Gelbsucht

Gelbsucht ist eine Gelbfärbung der Haut und Schleimhäute, die mit der Ansammlung von Bilirubin in diesen aufgrund einer Hyperbilirubinämie einhergeht. Das Auftreten einer Gelbsucht ist immer mit einer Störung des Bilirubinstoffwechsels verbunden.

Da die Leber eine primäre Rolle im Bilirubinstoffwechsel spielt, wird Gelbsucht traditionell als typisches schweres Lebersyndrom klassifiziert, obwohl sie in einigen Fällen auch ohne Lebererkrankung auftreten kann (beispielsweise bei massiver Hämolyse). Das Gelbsuchtsyndrom wird durch einen Anstieg des Bilirubingehalts im Blut (Hyperbilirubinämie) über 34,2 μmol/l (2 mg/dl) verursacht, wenn es sich in der Haut, den Schleimhäuten und der Sklera ansammelt. Eine Gelbfärbung der Haut, die wichtigste äußere Manifestation einer Hyperbilirubinämie, kann auch durch andere Faktoren verursacht werden - Carotin (Aufnahme entsprechender Nahrungsmittel wie Karotten, Tomaten), Chinacrin, Pikrinsäuresalze, aber in diesen Fällen kommt es zu keiner Verfärbung der Sklera.

Aus klinischer Sicht muss man bedenken, dass die Färbung verschiedener Bereiche vom Grad der Hyperbilirubinämie abhängt: Zuerst tritt eine Gelbfärbung der Sklera auf, der Schleimhaut der unteren Oberfläche von Zunge und Gaumen, dann werden Gesicht, Handflächen, Fußsohlen und die gesamte Haut gelb. Manchmal kann es zu einer Diskrepanz zwischen dem Bilirubinspiegel und dem Grad der Gelbsucht kommen: So ist die Gelbsucht beispielsweise bei gleichzeitigem hypoonkotischem Ödem, Anämie und Fettleibigkeit weniger auffällig; dünne und muskulöse Gesichter hingegen haben eine gelblichere Färbung. Interessant ist, dass bei einer Stauungsleber und wenn eine Hyperbilirubinämie auftritt, die obere Körperhälfte überwiegend gelb wird.

Bei länger anhaltender Hyperbilirubinämie wird die ikterische Färbung grünlich (Oxidation von Bilirubin in der Haut und Bildung von Biliverdin) und sogar bronzeschwarz (Melanojaundie).

Hyperbilirubinämie ist eine Folge von Störungen in einem oder mehreren Gliedern des Bilirubinstoffwechsels. Man unterscheidet folgende Fraktionen von Bilirubin: freies (indirektes) oder ungebundenes (unkonjugiertes) und gebundenes (direktes) oder konjugiertes Bilirubin, das in das wenig erforschte Bilirubin I (Monoglucuronid) und Bilirubin II (Diglucuronid-Bilirubin) unterteilt wird. Üblicherweise werden die Indikatoren für unkonjugiertes Bilirubin und konjugiertes Bilirubin II (Diglucuronid) zur Charakterisierung des Bilirubinstoffwechsels verwendet.

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Ursachen von Gelbsucht

Gelbsucht kann eine Folge einer erhöhten Bilirubinproduktion oder von Erkrankungen des hepatobiliären Systems (hepatobiliäre Gelbsucht) sein. Hepatobiliäre Gelbsucht kann eine Folge einer hepatobiliären Dysfunktion oder einer Cholestase sein. Cholestasen werden in intrahepatische und extrahepatische unterteilt.

Erhöhte Bilirubinbildung und hepatozelluläre Erkrankungen führen zu einer beeinträchtigten oder verminderten Bilirubinkonjugation in der Leber und verursachen eine Hyperbilirubinämie aufgrund von unkonjugiertem Bilirubin. Eine beeinträchtigte Gallenausscheidung führt zu einer Hyperbilirubinämie aufgrund von konjugiertem Bilirubin. Obwohl diese Mechanismen unterschiedlich zu sein scheinen, resultiert Gelbsucht in der klinischen Praxis, insbesondere bei hepatobiliären Erkrankungen, fast immer aus einer Hyperbilirubinämie aufgrund von unkonjugiertem und konjugiertem Bilirubin (gemischte Hyperbilirubinämie).

