Hämochromatose

Hämochromatose (Pigmentzirrhose Leberzirrhose , Bronzediabetes) ist eine Erbkrankheit, die durch eine erhöhte Aufnahme von Eisen im Darm und Ablagerung von eisenhaltigen Pigmenten (hauptsächlich in Form von) in Organen und Geweben gekennzeichnet ist Hämosiderin) mit der Entwicklung von Fibrose. Neben der erblichen (idiopathischen, primären) Hämochromatose gibt es auch eine sekundäre, die sich vor dem Hintergrund bestimmter Erkrankungen entwickelt.

Diese Krankheit wurde erstmals 1886 als Bronzediabetes beschrieben. Die hereditäre Hämochromatose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, bei der es über viele Jahre zu einer erhöhten Eisenaufnahme im Darm kommt. Im Gewebe sammelt sich ein Überschuss an Eisen an, der 20-60 g erreichen kann.Wenn täglich 5 mg mit der Nahrung aufgenommenes Eisen im Gewebe zurückgehalten werden, dauert es etwa 28 Jahre, bis sich 50 g angesammelt haben.

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Ursachen hämochromatose

Derzeit ist die Rolle genetischer Faktoren bei der Entwicklung der idiopathischen Hämochromatose nachgewiesen. Die Prävalenz des Gens für hereditäre Hämochromatose (es ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms VI lokalisiert und eng mit der Antigenregion des HLA-Histokompatibilitätssystems verwandt) beträgt 0,03–0,07% mit einer Heterozygotie-Häufigkeit in der europäischen Bevölkerung von etwa 10%. Hämochromatose entwickelt sich in 3-5 Fällen pro 1000 Träger des hereditären Hämochromatose-Gens und wird autosomal-rezessiv vererbt. Es wurde ein Zusammenhang zwischen hereditärer Hämochromatose - einem angeborenen Enzymdefekt, der zur Ansammlung von Eisen in den inneren Organen führt, und den Histokompatibilitätsantigenen des HLA-A3-, B7-, B14-, A11-Systems festgestellt.

Molekulargenetische Mechanismen der Hämochromatose

Sheldon beschrieb in seiner klassischen Monographie die idiopathische Hämochromatose als angeborene Stoffwechselstörung. Durch die Entdeckung der genetischen Verwandtschaft der Hämochromatose mit HLA-Antigenen konnte festgestellt werden, dass die Vererbung autosomal-rezessiv erfolgt und das Gen auf Chromosom 6 lokalisiert ist. Bei der weißen Bevölkerung beträgt die Häufigkeit der Homozygotie (Krankheit) 0,3%. Die Häufigkeit der heterozygoten Beförderung beträgt 8-10%.

Die genetische Verbindung mit HLA-A ist stabil, die Rekombinationsrate beträgt 0,01 (1%). Daher wurde zunächst im Bereich des HLA-A-Gens nach dem defekten Gen, das die Eisenaufnahme reguliert, gesucht, aber dort nicht gefunden. Molekulargenetische Methoden haben es ermöglicht, näher am Telomer liegende DNA-Regionen zu erhalten und neue polymorphe Marker aufzudecken. Die Untersuchung des Kopplungsungleichgewichts unter Verwendung dieser Marker zeigte eine Beziehung der Hämochromatose mit D ₆ S ₁₀₅  und D ₆ S ₁₂₆₀. Weitere Studien in dieser Richtung und die Analyse von Haplotypen legen nahe, dass das Gen zwischen D ₆ S ₂₂₃₈  und D ₆ S ₂₂₄₁ lokalisiert ist, 3-4 Megabasen von HLA-A in Richtung des Telomers. Eine sorgfältige Suche in einer 250-Kilobasen-Region zwischen diesen Markern ergab ein neues Gen, das als HLA-H bezeichnet wird. Eine Mutation dieses Gens (Cis282Tyr) tritt in 85% der Fälle auf den Chromosomen von Patienten mit Hämochromatose auf, während die Häufigkeit in den Kontrollchromosomen bei 3% lag. 83% der Patienten mit Hämochromatose waren für diese Mutation homozygot.

Das mutmaßliche Hämochromatose-Gen ist zu HLA homolog, und die Mutation scheint eine funktionell wichtige Region zu betreffen. Dennoch muss das von diesem Gen kodierte Protein, seine Rolle im Eisenstoffwechsel und damit die Bestätigung, dass dieses Gen ein Gen für Hämochromatose ist, noch untersucht werden. Bisher wurde der Zusammenhang zwischen HLA-Antigenen und dem Eisenstoffwechsel nur bei Mäusen mit Beta ₂ -Mikroglobulinmangel nachgewiesen, bei denen sich Eisen nach einem unbekannten Mechanismus in Parenchymorganen anreicherte.

