es der Gelbsucht voraus, die nur wenige Monate oder sogar Jahre später auftreten kann. Juckreiz in der Haut wird durch Kratzen und oft auch durch Infektion der Haut begleitet. Juckreiz stört die Kranken so sehr, dass es unerträglich erscheint, die Patienten kratzen sogar im Schlaf. Juckreiz wird durch Ansammlung von Gallensäuren im Blut und Reizung der kutanen Nervenenden verursacht. Es wird auch angenommen, dass die Leber bestimmte Substanzen produziert - Pruritigene, die Hautjucken verursachen. Es gibt eine Hautflechtenbildung (Verdickung, Vergröberung, Hervorhebung des Musters).

2. Dunkle braune Pigmentierung der Haut wird bei 55-60% der Patienten im Anfangsstadium der Erkrankung beobachtet. Es wird durch die Ablagerung von Melanin verursacht, erscheint zuerst im Bereich des Schulterblatts, dann im Bereich der Streckfläche der Gelenke und in den übrigen Teilen des Körpers.
3. Langsam zunehmende Gelbsucht des cholestatischen Typs - in der Frühzeit der primären biliären Zirrhose tritt bei etwa 50% der Patienten auf. Eine schnell zunehmende Gelbsucht in der Frühphase der Erkrankung gilt als prognostisch ungünstiges Zeichen, was auf eine hohe Aktivität und ein rasches Fortschreiten der Erkrankung hindeutet.
4. Xanthelasen - beobachtet in 20-35% der Patienten. Sie repräsentieren die Bildung eines Gelbs über der Haut von weicher Konsistenz, aufgrund der Ablagerung von Cholesterin. Xanthelasen befinden sich hauptsächlich im oberen Augenlid, können aber auch auf den Handflächen, der Brust, dem Rücken, der Streckseite der Ellenbogen, den Kniegelenken und dem Gesäß gefunden werden.
5. Extrahepatische Manifestationen - "Leberpalmen", "vaskuläre Sprossen" in der Anfangsphase der primären biliären Zirrhose sind sehr selten (nur bei einzelnen Patienten).
6. Hepatomegalie - ein charakteristisches Zeichen der primären biliären Zirrhose, wird bei den meisten Patienten nachgewiesen. Die Leber ragt 2-3 cm vom Rand des Rippenbogens hervor, sie ist dicht, ihr Rand ist glatt, spitz.
7. Splenomegalie - wird bei 50-60% der Patienten festgestellt, der Grad der Splenomegalie ist klein, es gibt keine Merkmale des Hypersplenismus.
8. Unspezifische Symptome - in einem Anfangsstadium der primäre biliäre Zirrhose kann Schmerzen im rechten Oberbauch, Gelenke, Myalgie, Dyspepsie (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Bitterkeit im Mund) auftreten, möglicherweise Fieber.

Das entfaltete Stadium der primären biliären Zirrhose

1. Allgemeine Symptome (unspezifische Manifestationen). Im erweiterten Stadium der primären biliären Zirrhose sind unspezifische Symptome der Erkrankung ausgeprägt. Die Patienten sind durch eine ausgeprägte allgemeine Schwäche, Fieber, subfebrile Zahlen (manchmal bis zu Fieber), erheblichen Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit gestört.
2. Juckreiz der Haut, Veränderungen in der Haut und ihren Anhängseln. In diesem Stadium geht der schmerzhafte Juckreiz weiter. Pigmentierte Haut verdickt, vergröbert, vor allem die Handflächen und Fußsohlen, im fortgeschrittenen Stadium dichte Hautödeme erscheint (Sklerodermie ähnelt, eine weitere Verbesserung der Ähnlichkeit der Pigmentierung). Es gibt Spuren von zahlreichen Kratzern, die sich infizieren können. Häufig werden Depigmentierungsfoki (Vitiligo), papulöser, vesikulärer Ausschlag beobachtet, nach Öffnen der Vesikel sind Krusten vorhanden. Es ist möglich, die Nägel zu pigmentieren und sie in Form von Uhrgläsern zu verdicken, die Endphalangen der Finger der Hände verdicken sich in Form von Trommelstöcken. In seltenen Fällen verstärktes Haarwachstum im Gesicht und an den Extremitäten. Charakteristisch für Xanthelasmus. Charakteristisch für das Auftreten von "Leberpalmen" und "vaskulären Sternchen".
3. Vergrößerung der Leber und Milz. Im erweiterten Stadium der primären biliären Zirrhose nimmt die Leber stark zu, wird dicht, ihr Rand wird schärfer. Die Größe der Milz nimmt beträchtlich zu, bei einigen Patienten entwickelt sich das Hypersplenismus-Syndrom (Panzytopenie).
4. Syndrom der portalen Hypertension. Im fortgeschrittenen Stadium primäre biliäre Zirrhose-Syndrom durch die Entwicklung der portalen Hypertension gekennzeichnet, insbesondere bestimmt Varizen der Speiseröhre und des Magens Blutungen möglich. Aszites in diesem Stadium ist jedoch selten, es ist typischer für das letzte (End-) Stadium der Krankheit.
5. Malabsorptionssyndrom fettlösliche Vitamine. Die Verletzung der Sekretion und Ausscheidung von Galle führt zu einer Atrophie des Dünndarms der Zotten und der Entwicklung von fettlöslichen Vitaminen D, A, K des Malabsorptionssyndroms. Vitamin D-Mangel äußert sich durch folgende Symptome:

• entwickelt Osteoporose, die durch Gelenkschmerzen ("Gallenrheumatismus"), Knochen, Rippen, Wirbel gekennzeichnet ist; pathologische Frakturen; Kyphose; Erkennung von Bereichen der Knochenverdünnung auf den Röntgenbildern der Knochen (Rippen, Schulterblatt, Becken, Halsrippe, etc.).
• Die harte Zahnplatte kollabiert, die Zähne lockern sich und fallen heraus.

Die Verringerung der Absorption von Vitamin A trägt zu trophischen Hauterkrankungen, erhöhter Trockenheit und Sehstörungen bei.

Die Verletzung der Absorption von Vitamin K trägt zur Entwicklung des hämorrhagischen Syndroms bei, das auch durch eine Verletzung der Synthese von Prothrombin und anderen Prokoagulantien in der Leber verstärkt wird.