Bei einigen Erkrankungen überwiegt die eine oder andere Bilirubinfraktion. Eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie aufgrund erhöhter Bilirubinbildung kann eine Folge hämolytischer Erkrankungen sein; eine verminderte Bilirubinkonjugation wird beim Gilbert-Syndrom (leichte Bilirubinämie) und beim Crigler-Najjar-Syndrom (schwere Bilirubinämie) beobachtet.

Hyperbilirubinämie aufgrund von konjugiertem Bilirubin infolge beeinträchtigter Ausscheidung kann beim Dubin-Johnson-Syndrom auftreten. Konjugierte Hyperbilirubinämie aufgrund intrahepatischer Cholestase kann die Folge von Hepatitis, Arzneimitteltoxizität und alkoholbedingter Lebererkrankung sein. Weniger häufige Ursachen sind Zirrhose, nämlich primäre biliäre Zirrhose, Schwangerschaftscholestase und metastasierender Krebs. Konjugierte Hyperbilirubinämie aufgrund extrahepatischer Cholestase kann die Folge einer Choledocholithiasis oder eines Pankreaskarzinoms sein. Seltenere Ursachen sind Strikturen des Gallengangs (normalerweise im Zusammenhang mit einer früheren Operation), duktales Karzinom, Pankreatitis, Pankreaspseudozyste und sklerosierende Cholangitis.

Bei Lebererkrankungen und Gallenstauungen kommt es meist zu verschiedenen Störungen, die mit einem Anstieg des konjugierten und unkonjugierten Bilirubins einhergehen.

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Kurzer Überblick über den Bilirubinstoffwechsel

Der Abbau von Häm führt zur Bildung von Bilirubin (einem unlöslichen Stoffwechselprodukt) und anderen Gallenfarbstoffen. Bevor Bilirubin über die Galle ausgeschieden werden kann, muss es in eine wasserlösliche Form umgewandelt werden. Diese Umwandlung erfolgt in fünf Schritten: Bildung, Transport im Blutplasma, Aufnahme in die Leber, Konjugation und Ausscheidung über die Galle.

Bildung. Täglich werden etwa 250–350 mg unkonjugiertes (ungebundenes) Bilirubin gebildet; 70–80 % entstehen bei der Zerstörung roter Blutkörperchen und 20–30 % im Knochenmark und in der Leber aus anderen Hämproteinen. Hämoglobin wird in Eisen und Biliverdin zerlegt, das wiederum zu Bilirubin umgewandelt wird.

Transport. Unkonjugiertes (indirektes) Bilirubin ist nicht wasserlöslich und wird an Albumin gebunden transportiert. Es kann die glomeruläre Membran der Niere nicht passieren und in den Urin gelangen. Unter bestimmten Bedingungen (z. B. Azidose) schwächt sich die Bindung an Albumin ab, und einige Substanzen (z. B. Salicylate, einige Antibiotika) konkurrieren um Bindungsstellen.

Aufnahme durch die Leber: Die Leber nimmt Bilirubin schnell auf.

Konjugation. In der Leber wird unkonjugiertes Bilirubin konjugiert, wobei hauptsächlich Bilirubindiglucuronid oder konjugiertes (direktes) Bilirubin entsteht. Diese durch das mikrosomale Enzym Glucuronyltransferase katalysierte Reaktion führt zur Bildung von wasserlöslichem Bilirubin.

Ausscheidung der Galle. Kleine Kanäle zwischen den Hepatozyten verschmelzen allmählich zu Gallengängen, interlobulären Gallenwegen und großen Lebergängen. Außerhalb der Pfortader verschmilzt der Lebergang mit dem Gallenblasengang zum gemeinsamen Gallengang, der durch die Vater'sche Ampulle in den Zwölffingerdarm mündet.

Konjugiertes Bilirubin wird zusammen mit anderen Gallenbestandteilen in die Gallenwege ausgeschieden. Im Darm verstoffwechseln Bakterien Bilirubin zu Urobilinogen, das größtenteils in Sterkobilin umgewandelt wird, das dem Stuhl seine braune Farbe verleiht. Bei einem vollständigen Gallenstau verliert der Stuhl seine normale Farbe und wird hellgrau (lehmartiger Stuhl). Urobilinogen selbst wird resorbiert, von Hepatozyten aufgenommen und wieder in die Galle zurückgeführt (enterohepatischer Kreislauf). Eine geringe Menge Bilirubin wird mit dem Urin ausgeschieden.