Studien haben gezeigt, dass Chromosomen mit einem defekten Gen, das Hämochromatose verursacht, in etwa 50 % der Fälle den gleichen Satz von Markerallelen zwischen HLA-A und D ₆ S1 ₂ 60 enthalten, der bei Menschen ohne Hämochromatose selten vorkommt. Es wurde der generische Haplotyp genannt. Es wird angenommen, dass es der Haplotyp der ersten Person ist, die Hämochromatose entwickelt und das kürzlich beschriebene mutierte Gen enthält. Der Vergleich des Haplotyps mit dem Grad der Eisenakkumulation zeigte, dass der generische Haplotyp mit einer stärkeren überschüssigen Eisenablagerung einhergeht. Darüber hinaus legen die Ergebnisse der Bestimmung des Eisenspiegels nahe, dass Heterozygoten vor Eisenmangel geschützt werden können. Dies kann zu einem höheren Überleben führen und erklärt, warum Hämochromatose eine der häufigsten Erkrankungen ist, die mit einer einzelnen Genmutation verbunden sind.

Da Hämochromatose eng mit HLA-Antigenen assoziiert ist, ist deren Serotypisierung wichtig für den frühen (vor der Eisenakkumulation) Nachweis einer Hämochromatose bei den Geschwistern des Patienten. Zukünftig wird jedoch die Mutationsanalyse des Hämochromatose-Gens diese Studie ersetzen.

• Heterozygoten

Ein Viertel der Heterozygoten zeigt einen leichten Anstieg des Serumeisens, aber keine übermäßige Eisenakkumulation oder Gewebeschädigung. Dies kann jedoch passieren, wenn Heterozygote auch an anderen Erkrankungen leiden, die mit Störungen des Eisenstoffwechsels einhergehen, zum Beispiel an einer hämolytischen Anämie.

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Pathogenese

Bisher wurden keine strukturellen Anomalien von Ferritin oder Transferrin bei hereditärer Hämochromatose identifiziert. Es wurde jedoch eine Verletzung des Prozesses der Blockierung von Transferrinrezeptoren im Zwölffingerdarm (aber nicht in der Leber) festgestellt. Das defekte Gen befindet sich auf Chromosom 6, was es ermöglicht, den primären Defekt in Ferritin-Untereinheiten auszuschließen, die von Genen auf Chromosom 11 (Untereinheit H) und 19 (Untereinheit L) exprimiert werden, Transferrin und sein Rezeptor, exprimiert durch Gene auf Chromosom 3, und ein regulatorisches Protein, dessen Gen auf Chromosom 9 lokalisiert ist. Wird nachgewiesen, dass das auf Chromosom 6 lokalisierte Gen für das Auftreten der Hämochromatose verantwortlich ist, erlaubt die Beschreibung des von ihm kodierten Proteins einen neuen Blick auf die Regulation von Eisenstoffwechsel.

Bei der idiopathischen Hämochromatose ist der primäre Funktionsfehler eine Fehlregulation der Eisenaufnahme durch die Zellen der Magen-Darm-Schleimhaut, die zu einer uneingeschränkten Eisenaufnahme führt, gefolgt von einer übermäßigen Ablagerung des eisenhaltigen Pigments Hämosiderin in Leber, Bauchspeicheldrüse, Herz, Hoden und andere Organe (keine "Resorptionsbeschränkung"). Dies führt zum Tod funktionell aktiver Elemente und zur Entwicklung des sklerotischen Prozesses. Es gibt klinische Symptome von Leberzirrhose, Diabetes mellitus, metabolischer Kardiomyopathie.

Der Körper eines gesunden Menschen enthält 3-4 g Eisen, bei Hämochromatose - 20-60 g Dies liegt daran, dass bei Hämochromatose täglich etwa 10 mg Eisen aufgenommen werden, während es bei einem gesunden Erwachsenen etwa 1,5 mg beträgt (maximal 2 mg). So sammeln sich im Körper eines Patienten mit Hämochromatose pro Jahr etwa 3 g überschüssiges Eisen an. Aus diesem Grund treten die wichtigsten klinischen Anzeichen der Hämochromatose etwa 7-10 Jahre nach Ausbruch der Krankheit auf.

Sekundäre Hämochromatose entwickelt sich am häufigsten mit Leberzirrhose, Alkoholmissbrauch und unzureichender Proteinernährung.

Bei einer Leberzirrhose nimmt die Synthese von Transferrin ab, das Eisen im Blut bindet und an das Knochenmark (für die Erythropoese), an das Gewebe (für die Aktivität von Gewebeatmungsenzymen) und an das Eisendepot abgibt. Bei einem Mangel an Transferrin kommt es zu einer Ansammlung von Eisen, das nicht für den Stoffwechsel verwendet wird. Außerdem ist bei einer Leberzirrhose die Synthese von Ferritin, einer Form des Eisendepots, gestört.

Alkoholmissbrauch führt zu einer erhöhten Eisenaufnahme im Darm, was zu einem schnelleren Auftreten von Symptomen einer hereditären Hämochromatose oder Leberschädigung und der Entwicklung einer sekundären Form der Erkrankung beiträgt.