6. Systemmanifestationen. Für das ausgedehnte Stadium der primären biliären Zirrhose sind auch systemische Läsionen verschiedener innerer Organe natürlich:

• Das Sjögren-Syndrom wird bei 70-100% der Patienten mit ausgeprägter Cholestase festgestellt. Die Manifestationen des Sjögren-Syndroms können mild und unerkannt sein, zumal die subjektive Symptomatik der Erkrankung von intensivem Juckreiz dominiert wird.
• endokrine Störungen manifestiert Verletzung der Eierstockfunktion bei Frauen (Amenorrhoe, Dysmenorrhoe), Hoden Dysfunktion bei Männern (verminderter Libido sexualis, sexuelle Schwäche, Verringerung der sekundären Geschlechtsmerkmale, Hodenatrophie, eine Verringerung der Größe des Penis); Entwicklung von Unterfunktion der Nebennierenrinde; der Hypothalamus; Insuffizienz der inkrementellen Funktion der Bauchspeicheldrüse in Form von gestörter Glukosetoleranz oder manifestem Diabetes mellitus;
• Lungeninsuffizienz in Form von diffuser Pneumosklerose (Deformation des Lungenmusters, enge, schleimige, zelluläre Schatten auf Röntgenaufnahmen des Thorax) und fibrosierende Alveolitis.
• Nierenschäden sind gekennzeichnet durch die Entwicklung von Glomerulonephritis, tubulointerstitielle Nephritis;
• die Störung der Funktion des Verdauungssystems manifestiert sich durch chronische Gastritis, Duodenitis, Duodenese, Hypotonie des Dünndarms. Häufig entwickelt sich chronische Pankreatitis mit einer Abnahme der sekretorischen Funktion der Bauchspeicheldrüse und Steatorrhoe;
• eine Zunahme der peripheren Lymphknoten.

Systemische Manifestationen der primären durch Kreuzimmunreaktionen verursacht biliäre Zirrhose, die durch Allgemeingültigkeit Gewebsantigenen intrahepatischen Gallengänge, die Speicheldrüsen, Nieren und andere innere Organe entwickeln, und endokrine Drüsen, sowie aufgrund der Anwesenheit verschiedenen Organe Vaskulitis.

7. Begleiterkrankungen.

Eine Kombination primärer biliärer Zirrhose mit fast allen bekannten Autoimmunerkrankungen wird beschrieben. Besonders häufig ist es mit systemischen Erkrankungen des Bindegewebes verbunden, insbesondere mit rheumatoider Arthritis, Dermatomyositis, Mischkollagenosen und systemischem Lupus erythematodes.

In 4% der Fälle ist primäre biliäre Zirrhose mit Sklerodermie kombiniert, kann auch mit CREST-Syndrom kombiniert werden. Sklerodermie ist normalerweise auf Sklerodaktylie beschränkt, das Gesicht, die Unterarme und die Tibia können betroffen sein. Es gibt Keratokonjunktivitis. Ro-Antikörper mit einer Molekularmasse von 20-52 kD werden normalerweise bei diesen Patienten nachgewiesen. Trockenheit in Mund und Augen wird bei fast 75% der Patienten festgestellt; In einigen Fällen, in Kombination mit Arthritis, stellen diese Manifestationen ein vollständiges Sjögren-Syndrom dar.

Andere begleitende Hautläsionen umfassen die Immunkomplexkapillare und den roten Lichen planus. In etwa 20% der Fälle entwickelt sich eine Autoimmunthyreoiditis. Die Entwicklung von diffusen toxischen Kropf wird beschrieben.

Mögliche Atrophie der Cilien des Jejunums, erinnert an Zöliakie. Eine weitere seltene kombinierte Erkrankung kann Colitis ulcerosa sein.

Die Möglichkeit der Entwicklung einer primären biliären Zirrhose von Autoimmunthrombozytopenie und das Auftreten von Autoantikörpern gegen Insulinrezeptoren wird gezeigt.

Zu den Komplikationen der Nieren gehört die IgM-assoziierte membranöse Glomerulonephritis.

Als Folge der Kupferablagerung in den distalen Nierentubuli kann sich eine renale tubuläre Azidose entwickeln. Andere Manifestationen der Schädigung der Tubuli der Nieren sind Hypokalzämie und Hyperurikosurie. In 35% der Fälle entwickelt sich eine Bakteriurie, die asymptomatisch sein kann.

Eine Kombination aus primärer biliärer Zirrhose mit selektivem IgA-Mangel wird beschrieben. Dies zeigt, dass IgA-abhängige Immunmechanismen nicht an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt sind.

Das Risiko, bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose ein Mammakarzinom zu entwickeln, ist 4,4 mal höher als in der Bevölkerung.

Eine Kombination aus primärer biliärer Zirrhose mit transverser Myelitis, die durch Angiitis und nekrotisierende Myelopathie entsteht, wurde identifiziert. Oft gibt es eine Veränderung in den Fingern in Form von Tympanic Sticks, hypertrophe Osteoarthropathie kann sich entwickeln.

Als Folge einer Abnahme des Gallenabflusses und möglicherweise der Immunschädigung des Pankreasganges entwickelt sich eine Pankreasinsuffizienz.

Steine von Gallengängen, meist vom Pigmenttyp, mit ERCPH wurden in 39% der Fälle beobachtet. Manchmal sind sie von klinischen Manifestationen begleitet, bewegen sich aber selten in den Ductus choledochus.

Offensichtlich sind Störungen des Gasaustauschs in der Lunge mit den während der Röntgenuntersuchung aufgedeckten Knötchen und interstitiellen Fibrosen verbunden. Bei Lungenbiopsien wird die Läsion des interstitiellen Lungengewebes detektiert. Außerdem wird die Bildung von leichten Riesenzellgranulaten im Interstitium beschrieben. Solche Patienten entwickeln oft ein Sjögren-Syndrom mit der Bildung von Ro-Antikörpern.

CREST-Syndrom wird von interstitiellen Pneumonitis und pulmonalen vaskulären Läsionen begleitet.

In der Computertomographie zeigen 81% der Patienten im Magen-Darm-Band und im Leberportal vergrößerte (lymphatische) Knoten. Es gibt auch eine Zunahme der Perikard- und Mesenterialknoten.

Bei Männern kann primäre biliäre Zirrhose mit Lymphogranulomatose, Darmkrebs, Bronchien und der Prostata kombiniert werden.

Endstadium der primären biliären Zirrhose

Klinische Manifestationen im Endstadium (Stadium dekompensierter Lebererkrankung und portale Hypertension) die gleiche wie die in Schritt II, aber viel ausgeprägte und stetig fortschreitet. Des Weiteren gekennzeichnet ausgedrückt Phänomene dekompensierter portale Hypertension (Ödem, Aszites, Ösophagusvarizen Blutungen, Magen, Hämorrhoidalvenen), Erschöpfung der Patienten stark fließenden Malabsorption-Syndrom, Nierenerkrankungen.

Im Endstadium ist es möglich, das Juckreiz der Haut zu reduzieren und sogar zu verschwinden. Progressiert hepatische, hepatorenale Insuffizienz, entwickelt schwere hepatische Enzephalopathie, die mit einem Leberkoma endet.

Die Haupttodesursachen von Patienten mit primär biliärer Zirrhose sind Leberkoma, Blutungen aus Krampfadern der Speiseröhre, Magen.

