Mangel alpha1-Antitrypsin

Der Mangel an Alpha-1-Antitrypsin ist ein angeborener Mangel an vorwiegend anti-Proteinase-Alpha-1-Antitrypsin, der zu einer erhöhten Protease-Zerstörung von Gewebe und Emphysem bei Erwachsenen führt. Die Ansammlung von pathologischem Alpha-1-Antitrypsin in der Leber kann sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen zu Lebererkrankungen führen. Serum-Antitrypsin-Spiegel von weniger als 11 mmol / l (80 mg / dl) bestätigt die Diagnose. Die Behandlung eines Alpha1-Antitrypsin-Mangels beinhaltet die Raucherentwöhnung, Bronchodilatatoren, eine frühzeitige Behandlung der Infektion und in einigen Fällen eine Substitutionstherapie mit Alpha1-Antitrypsin. Schwere Lebererkrankungen können eine Transplantation erfordern.

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Epidemiologie des Alpha1-Antitrypsin-Mangels

Über 95% der Personen mit schweren Mangel an Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und Emphysem sind homozygot für Allel Z (PI * ZZ) und alpha1-Antitrypsin Ebene haben etwa 30-40 mg / dl (6,5 mmol / l). Die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung beträgt 1 für 1500-5000. Am stärksten betroffen sind die Kaukasier Nordeuropas; Allel Z ist selten in den Eingeborenen von Asien und Vertretern der Negroid-Rasse. Obwohl bei Patienten mit PI * ZZ häufig ein Emphysem auftritt, entwickeln viele Nichtraucher-Homozygoten kein Emphysem; Diejenigen, die Emphysem entwickeln, haben in der Regel eine Familiengeschichte von COPD. Raucher PI * ZZ haben eine niedrigere Lebenserwartung als Nichtraucher PI * ZZ, und für beide ist die Lebenserwartung geringer als bei Nichtrauchern und Rauchern PI * MM. Nicht-rauchende PI * MM-Heterozygoten können im Laufe der Zeit ein erhöhtes Risiko für einen schnelleren Abfall der FEV haben als normale Individuen.

Andere seltene Phänotypen umfassen PI * SZ und 2 Typen mit nicht exprimierten Allelen, PI * Z-null und Pl * null-null. Der Null-Phänotyp führt zu nicht nachweisbaren Serumspiegeln von Alpha1-Antitrypsin. Normale serologische Ebenen von Low-Funktion Alpha1-Antitrypsin können mit seltenen Mutationen nachgewiesen werden.

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Was verursacht einen Mangel an Alpha1-Antitrypsin?

Alpha-1-Antitrypsin ist ein Inhibitor der Neutrophilenelastase (Antiprotease), dessen Hauptfunktion es ist, die Lunge vor Protease-vermittelter Gewebezerstörung zu schützen. Das meiste Alpha1-Antitrypsin wird von Leberzellen und Monozyten synthetisiert und gelangt passiv durch den Blutstrom in die Lunge; ein Teil wird sekundär von Alveolarmakrophagen und Epitheliozyten produziert. Die Struktur des Proteins (und damit die Funktionalität) und die Menge an zirkulierendem alpha1-Antitrypsin wird durch die codominante Expression der parentalen Allele bestimmt; Mehr als 90 verschiedene Allele wurden identifiziert und beschrieben durch den Phänotyp eines Proteaseinhibitors (PI *).

Die Vererbung einiger Varianten von Allelen verursacht Veränderungen in der Struktur des alpha1-Antitrypsin-Moleküls, die zu seiner Polymerisation und Retention in Hepatozyten führen. Hepatische Akkumulation von aberranten Molekülen von Alpha-1-Antitrypsin verursacht cholestatischen Ikterus von Neugeborenen in 10-20% der Patienten; in anderen wird das pathologische Protein wahrscheinlich zerstört, obwohl der genaue Abwehrmechanismus nicht vollständig klar ist. Etwa 20% der Fälle von Leberschäden bei Neugeborenen führen im Kindesalter zur Zirrhose. Ungefähr 10% der Patienten, die als Kind keine Lebererkrankung hatten, entwickelten im Erwachsenenalter eine Leberzirrhose. Die Einbeziehung der Leber erhöht das Risiko von Leberkrebs.

In der Lunge Mangel an Alpha-1-Antitrypsin die Aktivität von Neutrophilen-Elastase erhöht, trägt es zur Zerstörung Lungengewebe zu Emphysem führt (vor allem bei Rauchern, weil auch Zigarettenrauch der Protease-Aktivität erhöht). Es wird angenommen, dass ein Mangel an Alpha1-Antitrypsin für 1-2% aller COPD-Fälle verantwortlich ist.

Andere Erkrankungen im Zusammenhang mit möglichen Varianten von alpha1-Antitrypsin gehören Cellulitis, lebensbedrohliche Blutung (aufgrund von Mutationen, die die hemmende Wirkung von alpha1-Antitrypsin zu neutrophile Elastase in dem Gerinnungsfaktor Umleitungen), Aneurysma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis.

Mangelerscheinungen von Alpha-Antitrypsin

Säuglinge mit Leberschäden haben in der ersten Lebenswoche cholestatische Gelbsucht und Hepatomegalie; Ikterus ist in der Regel bis zwei oder vier Monate alt gelöst. Leberzirrhose kann sich im Kindesalter oder im Erwachsenenalter entwickeln.