Das Vorhandensein von Anastomosen im Portalsystem verstärkt die Ablagerung von Eisen in der Leber.

Bei eisenrefraktärer (sideroachristischer) Anämie und Thalassämie major wird das absorbierte Eisen nicht verwendet, es stellt sich als übermäßig heraus und lagert sich in der Leber, dem Myokard und anderen Organen und Geweben ab.

Pathomorphologie der Hämochromatose

Überall dort, wo sich Eisen ablagert, löst es eine Gewebereaktion in Form einer Fibrose aus.

In der  Leber ist  im Frühstadium nur eine Fibrose der Portalzonen mit Eisenablagerung in periportalen Hepatozyten und in geringerem Maße in Kupffer-Zellen zu beobachten. Dann umgeben faserige Septen Gruppen von Läppchen und Knoten von unregelmäßiger Form (ein Bild, das einem Stechpalmenblatt ähnelt  ). Die Architektur der Leber bleibt teilweise erhalten, es entwickelt sich jedoch eine großknotige Zirrhose. Fettveränderungen sind uncharakteristisch, der Glykogengehalt in Hepatozyten ist normal.

Patienten mit Leberzirrhose mit eisenfreien Bereichen haben ein erhöhtes Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln.

In der  Bauchspeicheldrüse werden  Fibrose und Parenchymdegeneration mit Eisenablagerungen in Azinuszellen, Makrophagen, Langerhans-Inseln und in fibrösem Gewebe nachgewiesen.

Ausgeprägte Veränderungen entwickeln sich im Herzmuskel  ,  in dessen Fasern sich Ansammlungen von eisenhaltigem Pigment befinden. Eine Degeneration von Fasern ist selten, und oft wird eine Verhärtung der Koronararterien beobachtet.

In Milz, Knochenmark und Duodenalepithel sind Eisenablagerungen nicht nachweisbar. Es fehlt normalerweise  im Gehirn  und im  Nervengewebe.

Eine Atrophie der Epidermis kann zu einer erheblichen Ausdünnung der  Haut führen. Haarfollikel und Talgdrüsen werden nicht exprimiert. Charakteristisch ist eine Erhöhung des Melaningehalts in der Basalschicht. In der Epidermis fehlt Eisen normalerweise, wird aber in seinen tiefen Schichten, vor allem in der Basalschicht, gefunden.

Eisenablagerungen und Fibrose finden sich  in den endokrinen Drüsen,  einschließlich der Nebennierenrinde, des Hypophysenvorderlappens und der Schilddrüse.

Die Eier sind klein und weich in der Textur. Sie zeigen Atrophie des embryonalen Epithels ohne Eisenablagerung, interstitielle Fibrose und Eisen findet sich in den Wänden der Kapillaren.

• Link zum Alkoholismus

Alkoholismus tritt häufig bei Patienten mit klinischen Manifestationen einer Hämochromatose auf, selten jedoch bei Verwandten mit asymptomatischem Krankheitsverlauf. Alkoholmissbrauch kann die Eisenakkumulation bei Personen mit einer genetischen Prädisposition für Hämochromatose beschleunigen. Bei Patienten mit Hämochromatose verschlimmert Alkoholkonsum die Leberschädigung. In einem Experiment mit alkoholbedingter Leberschädigung führte die Zugabe von Eisen zu Nahrungsmitteln zu einer Leberzirrhose.

Symptome hämochromatose

Meistens leiden Männer an Hämochromatose (das Verhältnis von Männern und Frauen beträgt 20: 1), die detaillierten Symptome der Hämochromatose treten im Alter von 40-60 Jahren auf. Die geringere Inzidenz der Erkrankung bei Frauen ist darauf zurückzuführen, dass Frauen innerhalb von 25-35 Jahren Eisen über das Menstruationsblut verlieren. Überschüssiges Eisen bei Frauen wird während der Menstruation und Schwangerschaft entfernt. Bei Frauen mit Hämochromatose ist die Menstruation normalerweise (aber nicht immer) ausbleibend oder spärlich, oder es gibt eine Vorgeschichte von Hysterektomie oder verlängerte (über viele Jahre) Postmenopause. Es werden Beobachtungen einer familiären Hämochromatose beschrieben, bei denen die Menstruation bei 2 Frauen verschiedener Generationen persistierte. Auch familiäre juvenile Hämochromatose wurde beschrieben. Bei Männern treten die Symptome der Hämochromatose in einem jüngeren Alter auf als bei Frauen.

Hämochromatose wird selten bei Patienten unter 20 Jahren diagnostiziert, am häufigsten wird sie im Alter zwischen 40 und 60 Jahren festgestellt. Bei Kindern ist die Krankheit Hämochromatose akuter und äußert sich durch Hautpigmentierung, endokrine Störungen und Herzschäden.