"Asymptomatischer" Patient

Die weitverbreitete Verwendung von automatisierten biochemischen Studien hat zu einem häufigeren Nachweis von Fällen im asymptomatischen Stadium geführt, üblicherweise durch Erhöhen der alkalischen Phosphatase im Serum. Die Leberbiopsie bei Patienten mit AMA-Titer durchgeführt 01.40 oder höher sind fast immer nachweisbare Veränderung, in der Regel ein entsprechendes Bild des primären biliäre Zirrhose, auch wenn das nichts ist Gegenstand besorgt zu sein und das Niveau der alkalischen Phosphatase im Serum normal.

Primäre biliäre Zirrhose kann bei Patienten diagnostiziert werden, unterziehen Untersuchung über die Störungen, die mit ihm kombiniert werden können, zum Beispiel über die systemischen Bindegewebserkrankungen oder Erkrankungen der Schilddrüse, und auch mit einer Familiengeschichte belastet.

In der klinischen Untersuchung können Anzeichen der Krankheit fehlen. AMA wird immer erkannt. Die Konzentration von alkalischer Phosphatase und Bilirubin im Serum kann normal oder leicht erhöht sein. Das Niveau von Cholesterin und Transaminasen kann unverändert sein.

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Der Verlauf der primären biliären Zirrhose

Die Lebenserwartung von Patienten mit asymptomatischen Flow ist in der Regel 10 Jahre. Bei klinischen Manifestationen der Krankheit und Gelbsucht beträgt die Lebenserwartung etwa 7 Jahre.

Aufgrund von Steatorrhoe kann sich Durchfall entwickeln. Verringert langsam das Körpergewicht. Patienten sind am meisten über Müdigkeit besorgt, aber ihr normaler Lebensstil wird in der Regel nicht verletzt. Die Krankheit verläuft ohne Fieber; Schmerzen im Abdomen sind selten, können aber verlängert werden.

Häufig beobachtet Xanthome auf der Haut, die manchmal akut erscheinen, aber in vielen Fällen tritt die Krankheit ohne die Bildung von Xanthomen; Im Endstadium der Krankheit können Xanthome verschwinden.

Die Haut an den Fingern, Knöcheln und Unterschenkeln verdickt und vergräbt sich. Xanthomatose kann eine periphere Polyneuropathie verursachen, die sich durch Schmerzen in den Fingern (besonders beim Öffnen der Türen) und in den Beinen manifestiert. Auf der Rückseite kann der Bereich der intakten Haut in Form von Schmetterlingsflügeln erhalten werden, zu denen es unmöglich ist, zu erreichen und auf denen keine Kratzerspuren sind.

Knochenveränderungen entwickeln sich als Komplikation einer chronischen Cholestase und sind besonders ausgeprägt bei ausgeprägter Gelbsucht. In den weitgehenden Stadien der Patienten stören Rücken- und Rippenschmerzen, manchmal entstehen pathologische Frakturen.

Geschwüre werden häufig im Zwölffingerdarm gebildet, die durch Blutung kompliziert sind.

Blutungen aus Krampfadern der Speiseröhre können die erste Manifestation der Krankheit sein, noch vor dem Auftreten der Knoten. In diesem Stadium ist portale Hypertonie höchstwahrscheinlich ein Präsynoidoid. Über 5,6 Jahre Follow-up, entwickelten 83 (31%) von 265 Patienten Krampfadern der Speiseröhre, 40 (48%) hatten Blutungen.

Hepatozelluläres Karzinom (fcc) ist sehr selten, da sich die nodale Zirrhose erst in späteren Stadien entwickelt.

Bühnen

Klassifikation von Childe-Turcott-Pugh

Klinische 1 und Laborparameter	1	2	3
Enzephalopathie (Grad)	Nein	1-2	3-4
Aszites	Nein	Nicht ausgedrückt (behandelbare Diuretika)	Mäßig, trotz diuretischer Therapie
PV (Zunahme in Sekunden)	<4	4-6	> 6
MHO	<1.7	1.7-2.3	> 2,3
Albumin (g / dl)	> 3,5	2.8-3.5	<2.8
Bilirubin (mg / dl)	<2	2-3	> 3

¹ Klassifizierung der Bewertungen: 5-6 Punkte - Klasse A (geringes Risiko); 7-9 Punkte - Klasse B; 10-15 Punkte - Klasse C (hohes Risiko).

• Stufe 1: Schlafstörung; Konzentrationsabfall; Depression, Angst oder Reizbarkeit.
• Stufe 2: Benommenheit; Orientierungslosigkeit; Abnahme des Kurzzeitgedächtnisses; enthemmtes Verhalten.
• Stufe 3: Substitution; Verwirrung des Bewusstseins; Amnesie; Wut; Paranoia oder anderes abnormales Verhalten.
• Stufe 4: Koma.

Makroskopisch ist die Leber vergrößert, grünlich gefärbt, im Leberportal sind vergrößerte Lymphknoten definiert.

Gemäß der Punktionsbiopsie werden vier morphologische Stadien der Entwicklung der primären biliären Zirrhose isoliert.

1. Stadium der pulmonalen destruktiven Cholangitis: entzündliche Infiltration und Zerstörung der interlobulären (portal) und septalen Gallenwege mit einer granulomatösen Reaktion. Die expandierten Portaltrakte werden von Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen, Eosinophilen infiltriert. Die Infiltration von Portalbahnen dringt in der Regel nicht tief in das Parenchym ein, nur kleine Lymphozyten oder Lymphozytengruppen dringen in die Leberläppchen ein. Eine elektronenmikroskopische Untersuchung ergab eine Verletzung der Integrität der Basalmembran. In der Nähe der betroffenen Gallengänge befinden sich Granulome, die aus epitheloiden und riesigen multinukleären Zellen bestehen. Es gibt keine histologischen Zeichen der Cholestase in diesem Stadium.
2. Das Stadium der Proliferation von Cholangiol und peridukulärer Fibrose. Die Portalfelder zusammen mit limfoplazmokletochnoy Infiltration und abklingende Gallengänge erscheinen Brennpunkte der Proliferation von Gallen Epithel, die in den periportalen Abteilungen Läppchen mit Infiltration verteilt sind. Es gibt eine spezifische für die primäre biliäre Zirrhose Symptom - "leere Portal Trakt", deren entzündliche Infiltrate keine Gallengänge enthalten. Im Bereich der überlebenden Gallenwege vermehrt sich das Bindegewebe. Im Zusammenhang mit der Reduktion der Gallenwege entwickelt sich Cholestase. Später nimmt die Anzahl der Granulome in der Leber ab, viele von ihnen werden einer Fibrose unterworfen.
3. Strokes Fibrose bei entzündlichen Leber Infiltration.