Ein Mangel an Alpha1-Antitrypsin verursacht normalerweise ein frühes Emphysem; Symptome von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sind die gleichen wie bei COPD. Lungenbeteiligung tritt bei Rauchern früher auf als bei Nichtrauchern, aber in beiden Fällen entwickelt sich selten bis zum Alter von 25 Jahren. Die Schwere des Lungenschadens ist sehr unterschiedlich; Die Lungenfunktion ist bei einigen PI * ZZ-Rauchern gut erhalten und kann bei manchen rauchfreien PI * ZZ stark beeinträchtigt sein. Menschen PI * ZZ, in Bevölkerungsstudien identifiziert (dh ohne Symptome oder Lungenerkrankungen), hat eine bessere Lungenfunktion, unabhängig davon, ob sie rauchen oder nicht, im Vergleich um die Patienten zu identifizieren (die aufgrund der Anwesenheit von Lungenerkrankungen identifiziert wurden). Personen aus der nicht identifizierten Gruppe mit schwerem Mangel an Antitrypsin, die niemals geraucht haben, haben eine normale Lebenserwartung und nur eine leichte Verschlechterung der Lungenfunktion. Atemwegsbeschwerden sind häufiger bei Männern und Menschen mit Bronchialasthma, wiederholten Infektionen der Atemwege, beruflicher Staubbelastung und einer Familienanamnese von Lungenerkrankungen. Die häufigste Todesursache beim Mangel an Alpha1-Antitrypsin ist Emphysem, gefolgt von Zirrhose, oft mit Leberkrebs.

Pannikulitis - eine entzündliche Erkrankung des subkutanen Weichgewebes - manifestiert sich als verhärtete, zarte, verfärbte Flecken oder Knötchen, meist am unteren Teil der Bauchdecke, des Gesäßes und der Oberschenkel.

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Diagnose von Alpha1-Antitrypsin-Mangel

Ein Mangel an Alpha1-Antitrypsin wird bei Rauchern vermutet, die bis zu 45 Jahren ein Emphysem entwickeln; bei Nichtrauchern ohne berufliche Gefahren, die in jedem Alter ein Emphysem entwickeln; bei Patienten mit Emphysem vor allem in den unteren Lappen (nach Thoraxradiographie); bei Patienten mit einer Familiengeschichte von Emphysem oder unerklärter Zirrhose; bei Patienten mit Pannikulitis; bei Neugeborenen mit Gelbsucht oder erhöhten Leberenzymen und bei jedem Patienten mit ungeklärter Lebererkrankung. Die Diagnose wird durch den Serumspiegel von alpha1-Antitrypsin (<80 mg / dl oder <11 μmol / l) bestätigt.

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Behandlung von Alpha1-Antitrypsin-Mangel

Behandlung der pulmonalen Krankheitsform ist gereinigtes menschliches Alpha-1-Antitrypsin (60 mg / kg intravenös über 45-60 Minuten verabreicht einmal pro Woche, oder 250 mg / kg mehr als 4-6 Stunden, verabreicht 1 Mal pro Monat) durch die Alpha-1-Antitrypsinspiegel im Serum über dem Schutzzielwert von 80 mg / dl (35% der Norm) halten kann. Da das Emphysem zu dauerhaften strukturellen Veränderungen führt, kann die Therapie die beschädigte Lungenstruktur oder -funktion nicht verbessern, sondern wird durchgeführt, um die Progression zu stoppen. Alpha1-Antitrypsin-Mangel Behandlung ist extrem teuer und daher für Nichtraucher-Patienten mit leichten oder mäßigen pathologischen Veränderungen der Lungenfunktion und syvorotachnym Ebene des alpha-1-Antitrypsin ausgelegt ist <80 mg / dl (<11 pmol / L). Die Behandlung eines α1-Antitrypsin-Mangels wird Patienten mit schwerer Erkrankung oder mit normalem oder heterozygotem Phänotyp nicht zugeordnet.

Die Beendigung des Rauchens, der Einsatz von Bronchodilatatoren und die frühzeitige Behandlung von Atemwegsinfektionen sind besonders wichtig für Patienten mit einem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel mit Emphysem. Experimentelle Präparate wie Phenylbuttersäure, die den Stoffwechsel pathologischer Antitrypsin-Proteine in Hepatozyten vollständig verändern und so die Freisetzung von Proteinen stimulieren können, befinden sich im Forschungsstadium. Für Menschen mit schweren Unterernährung unter 60 Jahren ist es notwendig, eine Variante der Lungentransplantation in Betracht zu ziehen. Die Verringerung des Lungenvolumens für die Behandlung von Emphysem mit Antitrypsinmangel ist umstritten. Die Gentherapie befindet sich in der Forschungsphase.

Die Behandlung von Lebererkrankungen ist wirksam. Die Ersatz-Enzym-Therapie ist ineffektiv, da das Defizit von Alpha1-Antitrypsin eher durch pathologischen Stoffwechsel als durch Enzym-Mangel verursacht wird. Patienten mit Leberinsuffizienz können sich einer Lebertransplantation unterziehen.

Die Behandlung der Pannikulitis ist nicht genug entwickelt. Glucocorticoide, Malariamittel und Tetracycline werden verwendet.

Welche Prognose besteht in einem Mangel an Alpha1-Antitrypsin?

Ein Mangel an Alpha1-Antitrypsin hat eine andere Prognose. Es ist hauptsächlich mit dem Grad der Lungenschädigung verbunden.