Die klassischen Symptome der Hämochromatose: Lethargie, Apathie, Hautpigmentierung, Lebervergrößerung, verminderte sexuelle Aktivität, Haarausfall in Bereichen mit sekundärem Haarwuchs, oft Diabetes mellitus.

Die Möglichkeit einer Hämochromatose sollte in allen Fällen einer asymptomatischen Hepatomegalie bei einem Mann mit praktisch normalen biochemischen Parametern der Leberfunktion in Betracht gezogen werden. Angesichts der hohen Häufigkeit von Heterozygoten in der Bevölkerung gehen wir davon aus, dass die Krankheit häufiger auftritt als diagnostiziert wird. Vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung vergehen durchschnittlich 5-8 Jahre.

Die Hauptsymptome der Hämochromatose:

1. Hautpigmentierung (Melasma) wird bei 52-94% der Patienten beobachtet. Sie wird durch die Ablagerung von eisenfreien Pigmenten (Melanin, Lipofuscin) und Hämosiderin in der Epidermis verursacht. Die Schwere der Pigmentierung hängt von der Dauer der Erkrankung ab. Die Haut hat eine rauchige, bronzefarbene, gräuliche Farbe, am deutlichsten an offenen Körperstellen (Gesicht, Hände), an zuvor pigmentierten Stellen, an den Achseln, im Genitalbereich.
2. Eine vergrößerte Leber  wird bei 97% der Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung beobachtet, die Leber ist dicht, oft schmerzhaft.

In 37% der Fälle werden Bauchschmerzen festgestellt, die normalerweise dumpf sind und von Leberschmerzen begleitet werden. Die Schmerzen sind jedoch manchmal so stark, dass sie einen scharfen Bauch vortäuschen und kollabieren und zum plötzlichen Tod führen können. Der Mechanismus dieser klinischen Manifestationen ist unklar. Eine gewisse Rolle wird der Freisetzung von Ferritin aus der Leber zugeschrieben, das vasoaktive Eigenschaften hat.

Anzeichen eines hepatozellulären Versagens fehlen normalerweise und Aszites ist selten. Die Milz kann palpiert werden, erreicht aber selten eine nennenswerte Größe. Blutungen aus Krampfadern der Speiseröhre sind nicht üblich.

Bei  15-30% der Patienten mit Leberzirrhose entwickelt sich ein primärer Leberkrebs . Es kann bei den ersten klinischen Manifestationen der Krankheit diagnostiziert werden, insbesondere bei älteren Patienten. Es sollte vermutet werden, wenn sich der Zustand des Patienten verschlechtert, begleitet von einem schnellen Anstieg der Leber, Bauchschmerzen und Aszites. Möglicherweise erhöhte Serum-Alpha-Fetoprotein-Spiegel

4. Endokrine Störungen.

Etwa zwei Drittel der Patienten entwickeln klinische Manifestationen von Diabetes, die durch Nephropathie, Neuropathie, periphere Gefäßerkrankung und proliferative Retinopathie kompliziert werden können. Bei manchen Patienten ist Diabetes gut behandelbar, bei anderen zeigen selbst hohe Insulindosen keine Wirkung. Die Entwicklung von Diabetes kann gefördert werden durch erbliche Veranlagung, Leberzirrhose, die zu einer gestörten Glukosetoleranz führt, direkte Schädigung der Bauchspeicheldrüse durch Eisenablagerungen.

Bei etwa zwei Dritteln der Patienten liegt eine Funktionsstörung der Hypophyse unterschiedlichen Schweregrades vor. Sie kann durch Eisenablagerungen im Hypophysenvorderlappen verursacht werden und hängt nicht von der Schwere der Leberschädigung oder dem Grad der Eisenstoffwechselstörung ab. Zellen, die gonadotrope Hormone produzieren, werden selektiv beeinflusst, was sich in einer Abnahme des Grundspiegels von Prolaktin und luteinisierendem Hormon im Serum und einer verminderten Reaktion auf die Verabreichung von Thyreo- und Gonadotropin und Clomifen-Einnahme äußert. Eine Insuffizienz der gonadotropen Funktion der Hypophyse führt zu Hodenatrophie, Impotenz, Libidoverlust, Hautatrophie und Haarausfall in Bereichen mit sekundärem Haarwuchs. Der Testosteronspiegel mit der Einführung von Gonadotropinen steigt, was auf die erhaltene Empfindlichkeit der Hoden gegenüber diesen Hormonen hinweist.

Seltener ist Panhypopituitarismus mit Hypothyreose und Nebenniereninsuffizienz.

5. Herzfehler.

Die Kardiomyopathie geht  mit einer Vergrößerung des Herzens, Rhythmusstörungen und der allmählichen Entwicklung einer Herzinsuffizienz einher, die gegen eine Behandlung mit Herzglykosiden resistent ist. 35 % der Patienten mit Hämochromatose sterben an kongestiver Herzinsuffizienz.