In diesem Schritt wird die gebildete Bindegewebsschicht aus dem Portaltrakte erstreckt und mit dem benachbarten Bahnen (portoportalnye Septum) und Verbinden der Zentralvenen mit Portaltrakte (portotsentralnye Septum) verbindet. Die Proliferation der Gallenwege nimmt ab, die Reduktion der interlobulären und septalen Gallengänge nimmt zu, was natürlich zu einer Zunahme der Cholestase führt. Zusammen mit dieser verbesserten zellulären Infiltration des Parenchyms, Nekrose von Hepatozyten sind zahlreicher, erhöhte Fibrose, gebildet monolobulyarnye psevdodolki.

4. Die letzte Phase.

Dieses Stadium ist durch alle Anzeichen einer großnodulären oder gemischten Leberzirrhose mit ausgeprägter Cholestase auf dem Hintergrund der Verarmung des Parenchyms durch die Gallengänge gekennzeichnet.

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Diagnose primäre biliäre Zirrhose

Primäre biliäre Zirrhose ist bei Frauen mittleren Sommer klassischen Merkmale oder Veränderungen in biochemischen Assays vermutet, was darauf hindeutet Cholestase: erhöhte alkalische Phosphatase und gammaglutamil-Transpeptidase, aber nur minimale Änderungen Aminotransferase Wert (ALT und ACT). In den frühen Stadien des Bilirubin-Spiegels im Serum sind in der Regel im normalen Bereich; es zeigt einen Anstieg der Krankheitsprogression und eine schlechte Prognose. Der IgM-Spiegel im Serum ist deutlich erhöht. Ein positives Ergebnis bei der Bestimmung von Serum-mitochondriale Antikörpern (manchmal auch positiv in niedrigen Titern bei Patienten mit Autoimmunhepatitis Typ-1) zeigt eine zuverlässigere Diagnose. Andere Autoantikörper bei Patienten mit PBC umfassen rheumatoide Faktor (66%), antigladkomyshechnye Antikörper (66%), antithyroid Antikörper (40%), und antinukleären Antikörper (35%). Die Leberbiopsie ist in der Regel durchgeführt, um die Diagnose und Früherkennung von Läsionen pathognomonische Symptome Gallengang für die Krankheit zu bestätigen. Allerdings primäre biliäre Zirrhose hat vier Stufen, und das Fortschreiten der Fibrose wird morphologisch nicht von anderen Formen der Zirrhose.

Eine Out-hepatische Gallenobstruktion sollte ausgeschlossen werden, falls erforderlich, werden dafür instrumentelle Untersuchungsmethoden (ua Ultraschall, Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie und je nach Indikation ERCP) eingesetzt.

Labordaten

1. Allgemeine Analyse von Blut: Anzeichen von Anämie, erhöhte ESR, in der aktiven Zeit der Krankheit ist möglich, Leukozytose, mit der Entwicklung des Syndroms von Hypersplenismus Panzytopenie.
2. Allgemeine Urinanalyse: Proteinurie, Bilirubinurie, Abwesenheit von Urobilin. Die Kotanalyse für Strobobilin ist schwach positiv oder negativ, der Stuhl ist leicht gefärbt oder verfärbt (Achiolia).
3. Biochemical Bluttest: charakteristische biochemische Cholestase Syndrom - Hyperbilirubinämie (in erster Linie durch den Anteil an konjugiertem Bilirubin erhöht wird); wenn vollständige Einstellung des Abflusses von Galle Hyperbilirubinämie erreicht 250-340 pmol / l, die Erhöhung des Blut alkalischer Phosphatase, 5-nukleotvdazy, y-Glutamyl, Gallensäuren (insbesondere lithocholic), Kupfer, Cholesterin, beta-Lipoprotein, Phospholipid, unveresterten Fettsäuren; Abnahme des Eisengehalts im Blut. Die Aktivität der obigen Enzyme Cholestase Erhöhungen des primären biliären Zirrhose in den frühen Stadien. Auch erhöhte Aminotransferase-Aktivität im Blutserum erhöht y-Gehalt und beta-Globuline, Albumin Pegel abnimmt.
4. Immunologische Analyse von Blut: reduzierte die Gesamtzahl von T-Lymphozyten, aktivierten T-Lymphozyten sowie T-Lymphozyten-Suppressoren. Charakteristisch ist eine Zunahme der Anzahl zirkulierender Immunkomplexe. Erhöhtes Blut-IgM, oft auch IgA und IgG.

Extrem charakteristisch ist der Nachweis von antimitochondrialen Antikörpern (AMA), die bereits in frühen Krankheitsstadien nachgewiesen werden. Der AMA-Titer korreliert mit dem Grad der Aktivität, dem Stadium und den histologischen Manifestationen der primären biliären Zirrhose. AMA kann bereits im präklinischen Stadium nachgewiesen werden und verschwindet nicht während der gesamten Dauer der Erkrankung. Am charakteristischsten ist der Nachweis von Antikörpern gegen den mitochondrialen Adenin-Nukleotid-Translokator (ANT-Antikörper) oder mitochondriales ATP-Ase-Antigen M ₂. Diagnostisch signifikant ist der Titer von 1:20 - 1:40. In einigen Fällen ist es möglich, Antikörper gegen Thyroglobulin im Serum, Rheumafaktor usw. Zu erkennen.

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Instrumentelle Daten

• Ultraschall der Leber und Gallenwege: Vergrößerung der Leber, unverändert große Gallengänge. Mögliche Erkennung von Steinen im Gallengang (bei 20-30% der Patienten).
• Ultraschall der Milz: Splenomegalie.
• PHEGDS: Im Stadium der gebildeten Leberzirrhose werden Krampfadern der Speiseröhre und des Magens festgestellt.
• Einstichbiopsie gebacken.

Die Diagnose der septischen oder interlobulären Gallengänge ist ein diagnostisches Merkmal der primären biliären Zirrhose. Bei einer Punktionsleberbiopsie werden diese Gallengänge oft nicht sichtbar gemacht, sind aber meist im offenen Lebergewebe eindeutig zu erkennen. Eine solche Biopsie wird immer weniger, da die Häufigkeit chirurgischer Eingriffe abnimmt. Das Material, das durch die Punktions-Biopsie erhalten wird, sollte von einem erfahrenen Pathomorphologen untersucht werden.

Die Krankheit beginnt mit einer Schädigung des Epithels kleiner Gallengänge. Die histometrische Untersuchung zeigte, dass Gallengänge mit einem Durchmesser von weniger als 70 ± 80 μm besonders in den frühen Stadien zerstört werden. Epithelzellen sind geschwollen, eosinophil und haben eine unregelmäßige Form. Das Lumen der Gallengänge ist uneben, die Basalmembran ist beschädigt. Manchmal kommt es zu einem Bruch der Gallengänge. Um den beschädigten Gang wird die Zellinfiltration von Lymphozyten, Plasmazellen, Eosinophilen und Histiozyten nachgewiesen. Granula werden oft gebildet, normalerweise in Zone 1.