Da konjugiertes Bilirubin im Urin ausgeschieden wird, unkonjugiertes Bilirubin jedoch nicht, wird eine Bilirubinurie nur durch die konjugierte Fraktion des Bilirubins verursacht (z. B. hepatozellulärer oder cholestatischer Ikterus).

Diagnose von Gelbsucht

Bei Gelbsucht sollte die Untersuchung mit der Diagnose von Leber- und Gallenerkrankungen beginnen. Eine Leber- und Gallengelbsucht kann eine Folge von Cholestase oder hepatozellulärer Dysfunktion sein. Cholestase kann intrahepatisch oder extrahepatisch sein. Die Diagnose ist entscheidend für die Feststellung der Gelbsuchtursache (z. B. Hämolyse oder Gilbert-Syndrom, sofern keine andere hepatobiliäre Pathologie vorliegt; Viren, Toxine, Lebermanifestationen systemischer Erkrankungen oder primärer Leberschaden mit hepatozellulärer Dysfunktion; Gallensteine bei extrahepatischer Cholestase). Obwohl Labor- und Instrumentenstudien in der Diagnostik von großer Bedeutung sind, entstehen die meisten Fehler durch eine Unterschätzung klinischer Daten und eine falsche Bewertung der erzielten Ergebnisse.

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Anamnese

Übelkeit oder Erbrechen vor einer Gelbsucht deuten oft auf eine akute Hepatitis oder einen Verschluss des Gallengangs durch einen Stein hin; später treten Bauchschmerzen oder Schüttelfrost auf. Die allmähliche Entwicklung von Appetitlosigkeit und Unwohlsein ist in der Regel charakteristisch für alkoholbedingte Lebererkrankungen, chronische Hepatitis und Krebs.

Da eine Hyperbilirubinämie zu einer Verdunkelung des Urins führt, bevor eine sichtbare Gelbsucht auftritt, deutet dies zuverlässiger auf eine Hyperbilirubinämie hin als das Auftreten einer Gelbsucht.

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Körperliche Untersuchung

Eine leichte Gelbsucht lässt sich am besten durch Untersuchung der Sklera im Tageslicht erkennen; sie ist in der Regel sichtbar, wenn das Serumbilirubin 2–2,5 mg/dl (34–43 mmol/l) erreicht. Eine leichte Gelbsucht ohne dunklen Urin deutet auf eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie hin (meist verursacht durch Hämolyse oder das Gilbert-Syndrom); eine stärkere Gelbsucht oder Gelbsucht in Verbindung mit dunklem Urin deutet auf eine hepatobiliäre Erkrankung hin. Symptome einer portalen Hypertonie oder portosystemischen Enzephalopathie oder Haut- oder endokrine Veränderungen deuten auf eine chronische Lebererkrankung hin.

Bei Patienten mit Hepatomegalie und Aszites weisen erweiterte Jugularvenen auf eine mögliche Herzbeteiligung oder eine konstriktive Perikarditis hin. Kachexie und eine ungewöhnlich feste oder knotige Leber weisen eher auf Leberkrebs als auf Leberzirrhose hin. Eine diffuse Lymphadenopathie deutet auf eine infektiöse Mononukleose mit akuter Gelbsucht, ein Lymphom oder eine Leukämie bei chronischer Gelbsucht hin. Eine Hepatosplenomegalie ohne andere Symptome einer chronischen Lebererkrankung kann durch infiltrative Läsionen (z. B. Lymphom, Amyloidose oder in endemischen Gebieten Schistosomiasis oder Malaria ) verursacht werden, obwohl eine Gelbsucht bei solchen Erkrankungen meist subtil ist oder fehlt.