Bei 88% der Patienten mit hereditärer Hämochromatose werden Veränderungen im EKG zum Zeitpunkt der Diagnose beobachtet. Manchmal, insbesondere bei jungen Patienten, kann sich die Krankheit zunächst als Anzeichen einer Herzinsuffizienz manifestieren. Herzschäden sind gekennzeichnet durch fortschreitendes Versagen der rechten Abschnitte, Rhythmusstörungen und führen manchmal zum plötzlichen Tod. Es kann einer konstriktiven Perikarditis oder Kardiomyopathie ähneln. Das Herz ist oft kugelförmig. "Eisernes Herz" ist ein schwaches Herz.

Eine Funktionsstörung des Herzens ist hauptsächlich mit der Ablagerung von Eisen im Myokard und im Leitungssystem verbunden.

6. Das metabolische Malabsorptionssyndrom  wird durch eine Funktionsstörung des Dünndarms und der Bauchspeicheldrüse aufgrund der Ablagerung von eisenhaltigem Pigment in diesen Organen verursacht.
7. Arthropathie

Etwa zwei Drittel der Patienten entwickeln eine charakteristische Arthropathie, die die Metakarpophalangealgelenke betrifft. Auch Hüft- und Handgelenke können betroffen sein. Arthropathie kann die erste Manifestation einer Hämochromatose sein und wird durch eine akute Synovitis verursacht, die durch die Ablagerung von Calciumpyrophosphatkristallen verursacht wird. Die Röntgenuntersuchung zeigt das Bild einer hypertrophen Arthrose, Chondrokalzinose der Menisken und des Gelenkknorpels.

Die Symptome der Hämochromatose können sich lange Zeit (15 Jahre oder länger) manifestieren, mit der Entwicklung einer Leberzirrhose überschreitet die Lebenserwartung 10 Jahre nicht. Bei sekundärer Hämochromatose ist die Lebenserwartung kürzer.

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Formen

1. Hereditäre (idiopathische, primäre) Hämochromatose.
2. Sekundäre Hämochromatose, Formen:
   1. Posttransfusion (bei chronischer Anämie, bei deren Behandlung lange Zeit Bluttransfusionen verwendet werden).
   2. Nahrungsmittel (Hämochromatose des afrikanischen Bantu-Stammes durch übermäßige Eisenaufnahme mit Nahrung und Wasser; alkoholische Leberzirrhose; wahrscheinlich Kashin-Beck-Krankheit usw.).
   3. Metabolisch (Verletzung des Eisenstoffwechsels bei intermediärer B-Thalassämie, bei Patienten mit Leberzirrhose mit Entwicklung oder Auferlegung einer portokavalen Anastomose, mit Blockierung des Pankreasgangs, kutaner Porphyrie usw.).
   4. Gemischte Herkunft (Thalassämie major, einige Arten von dyserigropoetischer Anämie - eisenrefraktär, sideroachrestisch, sideroblastisch).

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Diagnose hämochromatose

• Labordaten für Hämochromatose

1. Großes Blutbild: Anzeichen einer Anämie (nicht bei allen Patienten), erhöhte BSG.
2. Allgemeine Urinanalyse: mäßige Proteinurie, Urobilinurie, Glukosurie sind möglich; die Ausscheidung von Eisen im Urin steigt auf 10-20 mg pro Tag (die Norm beträgt bis zu 2 mg / Tag).
3. Biochemischer Bluttest: Der Serumeisenspiegel beträgt mehr als 37 μmol / L, Serumferritin beträgt mehr als 200 μmol / L, der Prozentsatz der Transferrinsättigung mit Eisen beträgt mehr als 50%, ein Anstieg von ALT, Gammaglobulinen, Thymol-Test, gestörte Glukosetoleranz oder Hyperglykämie.
4. Abnahme der Blutspiegel von 11-OCS, 17-OCS, Natrium, Chloriden, Hydrocortison, Abnahme der täglichen Urinausscheidung von 17-OCS, 17-KS, Abnahme der Blut- und Urinspiegel von Sexualhormonen.
5. Sternumpunktion: Das Punktat hat einen hohen Eisengehalt.
6. Bei Biopsien der Haut - übermäßige Ablagerung von Melanin, bei Biopsien der Leber - Ablagerung von Hämosiderin, Lipofuscin, Bild einer mikronodulären Leberzirrhose. Laut Forschungsdaten steigt der Eisengehalt in der Leber bei primärer Hämochromatose um fast das 40-Fache im Vergleich zur Norm und um das 3- bis 5-Fache bei sekundärer Hämochromatose.
7. Desferal-Test - basiert auf der Fähigkeit von Desferal, Eisenferritin und Hämosiderin zu binden und aus dem Körper zu entfernen. Der Test gilt als positiv, wenn nach intramuskulärer Gabe von 0,5-1 g Desferal pro Tag mehr als 2 mg Eisen mit dem Urin ausgeschieden werden.
8. F erritin Serum

Ferritin ist das wichtigste zelluläre Protein, das Eisen speichert. Normalerweise enthält Serumferritin geringe Mengen an Eisen, und seine Funktion ist unbekannt. Seine Konzentration ist proportional zu den Eisenspeichern des Körpers. Es hat jedoch nur bei einem unkomplizierten Eisenüberschuss diagnostischen Wert und erlaubt keine zuverlässige Diagnose des präzirrhotischen Stadiums der Hämochromatose. Normalwerte schließen eine übermäßige Eisenansammlung nicht aus. Dieser Indikator kann verwendet werden, um die Wirksamkeit der Behandlung zu überwachen.