Die Gallenwege sind zerstört. Im Laufe ihres Aufenthalts werden Cluster lymphoider Zellen festgestellt, und die Gallengänge beginnen sich zu vermehren. In den Portalzonen sind Äste der Leberarterie zu sehen, jedoch ohne die begleitenden Gallengänge. Fibrose erstreckt sich über die Portalzonen hinaus, abgestufte Nekrose ist zu sehen. Histochemische Untersuchungsmethoden zeigen die Ablagerung einer signifikanten Menge an Kupfer und Kupfer-gebundenem Protein. Fibrotische Septen zerstören allmählich die hepatische Architektur, es bilden sich Regenerationsstellen. Letztere sind oft ungleich verteilt, so dass in einigen Bereichen der Biopsie Zirrhose sichtbar ist, in anderen nicht. In einigen Bereichen ist die lobuläre Struktur nicht gebrochen. In den frühen Stadien ist die Cholestase auf Zone 1 (Portal) beschränkt.

Die Ablagerung von Hyalin, ähnlich der bei alkoholischen Erkrankungen beobachteten, findet sich in Hepatozyten in 25% der Fälle.

Abhängig vom histologischen Bild gibt es 4 Stufen:

• Stadium I - ausgeprägte Läsion der Gallengänge;
• Stadium II - Proliferation des Gallengangs;
• Stadium III - Vernarbung (Fibrose Septum und Brücke);
• IV Stadium - Zirrhose. Die Bedeutung dieser Teilung auf der Stufe ist gering, da Veränderungen in der Leber einen fokalen Charakter haben und in verschiedenen Teilen desselben unterschiedlich stark ausgeprägt sind. Es gibt keine klaren Unterschiede zwischen den Stufen. Es ist besonders schwierig, zwischen den Stadien II und III zu unterscheiden. Der Verlauf der Krankheit ist von beträchtlicher Variabilität gekennzeichnet, in Abwesenheit von Symptomen kann man ein Bild sehen, das dem weit fortgeschrittenen Stadium III entspricht. Darüber hinaus wird gezeigt, dass bei mehreren Biopsien die gleiche Phase für viele Jahre bestehen bleibt.

• Radioisotop-Hepatografie mit Bengalrosa, markiert mit 131I, zeigt eine scharfe Verletzung der Ausscheidungsfunktion der Leber.
• Infusion Cholangiographie (durchgeführt mit Hyperbilirubinämie, die nicht die Norm 3-4 mal überschreitet): zeigt unveränderte extrahepatische Gallengänge.

Diagnostische Kriterien

1. Intensive Hautjucken, extrahepatische Manifestationen (trockenes Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis, etc.).
2. Die Erhöhung der Aktivität der Cholestaseenzyme im Blutserum beträgt 2-3 mal im Vergleich zur Norm.
3. Normale extrahepatische Gallenwege mit Ultraschall- und Röntgenkontraststudie.
4. Nachweis von antimitochondrialen Antikörpern im Serum in einem Titer über 1:40.
5. Erhöhung des IgM-Gehalts im Blutserum.
6. Charakteristische Veränderungen in der punktierten Leber.

Die Diagnose der primären biliären Zirrhose wird in Gegenwart des 4. Und 6. Kriteriums oder 3-4 dieser Zeichen gestellt. Es sollte auch das Fehlen von Markern von Hepatitis B, C, D berücksichtigt werden.

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Umfrage-Programm

1. Allgemeine Analyse von Blut, Urin, Kot. Urin-Analyse für Bilirubin, Urobilin, Analyse von Kot für Stercobilin.
2. Biochemischer Bluttest: Bestimmung des Gehalts an Gesamtprotein- und Proteinfraktionen, Gehalt an Aminotransferasen, Sulein- und Thymolproben; biochemische Detektion von cholestatischen Syndrom (Bestimmung der Aktivität der alkalischen Phosphatase, gamma-Glutamyl-Transpeptidase, 5-Nukleotidase, Bilirubin, Cholesterin, Lipoproteine, NEFA, Kupfer). Bestimmung von Harnstoff, Kreatinin.
3. Immunologische Untersuchung des Blutes: Bestimmung des Gehalts und der Aktivität von T-Lymphozyten und deren Subpopulationen von B-Lymphozyten-Immunglobulin, antimitochondrialen Antikörper, Rheumafaktor, Antikörper gegen glatte Muskulatur, Thyroglobulin, zirkulierende Immunkomplexe.
4. Ultraschall der Leber, Gallenwege, Milz, Nieren.
5. Radioisotopenhepatologie.
6. FLEXIBEL
7. Laparoskopie mit gezielter Leberbiopsie mit der Unmöglichkeit der Durchführung einer Laparoskopie - Punktion der Leberbiopsie unter Ultraschallkontrolle.
8. Infusion Cholangiographie (mit Hyperbilirubinämie, die die Norm um das 3-4-fache übersteigt), falls erforderlich, Differentialdiagnose mit sekundären biliären Zirrhose.

Differenzialdiagnose

Meist primäre biliäre Zirrhose ist erforderlich, die sekundäre biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis, chronische aktive Hepatitis mit cholestatischen Syndrom, Leber und Gallenwege Krebs, Cholestase aufgrund Einnahme von Medikamenten zu unterscheiden.

Die Differentialdiagnose der primäre biliäre Zirrhose mit aktiver Hepatitis und Cholestase ist in den frühen Stadien der primäre biliäre Zirrhose ohne klare Histologie sehr schwierig, darüber hinaus, dass primäre biliäre Zirrhose, eine lange Zeit verstreicht, als chronische destruktive Cholangitis ohne offensichtliche Anzeichen von Leberzirrhose.

Es ist oft nötig, die primäre biliäre Leberzirrhose mit der medikamentösen cholestatischen Hepatitis zu differenzieren . Für die medizinische cholestatische Hepatitis im Gegensatz zur primären biliären Zirrhose sind gekennzeichnet durch:

• eine Geschichte der Einnahme von Medikamenten, die Cholestase verursachen (Anabolika Steroide, Aminazin, orale Kontrazeptiva, Methyltestosteron, Chlorpropamid, Bougamid, Sulfonamide, etc.);
• Fehlen von antimitochondrialen Antikörpern im Blut;
• in Leberbiopsien sind die Zerstörung von interlobulären Gallengängen und Zellinfiltration von Portalbahnen weniger ausgeprägt;
• Die Abschaffung von Medikamenten führt zur umgekehrten Entwicklung des cholestatischen Syndroms.

Es ist oft notwendig, primäre biliäre Zirrhose mit mechanischer (subhepatischer) Gelbsucht zu unterscheiden.

Die Grundlage für die Diagnose in diesen Fällen ist Ultraschall (Detektions Stein, Tumor, extrinsischen Ductus hepaticus, Gallengang) zu verwenden, retrograde Cholangiographie, Computertomographie in dunkeln diagnostisch Fälle gilt auch Laparotomie und Laparoskopie.