Laborforschung

Die Aminotransferase- und alkalische Phosphatasewerte sollten bestimmt werden. Eine leichte Hyperbilirubinämie (z. B. Bilirubin < 3 mg/dl (< 51 μmol/l)) bei normalen Aminotransferase- und alkalischen Phosphatasewerten ist häufig mit unkonjugiertem Bilirubin vereinbar (z. B. Hämolyse oder Morbus Gilbert statt hepatobiliärer Erkrankung). Eine mittelschwere oder schwere Hyperbilirubinämie, Bilirubinurie oder hohe alkalische Phosphatase- oder Aminotransferasewerte deuten auf eine hepatobiliäre Erkrankung hin. Eine Hyperbilirubinämie aufgrund unkonjugierten Bilirubins wird üblicherweise durch eine Bilirubinfraktionierung bestätigt.

Weitere Blutuntersuchungen sollten je nach Indikation durchgeführt werden. Beispielsweise sollten serologische Untersuchungen bei Verdacht auf akute oder chronische Hepatitis, PT oder INR bei Verdacht auf Leberversagen, Albumin- und Globulinwerte bei Verdacht auf chronische Lebererkrankung und antimitochondriale Antikörper bei Verdacht auf primäre biliäre Zirrhose durchgeführt werden. Bei isolierter Erhöhung der alkalischen Phosphatase sollte die Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) bestimmt werden; diese Enzyme sind bei hepatobiliären Erkrankungen erhöht, aber hohe alkalische Phosphatasewerte können auch auf eine Knochenerkrankung zurückzuführen sein.

Bei Leber- und Gallenerkrankungen sind weder die Bestimmung der Bilirubinfraktionen noch der Grad der Bilirubinerhöhung hilfreich für die Differenzialdiagnose von Leberzellerkrankungen und cholestatischem Ikterus. Ein Anstieg der Aminotransferasewerte um mehr als 500 Einheiten deutet auf eine Leberzellerkrankung (Hepatitis oder akute Leberhypoxie) hin, und ein überproportionaler Anstieg der alkalischen Phosphatase (z. B. alkalische Phosphatase über 3 ULN und Aminotransferase unter 200 Einheiten) deutet auf eine Cholestase hin. Auch eine Leberinfiltration kann zu einem überproportionalen Anstieg der alkalischen Phosphatase im Verhältnis zu den Aminotransferasen führen, die Bilirubinwerte steigen jedoch in der Regel nicht oder nur geringfügig an.

Da isolierte hepatobiliäre Erkrankungen selten Bilirubinwerte über 30 mg/dl (> 513 μmol/l) verursachen, spiegeln höhere Bilirubinwerte meist die Kombination einer schweren hepatobiliären Erkrankung mit Hämolyse oder Nierenfunktionsstörung wider. Niedrige Albumin- und hohe Globulinwerte deuten eher auf eine chronische als auf eine akute Lebererkrankung hin. Erhöhte Prothrombin- oder INR-Werte, die durch Vitamin K (5–10 mg intramuskulär über 2–3 Tage) sinken, deuten eher auf eine Cholestase als auf eine hepatozelluläre Erkrankung hin, sind aber nicht eindeutig.

Instrumentelle Untersuchungen ermöglichen eine bessere Diagnose infiltrativer Veränderungen in der Leber und der Ursachen eines cholestatischen Ikterus. Abdominale Ultraschalluntersuchungen, CT oder MRT werden in der Regel sofort durchgeführt. Diese Untersuchungen können Veränderungen der Gallenwege und fokale Leberläsionen erkennen, sind aber weniger aussagekräftig für die Diagnose diffuser hepatozellulärer Veränderungen (z. B. Hepatitis, Zirrhose). Bei extrahepatischer Cholestase ermöglichen endoskopische oder Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographien (ERCP, MRCP) eine genauere Beurteilung der Gallenwege; ERCP ermöglicht auch die Behandlung von Verschlüssen (z. B. Entfernung eines Konkrements, Stent-Implantation einer Striktur).

Eine Leberbiopsie wird selten zur direkten Diagnose einer Gelbsucht eingesetzt, kann aber bei intrahepatischer Cholestase und einigen Hepatitisformen hilfreich sein. Eine Laparoskopie (Peritoneoskopie) ermöglicht die Untersuchung von Leber und Gallenblase ohne traumatische Laparotomie. Bei unerklärlicher cholestatischer Gelbsucht ist eine Laparoskopie und manchmal auch eine diagnostische Laparotomie erforderlich.