Bei schwerer Nekrose von Hepatozyten steigt der Serum-Ferritin-Spiegel aufgrund seiner Freisetzung aus Leberzellen. Darüber hinaus werden bei einigen Krebsarten hohe Serumferritinspiegel beobachtet.

9. Punktion Leberbiopsie

Die Punktionsleberbiopsie ist die beste Methode zur Bestätigung der Diagnose und ermöglicht es Ihnen auch, den Schweregrad der Fibrose oder Zirrhose der Leber und den Grad der Eisenakkumulation zu bestimmen. Die Eisenmenge in der Biopsieprobe korreliert mit der gesamten Eisenspeicherung im Körper. Eine Punktionsbiopsie kann bei dicht fibrosierter Leber schwierig sein, aber wenn eine Biopsie durchgeführt wird, kann sie eine charakteristische Pigmentzirrhose aufdecken.

Leberschnitte werden mit Perls-Reagenz gefärbt. Der Grad der Eisenakkumulation wird visuell beurteilt (von 0 bis 4+) in Abhängigkeit vom Prozentsatz an gefärbten Parenchymzellen (0-100%). Die Eisenmenge wird auch durch chemische Methoden bestimmt. Wenn keine frische Probe vorhanden ist, können Sie das im Paraffinblock eingebettete Gewebe untersuchen. In Kenntnis des Eisengehalts (in Mikrogramm oder Mikromol pro 1 g Trockengewicht) wird der hepatische Eisenindex berechnet (der Eisengehalt in Mikromol pro 1 g Trockengewicht geteilt durch das Alter in Zielen). Bei Patienten mit Hämochromatose ist der Eisengehalt in der Leber altersabhängig. Es hat sich gezeigt, dass der hepatische Eisenindex es ermöglicht, Homozygote (Index über 1,9) von Heterozygoten (Index unter 1,5) und Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung zu unterscheiden. Sowohl Heterozygote als auch Patienten mit einer alkoholischen Lebererkrankung können einen Anstieg des Ferritinspiegels und / oder eine prozentuale Sättigung erfahren.

In Ermangelung anderer Pathologien (z. B. Eisenüberladung durch Bluttransfusionen, Alkoholismus, Virushepatitis C, Blutkrankheiten) weist eine mäßige und schwere Siderose (von 3+ bis 4+) auf eine erbliche Hämochromatose hin. Zur Absicherung der Diagnose wird die Eisenmenge mit chemischen Methoden und dem hepatischen Eisenindex bestimmt. Bei leichter Siderose (von 1+ bis 2+) oder dem Vorliegen einer Begleiterkrankung (Alkoholismus, Virushepatitis C) muss zum Ausschluss einer hereditären Hämochromatose der hepatische Eisenindex bestimmt werden.

Bei Patienten mit durch Bluttransfusionen induzierter Eisenüberladung hat dieser Index jedoch keinen diagnostischen Wert.

Eine Leberbiopsie ist zur Überwachung eines Eisenmangels während der Behandlung nicht erforderlich. Es genügt, Parameter des Serum-Eisenstoffwechsels zu bestimmen.

• Instrumentelle Daten

1. Ultraschall- und Radioisotopenscanning: Vergrößerung der Leber, Pankreas, diffuse Veränderungen in ihnen, Splenomegalie.
2. FEGDS: Mit der Entwicklung einer Leberzirrhose werden Krampfadern der Speiseröhre und des Magens aufgedeckt.
3. Echokardiographie: eine Vergrößerung des Herzens, eine Abnahme der kontraktilen Funktion des Myokards.
4. EKG: diffuse Veränderungen des Myokards (verringerte T-Welle, ST-Intervall), Verlängerung des QT-Intervalls, Herzrhythmusstörungen.
5. Bei der Einphotonen-Emissions-Computertomographie (CT) korreliert der Grad der Signalabschwächung durch die Leber mit dem Serum-Ferritin-Spiegel, jedoch zeigt diese Untersuchungsmethode keine Überlastung der Leber mit Eisen bei einem Gehalt von weniger als 5-mal die Norm (40% der Patienten).

Die Genauigkeit der Bestimmung wird durch die CT mit zwei Energieniveaus deutlich verbessert.