Differentialdiagnose der primären biliären Zirrhose

Krankheit	Eigenschaften	AMA	Biopsie geröstet
PBC	Frauen sind häufiger krank Itchy Hohe amorphe Serumspiegel im Serum	Identifizieren	Schädigung von Gallengängen Lymphoid Zellaggregationen Kleine abgestufte Nekrose Läppchen intakt Periphere Cholestase
Primär sklerosierende Cholangitis	Männer sind häufiger krank Kombiniert mit Colitis ulcerosa Mit Cholangiographie diagnostiziert	Keine oder im niedrigen titre	Fibrose und Proliferation von Gallengängen Fibrose von Kanälen in Form von Zwiebelschalen
Cholestatische Variante der Sarkoidose	Sexuelle Unterschiede in der Häufigkeit fehlen Neger leiden unter einer Schüssel Itchy Hohe amorphe Serumspiegel im Serum Veränderungen in den Röntgenaufnahmen des Thorax	Keine	Eine große Anzahl von Granulaten Moderate Veränderungen in den Gallengängen
Autoimmune Cholangiopathie	Frauen sind häufiger krank Hoher FS-Serumspiegel Hoher Serum-AHA-Titer	Keine	Schädigung von Gallengängen Lymphoid Zellaggregationen Kleine abgestufte Nekrose
Cholestatische Reaktionen auf Drogen	Anamnese Entwicklung innerhalb von 6 Wochen ab Beginn der Einnahme der Medizin Scharfer Anfang	Keine	Infiltration von Portalsträngen mit Mononuklearen, manchmal Eosinophilen; Bildung von Granula und Fettinfiltration

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Behandlung primäre biliäre Zirrhose

Zu den Behandlungszielen gehören das Stoppen oder die Rückentwicklung von pathologischen Veränderungen in der Leber, die Behandlung von Komplikationen (chronische Cholestase und Leberversagen) und schließlich die Lebertransplantation. Die Verwendung von Alkohol und jeglicher hepatotoxischer Droge sollte ausgeschlossen werden. Ursodeoxycholsäure (4,3-5 mg / kg Körpergewicht, 2 mal pro Tag oder 3,25 bis 3,75 mg / kg oral 4 mal pro Tag während einer Mahlzeit) verringert die hepatische Schädigung und verlängert die Lebensdauer und verschiebt den Zeitpunkt der Lebertransplantation, . Ungefähr 20% der Patienten nach 4 Monaten Behandlung haben keine Verbesserung der biochemischen Parameter; Die Krankheit bei diesen Patienten wird wahrscheinlich fortschreiten, und nach ein paar Jahren werden sie eine Lebertransplantation benötigen. Andere Medikamente, die zur Behandlung angeboten werden, verbessern das klinische Gesamtergebnis nicht oder führen zu inkonsistenten Ergebnissen. Solche Arzneimittel umfassen Glucocorticoide, Penicillamin, Colchicin, Methotrexat, Azathioprin, Cyclosporin und Chlorambucil.

Juckreiz in der Haut kann durch Cholestyramin (6-8 g oral 2 mal täglich) kontrolliert werden. Einige Patienten mit Pruritus haben eine positive Wirkung, wenn sie mit Ursodeoxycholsäure und UFO behandelt werden; in anderen Fällen, wenn sie Rifampin- oder Opiat-Antagonisten, beispielsweise Naltrexon, einnehmen. Fett-Malabsorption kann eine Ergänzung Kalzium und die Vitamine A, D, E und K. Bei der Osteoporose Calciumpräparate benötigen, sollten Vitamin D, Bewegungstherapie, Bisphosphonate, Östrogen oder Raloxifen hinzuzufügen. In späteren Stadien wird es notwendig, portale Hypertension oder Leberzirrhose zu behandeln.

Lebertransplantation führt zu hervorragenden Ergebnissen. Ein häufiges Anzeichen ist eine Dekompensation der Lebererkrankung: wiederholte Blutungen aus Krampfadern, refraktäre Aszites, schwerer Hautjucken und hepatische Enzephalopathie. Überleben innerhalb eines Jahres nach Lebertransplantation über 90%; über 5 Jahre mehr als 80%. Die primäre biliäre Zirrhose tritt in den ersten Jahren bei etwa 15% der Patienten auf, obwohl diese Daten nicht klinisch relevant sind.

Symptomatische Behandlung

Eine symptomatische Behandlung der primären biliären Leberzirrhose wird in allen Fällen durchgeführt, um Juckreiz und Steatorrhoe zu reduzieren.

Der Verlust von Vitamin D und Kalzium durch unzureichende Aufnahme von Gallenflüssigkeit im Darm führt zu Osteomalazie, um zusätzlich verschriebene Vitamin D und Kalzium zu eliminieren. Viel häufiger und wesentlich wichtiger ist Osteoporose. Es ist nicht behandelbar, erfordert aber dennoch die Einsetzung von Kalzium, Sonneneinstrahlung und erhöhte körperliche Aktivität. Sie können Kurse der Hormonersatztherapie durchführen, obwohl das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, zunimmt. Die Behandlung mit Calcitonin war unwirksam.

Immunsuppressiva

Ihre Wirksamkeit ist gering, viel niedriger als bei der autoimmunen chronisch aktiven Hepatitis, bei der die Ernennung von Kortikosteroiden zu einer signifikanten Verbesserung führt. Ineffektivität von Azathioprin, Penicillamin und Chlorambucil gezeigt. Die Verwendung von Corticosteroiden kann klinische Manifestationen reduzieren und biochemische Parameter verbessern, ist jedoch mit einer erhöhten Knochenresorption verbunden, und daher ist ihre Verwendung unerwünscht.

In kleinen Studien wurde gezeigt, dass Cyclosporin A Symptome lindert und die biochemische Leistungsfähigkeit verbessert. Diese Leberbiopsien weisen auf eine Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit hin. Die Verwendung dieses Arzneimittels ist auf seine Nephrotoxizität und seine hypertensive Wirkung beschränkt; Langzeitaufnahme ist unsicher.

Methotrexat in einer Dosis von 15 mg oral einmal pro Woche hilft auch, die Schwere der Symptome und niedrigere Konzentrationen von alkalischer Phosphatase und Bilirubin im Serum zu reduzieren. Eine Leberbiopsie zeigt eine Abnahme der Entzündung. Der Mayo-Prognose-Index ändert sich nicht. Unter den Nebenwirkungen bestand die Tendenz, die Anzahl der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen zu verringern, was auf eine reversible Myelotoxizität hinweist. In 12-15% der Fälle entwickelt sich eine interstitielle Pneumonitis, die nach Behandlungsende und Kortikosteroiden eine umgekehrte Entwicklung durchmacht. Methotrexat hat wenig Auswirkungen auf das Überleben. Die Wirkung des Medikaments auf den Verlauf der primären biliären Zirrhose ist sehr vielfältig. Im Allgemeinen, mit dieser Krankheit verschreiben, sollte das Medikament nicht sein; Es wird nur in laufenden klinischen Studien verwendet.

Colchicin hemmt die Synthese von Kollagen und verstärkt seine Zerstörung. Bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose verbessert das Medikament die synthetische Funktion der Leber, beeinflusst aber nicht das Überleben. Colchicin - ein kostengünstiges Medikament und fast keine Nebenwirkungen, aber seine Wirksamkeit bei primären biliären Zirrhose sollte als minimal anerkannt werden.

Ursodeoxycholsäure ist eine ungiftige Leberhydrophile Gallensäure, die die mögliche Hepatotoxizität von endogenen Gallensäuren reduziert. Es ist teuer, verwendet in einer Gesamtdosis von 13-15 mg pro 1 kg Körpergewicht 2 mal am Tag: nach dem Abendessen und nach dem Abendessen. Eine in Frankreich durchgeführte Placebo-Studie zeigte, dass Ursodeoxycholsäure das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt, das Überleben erhöht und die Notwendigkeit einer Lebertransplantation verringert. Der Bilirubinspiegel im Serum ist reduziert. Bei einem hohen Ausgangsniveau von Bilirubin und dem Vorliegen einer Zirrhose waren die Behandlungsergebnisse schlechter. Eine Studie in Kanada nicht so vielversprechende Ergebnisse: Bilirubinspiegel verringert, biochemische Parameter im Serum verbessert wurden, aber die klinischen Manifestationen, histologisches Bild in der Leber, haben die Überlebensrate oder die Dauer der Behandlung vor einer Lebertransplantation nicht verändert. In einer Studie, die in der Mayo-Klinik mit Placebo durchgeführt wurde, zeigten Patienten, die Ursodeoxycholsäure erhielten, nur einen geringen Anstieg der Bilirubinspiegel im Serum. Das histologische Bild in der Leber änderte sich nicht. In früheren Stadien der Krankheit waren die Ergebnisse besser. Eine Meta-Analyse der Ergebnisse aller Studien zu diesem Thema ergab einen signifikanten, aber geringen Anstieg der Lebenserwartung und Dauer der Behandlung vor der Lebertransplantation. Ursodeoxycholsäure bei der Behandlung der primären biliären Zirrhose kann nicht als Allheilmittel betrachtet werden. Dennoch sollte es allen Patienten verschrieben werden, mit Ausnahme von Patienten im terminalen Stadium, bei denen eine Lebertransplantation geplant ist. Es ist schwierig zu entscheiden, ob Ursodeoxycholsäure bei Patienten in frühen, asymptomatischen Stadien zu behandeln ist; Die Entscheidung wird unter Berücksichtigung der Behandlungskosten individuell getroffen.

Kombinationsbehandlung mit niedrigeren Dosen von Arzneimitteln kann wirksamer sein, zum Beispiel Colchicin und Ursodeoxycholsäure oder Ursodesoxycholsäure und Methotrexat können kombiniert werden.

Gegenwärtig gibt es keine ausreichend wirksame spezifische Therapie für primäre biliäre Zirrhose. In den frühen Stadien der Krankheit ist eine gewisse Verbesserung auf die Verwendung von Ursodeoxycholsäure zurückzuführen.

Die durchgeführten Forschungen hatten viele Mängel, sie waren kurz, deckten die kleine Zahl der Patientinnen ab. Bei einer Krankheit mit einem so langen und volatilen Verlauf ist es schwierig, statistisch signifikante Langzeiteffekte von Effekten zu erkennen. In jeder Studie sollte die Anzahl der Patienten in jeder Gruppe angegeben werden. In frühen, asymptomatischen Stadien der Krankheit brauchen Patienten mit guter Gesundheit überhaupt keine Behandlung. Bei einer ungünstigen Prognose und einer weit reichenden Erkrankung ist die Wirkung der Behandlung ebenfalls unwahrscheinlich. Die Studie sollte Gruppen in den Zwischenstadien der Krankheit einschließen. Bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Behandlungsmethoden ist es notwendig, auf den Ergebnissen großer, kontrollierter klinischer Studien aufzubauen.

Blutungen aus varikösen erweiterten Venen der Speiseröhre können in den frühen Stadien, noch vor der Entwicklung der echten nodulären Zirrhose entwickeln. Es ist daher nicht überraschend, dass die Durchführung eines portokavalen Shunts bei solchen Patienten eine positive Wirkung hat. Eine Leberenzephalopathie entwickelt sich selten. Besonders günstig sind die Behandlungsergebnisse von Patienten aus Niedrigrisikogruppen. In manchen Fällen effektiv transgulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt mit Hilfe von Stents.

Gallensteine sollten nicht entfernt werden, wenn sie keine starken Schmerzen verursachen oder sich nicht im Gallengang befinden. Indikationen zur Cholezystektomie treten sehr selten auf, der Patient wird nicht gut vertragen.

Lebertransplantation

Eine Lebertransplantation ist indiziert, wenn die Aktivität des Patienten signifikant abnimmt, wenn er das Haus praktisch nicht verlassen kann. Indikationen für die Lebertransplantation sind auch nicht behandelbare Juckreiz, Aszites, hepatische Enzephalopathie, Blutungen aus Krampfadern-Ösophagus-Venen, wiederkehrende Infektionen. Transplantation ist erfolgreicher und ökonomisch profitabler, wenn sie in den frühen Stadien der Krankheit produziert wird. Es ist wahrscheinlich, dass Patienten mit einem Serum-Bilirubinspiegel von 150 μmol / l (9 mg%) zum Lebertransplantationszentrum überwiesen werden.

Überleben in der Transplantation ist signifikant erhöht. Das jährliche Überleben nach Lebertransplantation beträgt 85-90%, und die 5-Jahres-Überlebensrate erreicht 60-70%. In 25% der Fälle ist es notwendig, eine zweite Transplantation durchzuführen, in der Regel aufgrund der Entwicklung des Syndroms der verschwindenden Gallengänge. Nach der Operation verbessert sich der Zustand der Patienten oft signifikant.

Obwohl der AMA-Titer in den ersten Monaten abnimmt, steigt er später wieder an. Wahrscheinlich tritt die Krankheit als Folge von Läsionen der transplantierten Leber wieder auf. In einer Gruppe zeigten sich bei 16% der Patienten histologische Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit 1 Jahr nach der Transplantation. Die Symptome der Krankheit sind in der Regel nicht vorhanden, obwohl einige Patienten Juckreiz haben.

Während der ersten 1-3 Monate nimmt die Knochendichte ab, was katastrophale Folgen haben kann. Wahrscheinlich wird Osteoporose durch Bettruhe und Kortikosteroidtherapie verursacht. Nach 9-12 Monaten nach der Transplantation beginnt die Bildung eines neuen Knochens und eine Zunahme seiner Dichte.