Eisen, ein natürlich vorkommendes paramagnetisches Kontrastmittel, kann durch Magnetresonanztomographie nachgewiesen werden. Bei Eisenüberladung wird die Relaxationszeit bei der Untersuchung im T2-Modus deutlich verkürzt.

Obwohl CT und MRT eine signifikante Eisenüberladung erkennen können, bestimmen sie ihre Konzentration in der Leber nicht genau.

Differenzialdiagnose

Bei Leberzirrhose, die nicht mit einer hereditären Hämochromatose in Zusammenhang steht (z. B. Alkoholische Lebererkrankung und virale Hepatitis C), können die Serumeisen- und Ferritinspiegel sowie die Eisensättigung von Transferrin manchmal ansteigen. Auch das Krankheitsbild lässt nicht immer eine Diagnose zu, da häufig die Kombination von Diabetes mellitus mit Leberzirrhose gefunden wird und Patienten mit Leberzirrhose Impotenz, eine Abnahme der Behaarung und Hautpigmentierung erfahren können. Bei Hämochromatose sind die Manifestationen des Leberzellversagens jedoch normalerweise minimal. Alle Zweifel werden mit einer Leberbiopsie beseitigt. Obwohl Alkoholpatienten häufig (57%) eine Lebersiderose haben, ist sie selten signifikant (7%). Die Bestimmung des hepatischen Eisenindex ermöglicht die Unterscheidung zwischen hereditärer Hämochromatose (bei der der Index höher als 1,9 ist) und anderen Ursachen einer übermäßigen Ansammlung von Eisen in der Leber.

Behandlung hämochromatose

Eisen kann durch Aderlass entfernt werden; gleichzeitig werden bis zu 130 mg pro Tag aus den Gewebereserven entnommen. Die Blutregeneration erfolgt extrem schnell, die Hämoglobinsynthese wird im Vergleich zur Norm um das 6-7-fache beschleunigt. Es ist notwendig, große Blutmengen zu entfernen, da aus 500 ml Blut nur 250 mg Eisen ausgeschieden werden und das Gewebe 200-mal mehr enthält. Je nach Originalvorrat müssen 7 bis 45 g Eisen entnommen werden. Ein Aderlass von 500 ml wird einmal pro Woche und mit Zustimmung des Patienten durchgeführt - 2 Mal pro Woche, bis die Eisen- und Ferritinspiegel im Serum sowie der Sättigungsgrad von Transferrin mit Eisen auf die untere Grenze sinken der Norm. Die durchschnittliche Lebenserwartung der Patienten, die mit Aderlass behandelt wurden, war signifikant länger als die der Patienten, die keinen Aderlass produzierten und betrug 8,2 bzw. 4,9 Jahre und die Mortalität über 5 Jahre - 11 bzw. 67%. Aderlass hilft, das Wohlbefinden zu verbessern und das Körpergewicht zu erhöhen. Verringert Pigmentierung und Hepatosplenomegalie. Biochemische Indikatoren der Leberfunktion werden verbessert. Manche Menschen bekommen eine bessere Diabetes-Behandlung. Der Verlauf der Arthropathie ändert sich nicht. Die Schwere der Herzinsuffizienz kann abnehmen. Wird die Erkrankung bei Männern vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert, kann die Phlebotomie zu einer Abschwächung der Manifestationen des Hypogonadismus führen. Es werden 2 Beobachtungen beschrieben, bei denen Patienten mit Hämochromatose mit wiederholten Biopsien im Verlauf der Behandlung die umgekehrte Entwicklung der Zirrhose zeigten. Dies erklärt sich anscheinend durch die Art der Fibrose bei der Hämochromatose, bei der die Leberarchitektur erhalten bleibt.

Die Eisenakkumulationsrate variiert von 1,4 bis 4,8 mg / Tag. Daher ist es nach der Normalisierung des Eisenspiegels erforderlich, alle 3 Monate einen Aderlass mit der Entnahme von 500 ml Blut durchzuführen, um seine Akkumulation zu verhindern. Eine eisenarme Ernährung ist unmöglich.

Die Gonadenatrophie kann durch intramuskuläre Substitution von langwirksamen Testosteronpräparaten behandelt werden. Injektionen von humanem Choriongonadotropin können das Hodenvolumen und die Spermienzahl erhöhen.

Zur Behandlung von Diabetes wird bei Bedarf zusätzlich zur Diät Insulin verschrieben. Bei einigen Patienten kann Diabetes nicht korrigiert werden.

Komplikationen des Herzens sprechen nicht gut auf eine konventionelle Behandlung an, können sich aber durch Aderlass umkehren.

• Leber-Transplantation

Die Überlebensrate nach Lebertransplantation ist bei hereditärer Hämochromatose geringer als bei anderen Erkrankungen (53% vs. 81% nach 25 Monaten). Ein geringeres Überleben ist mit kardialen Komplikationen und Sepsis verbunden, was die Bedeutung einer frühen Diagnose und Behandlung unterstreicht.

Bei der Beobachtung von Patienten mit Hämochromatose, die eine gesunde Lebertransplantation erhielten, und Patienten mit anderen Pathologien, die Lebertransplantationen von Spendern mit nicht diagnostizierter Hämochromatose erhielten, konnte nicht festgestellt werden, ob die Leber der Ort eines Stoffwechseldefekts ist.

• Untersuchung von Angehörigen zur Früherkennung von Hämochromatose

Für eine frühzeitige Behandlung (bevor sich eine Gewebeschädigung entwickelt) ist es wichtig, die unmittelbare Familie des Patienten, insbesondere Geschwister, zu untersuchen. Normale Eisen- und Serumferritinspiegel und Transferrinsättigung werden durch normale Eisenspeicher ausgeglichen. Der Screening-Test auf Hämochromatose, basierend auf einer Kombination aus erhöhter Transferrinsättigung (mehr als 50%) und Serumferritinspiegeln (mehr als 200 µg/L bei Männern und 150 µg/L bei Frauen) bei jungen Homozygoten, hat eine Sensitivität von 94 % und Spezifität gleich 86%. Bestehen erhöhte Werte mindestens eines dieser Indikatoren über längere Zeit an, ist eine Leberbiopsie mit Bestimmung des Gehalts und des hepatischen Eisenindex indiziert. Wenn die Diagnose einer Hämochromatose (Homozygotie) bei einem Verwandten bestätigt wird, muss dieser auch ohne Symptome mit Aderlass behandelt werden.

Die Krankheit kann auch durch den Vergleich des HLA-A-Serotyps der Angehörigen und des Patienten nachgewiesen werden. Brüder und Schwestern eines Patienten, die den gleichen Serotyp mit ihm haben, haben ein erhöhtes Risiko, eine Hämochromatose zu entwickeln. In nicht allzu ferner Zukunft wird es möglich sein, anstelle der HLA-Typisierung eine Mutationsanalyse durchzuführen. Heterozygote entwickeln keine progressive Eisenüberladung.

Das Risiko, bei den Kindern des Patienten eine Hämochromatose zu entwickeln, ist gering, da die Wahrscheinlichkeit, dass der zweite Elternteil heterozygot (Träger) ist, etwa 1:10 beträgt. Zur Früherkennung einer Eisenüberladung bei allen Jugendlichen ist es jedoch notwendig, die Serumeisen- und Ferritinspiegel sowie den Grad der Transferrinsättigung mit Eisen zu messen. Wenn das defekte Gen, das für die Entwicklung der Hämochromatose verantwortlich ist, genau identifiziert ist, wird es möglich sein, die Krankheit durch Mutationsanalyse zu diagnostizieren.

• Massenumfrage

Die Massenbestimmung des Transferrinsättigungsgrades mit Eisen bei Vertretern der kaukasischen Rasse zur Identifizierung von Patienten mit hereditärer Hämochromatose erwies sich als wirtschaftlich rentabel. Auch eine Stichprobenerhebung in der Bevölkerung ist gerechtfertigt. Unter den in die Rheumaklinik aufgenommenen Patienten wurde bei 1,5 % eine hereditäre Hämochromatose festgestellt. Ein weiterer positiver Aspekt der Studie war die Feststellung eines Eisenmangels bei 15 % der Patienten.

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Prognose

Die Prognose der Hämochromatose wird maßgeblich durch das Ausmaß und die Dauer der Eisenüberladung bestimmt. Daher sind eine frühzeitige Diagnose und Behandlung unerlässlich.

Die Krankheit hat keinen Einfluss auf die Lebenserwartung, wenn die Behandlung im präzirrhotischen Stadium, vor dem Auftreten von Diabetes mellitus, begonnen wird und wenn der normale Eisenspiegel durch Aderlass aufrechterhalten wird. Dies ist bei der Lebensversicherung solcher Patienten zu berücksichtigen.

Herzinsuffizienz verschlechtert die Prognose und unbehandelte Patienten mit dieser Komplikation leben selten länger als ein Jahr. Das Endsymptom bei solchen Patienten ist selten ein Leberversagen oder eine Blutung aus Krampfadern der Speiseröhre.

Die Prognose bei Patienten mit Hämochromatose ist besser als bei Patienten mit alkoholischer Zirrhose, die aufgehört haben, Alkohol zu trinken. Die Schwere der Erkrankung bei Patienten mit Hämochromatose wird jedoch erheblich verschlimmert, wenn sie Alkohol missbrauchen.

Das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, erhöht sich bei Patienten mit Hämochromatose bei Vorliegen einer Leberzirrhose um das 200-Fache und nimmt nicht ab, wenn Eisen aus dem Körper ausgeschieden wird. Bei einem kleinen Anteil der Patienten mit Hämochromatose (ca. 15%) entwickelt sich ein hepatozelluläres Karzinom ohne Zirrhose, d.h. Mit einer ähnlichen Häufigkeit wie die Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom aufgrund anderer Ursachen.

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