Immun Cholangiopathie

Fast 5% der Patienten mit Ausbruch der Erkrankung, die an primäre biliäre Zirrhose erinnern, AMA im Serum werden nicht nachgewiesen. Gleichzeitig werden hohe Titer von AHA und Antikörper gegen Aktin im Serum gefunden. Klinische Manifestationen der Krankheit sind in der Regel nicht vorhanden. Histologische Veränderungen in der Leber entsprechen dem Muster der primären biliären Zirrhose. Die Ernennung von Prednisolon führt zu einer Verbesserung der klinischen und biochemischen Parameter. Histologisch wird eine Abnahme der Entzündung in der Leber beobachtet, aber die Läsion der Gallengänge bleibt bestehen und der GGTP-Spiegel im Serum ist sehr hoch. Die Krankheit ist in diesen Fällen eine Kombination aus primärer biliärer Zirrhose und chronischer Autoimmunhepatitis.

Prognose

Der Verlauf der primären biliären Zirrhose in Abwesenheit von Symptomen ist nicht vorhersagbar, was erhebliche Schwierigkeiten bei der Diagnose der Krankheit bei dem Patienten und seinen Familienmitgliedern verursacht. In einigen Fällen entwickeln sich die Symptome überhaupt nicht, andere zeigen eine fortschreitende Verschlechterung. Zurzeit retten Patienten mit primärer biliärer Zirrhose im Endstadium mit Hilfe einer Lebertransplantation Leben.

Die Lebensspanne mit asymptomatischem Fluss der primären biliären Zirrhose nimmt im Vergleich zum Index in der Population nicht ab. Der Zeitpunkt der Entwicklung der in der Literatur beschriebenen Symptome ist sehr unterschiedlich, was wahrscheinlich durch die Charakteristika der Studiengruppen von Patienten und Untersuchungsmethoden bestimmt wird. Die Dauer der Erkrankung hängt vom Zeitpunkt der Diagnose ab. In spezialisierten Zentren, zum Beispiel in der Mayo Clinic oder im Royal Free Hospital, werden Patienten mit fortgeschrittenen Stadien der Krankheit üblicherweise beobachtet, so dass die Wahrscheinlichkeit ihrer klinischen Manifestation höher ist als bei Patienten in regionalen Zentren, zum Beispiel in Oslo oder in Newcastle. Im Allgemeinen entwickeln sich klinische Manifestationen bei Patienten mit asymptomatischer primärer biliärer Zirrhose nach 2-7 Jahren.

Im Falle von klinischen Manifestationen ist die Vorhersage besonders wichtig, da sie die Bestimmung des optimalen Zeitpunkts für die Lebertransplantation ermöglicht. Wenn der Bilirubinspiegel im Serum konstant 100 μmol / l (6 mg%) übersteigt, wird die Lebenserwartung des Patienten 2 Jahre nicht überschreiten. Bei älteren Patienten mit Hepatosplenomegalie, Aszites und Serumalbuminwerten unter 435 μmol / L (3 g%) ist das Überleben bei klinischen Manifestationen vermindert. Die Prognose ist schlechter, wenn die histologische Untersuchung Stufennekrose, Cholestase, Fibrose und Zirrhose zeigt.

Krampfadern entwickeln sich bei 31% der Patienten im Durchschnitt nach 5,6 Jahren, 48% von ihnen bluten danach. Die Wahrscheinlichkeit von Krampfadern ist höher bei einem hohen Bilirubinspiegel im Serum und bei ausgeprägten histologischen Veränderungen. Wenn Krampfadern der Speiseröhre entdeckt werden, ist die Überlebensrate während des Jahres 83% und innerhalb von 3 Jahren - 59%. Nach der ersten Blutung beträgt die Überlebensrate während des Jahres 65% und für 3 Jahre - 46%.

Kein Modell kann das Überleben eines einzelnen Patienten genau beurteilen. Diese Modelle berücksichtigen eine Reihe von Faktoren nicht, die die Dynamik der Krankheit widerspiegeln. Sie können keine lebensbedrohlichen plötzlichen Komplikationen wie Blutungen aus Krampfadern vorhersagen.

Das terminale Stadium dauert ungefähr 1 Jahr und ist durch eine rasche Exazerbation der Gelbsucht vor dem Hintergrund des Verschwindens von sowohl Xanthoma als auch Juckreiz gekennzeichnet. Die Spiegel von Albumin und Gesamtcholesterin im Serum sind reduziert. Entwickelt Ödeme und Aszites. Im Endstadium gibt es Episoden einer hepatischen Enzephalopathie mit schwer zu stoppenden Blutungen, üblicherweise aus varikös erweiterten Ösophagusvenen. Die Todesursache kann auch eine begleitende Infektion sein, manchmal eine Sepsis, die durch gramnegative Bakterien verursacht wird.

Die primäre biliäre Zirrhose schreitet normalerweise innerhalb von 15-20 Jahren bis zum Endstadium fort, obwohl diese Bedingungen variieren. Primäre biliäre Zirrhose kann die Lebensqualität für viele Jahre nicht beeinträchtigen. Bei Patienten mit asymptomatischem Krankheitsverlauf treten klinische Symptome in der Regel in 2-7 Jahren auf, sie können jedoch in 10-15 Jahren auftreten. Nach dem Auftreten klinischer Symptome beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung 10 Jahre. Schnelle prädiktive der Progression der Erkrankung sind die rasche Zunahme der Symptome, Verlauf, histologische Veränderungen bei einem älteren Patienten Alter, das Auftreten von Ödemen, die Anwesenheit von Autoimmunerkrankungen und die damit verbundenen Veränderungen in Bezug auf die Bilirubin, Albumin oder MF MHO. Die Prognose ist ungünstig, wenn der Juckreiz verschwindet, die Xanthome kontrahieren und den Serumcholesterinspiegel senken.

Die primäre biliäre Leberzirrhose ist eine autoimmune Lebererkrankung, die durch eine fortschreitende Zerstörung der intrahepatischen Gallenwege gekennzeichnet ist und zu Cholestase, Leberzirrhose und Leberversagen führt. Die Patienten klagen normalerweise nicht, aber sie klagen möglicherweise über Müdigkeit, oder sie können Anzeichen von Cholestase (z. B. Juckreiz, Steatorrhoe) und Leberzirrhose (z. B. Portale Hypertension, Aszites) aufweisen. Laboruntersuchungen weisen auf eine Cholestase, erhöhte IgM-Spiegel und das Vorhandensein charakteristischer antimitochondrialer Antikörper im Serum hin. Eine Leberbiopsie ist in der Regel notwendig, um die Diagnose und das Stadium des Prozesses zu verifizieren. Die Behandlung umfasst Ursodeoxycholsäure, Cholestyramin (mit Juckreiz), zusätzlich fettlösliche Vitamine und mit dem Fortschreiten der Krankheit - Lebertransplantation.

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