Chronische Hepatitis D

Chronische Hepatitis D ist die Folge einer akuten Virushepatitis D und tritt als Superinfektion bei chronischen Trägern von HBV-Markern auf. Die Häufigkeit einer Chronifizierung der HDV-Infektion liegt bei 60–70 %.

Das Hepatitis-D-Virus hat eine zytopathogene Wirkung auf Hepatozyten, hält die Aktivität des Entzündungsprozesses in der Leber ständig aufrecht und trägt somit zum Fortschreiten der Erkrankung bei.

Da die aktive Replikation von HDV durch das Vorhandensein von HBV reguliert wird, entwickelt sich eine chronische Hepatitis D in der Regel nicht als Folge einer manifesten Koinfektion mit Hepatitis D- und B-Viren. Chronische Hepatitis D entsteht als Folge einer latenten Koinfektion und kommt besonders häufig bei einer Superinfektion mit HDV und einer chronischen HBV-Infektion vor.

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Epidemiologie der chronischen Hepatitis D

Die Prävalenz der chronischen Hepatitis D hat sich erheblich verändert. Wenn vor 1990 der Anteil der Hepatitis D an der Struktur aller chronischen Hepatitis bei Kindern 30 % erreichte, nach 5 Jahren - bis zu 10, dann sind es derzeit nur noch 2,6 %, was durch einen starken Rückgang der Zahl der kranken Kinder aus den Regionen Zentralasien, Transkaukasien und Moldawien erklärt werden kann, die bekanntlich für Hepatitis D endemisch sind und in Moskauer Kliniken hospitalisiert werden.

Derzeit beträgt die Inzidenz der chronischen Hepatitis D in Russland 1 %, während in den Ländern Zentralasiens und insbesondere in Turkmenistan der Anteil der chronischen Hepatitis D an der chronischen Virushepatitis 8 % beträgt.

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Pathomorphologie der chronischen Hepatitis D

Es wurden keine spezifischen morphologischen Veränderungen festgestellt, die für eine chronische Delta-Infektion charakteristisch sind. In einigen Fällen beschränkt sich die Entzündung auf die Pfortaderzonen, und die Erkrankung wird als benigne chronische Hepatitis mit minimaler und geringer Aktivität eingestuft. Die meisten Patienten mit chronischer Hepatitis B und D weisen eine periportale Infiltration auf, kombiniert mit molarer, konfluierender oder überbrückender Nekrose parenchymatöser Zellen. Die intralobuläre Infiltration kann ausgeprägt sein.

Bei Vorliegen einer Delta-Infektion werden drei histologische Typen der chronischen Hepatitis B unterschieden:

• chronische Hepatitis mit hoher Aktivität mit überwiegend periportalen Veränderungen und mäßiger diffuser Entzündung im Läppchen (bei 70 % der Patienten);
• chronische Hepatitis mit Brückennekrose und lokalisierter Hepatozytenschädigung und Fibrose in der Brückenzone (bei 20 % der Patienten);
• chronische lobuläre Hepatitis mit intensiver lobulärer Schädigung, verbunden mit der Ansammlung von Makrophagen und Lymphozyten in den Sinusoiden und in Bereichen mit fokaler Hepatozytennekrose (bei 10 % der Patienten).

Bei einer Delta-Infektion kommt es in der Regel zu einer eosinophilen granulären Degeneration einzelner Hepatozyten oder von Gruppen parenchymatöser Zellen. Ein Komplex histologischer Symptome in Form einer eosinophilen Degeneration der feintropfigen Steatose der Hepatozyten in Kombination mit einer ausgeprägten Makrophagenreaktion wird als mögliche Manifestation der zytopathischen Wirkung des Hepatitis-Delta-Virus angesehen.

Es wird darauf hingewiesen, dass der Schweregrad der Parenchymschäden bei chronischer Hepatitis B und D deutlich größer ist als bei „reiner“ CHB.

In Leberbiopsien von Patienten mit chronischer Hepatitis B werden eine statistisch signifikantere mononukleäre Hyperplasie und Infiltration im Portalbereich und in den Läppchen als bei Patienten mit CHB ohne Marker einer Delta-Infektion hervorgehoben. Morphologische Veränderungen bei hochaktiver chronischer Hepatitis aufgrund einer Delta-Infektion sind dadurch gekennzeichnet, dass Bindegewebsproliferationsprozesse gegenüber der Entzündungsreaktion in der Leber überwiegen. Eine morphologische Untersuchung der Leber bei erwachsenen Patienten mit angeborener Herzkrankheit nach der Methode von K. Ishak et al. (1995) ergab, dass in fast 90 % der Fälle eine mäßige oder hohe Aktivität des pathologischen Prozesses und in 65 % das Stadium einer Leberzirrhose auftrat. Diese Daten stimmen mit den Ergebnissen anderer Forscher überein, die bei CHB einen erheblichen Schweregrad der Leberschäden nachgewiesen haben.

Daher erlauben die vorliegenden Veröffentlichungen mit der Analyse der Pathomorphologie der Delta-Infektion keine endgültige Schlussfolgerung über die Spezifität und Isolierung von Leberschäden durch HB-Virus im Zusammenhang mit dem Hepatitis-Delta-Virus. Es gibt vereinzelte Berichte über chronische Hepatitis D im Kindesalter.

Bei den von uns beobachteten Kindern mit chronischer Hepatitis B und dem Vorhandensein serologischer Marker des Delta-Virus gab es ein breites Spektrum von Leberschäden – von chronischer Hepatitis mit minimaler und geringer Aktivität bis zu chronischer Hepatitis mit hoher Aktivität mit Übergang in eine Zirrhose; eine chronische lobuläre Hepatitis wurde nicht festgestellt. Beim Vergleich der morphologischen Veränderungen in der Leber unter Berücksichtigung des Vorhandenseins oder Fehlens von Markern des Delta-Virus wurde jedoch bei Patienten mit chronischer Hepatitis D ein Überwiegen eines schwereren Entzündungsprozesses dokumentiert, verglichen mit Patienten, die nur CHB hatten. Der Anteil einer chronischen Hepatitis mit geringer Aktivität in Abwesenheit von Anti-Delta im Blutserum („reines“ CHB) wurde in 32,2 % der Fälle dokumentiert. So entwickelte sich in der Gruppe der Patienten mit Delta-Infektion unter den morphologischen Varianten der chronischen Hepatitis häufiger ein pathologischer Prozess mit zirrhoseanfälliger Natur (40 %) als in der Gruppe der Patienten ohne Delta-Marker (14,9 %) (p < 0,05).

Symptome einer chronischen Hepatitis D

Es gibt zwei Arten chronischer Delta-Infektionen: kombinierte chronische Hepatitis D und CHB; CHB in Verbindung mit HBV-Belastung.

Bei der ersten Variante tritt eine chronische Hepatitis D unter Bedingungen einer anhaltenden aktiven Replikation von HBV auf, die durch das Vorhandensein der entsprechenden Marker von HBV und HDV im Blutserum dokumentiert wird.

Eine Besonderheit der zweiten Variante der chronischen Delta-Infektion ist das Fehlen serologischer Indikatoren für eine vollwertige HBV-Replikation. Klinischen Beobachtungen zufolge hatten 52 % der Patienten eine hohe Wahrscheinlichkeit, an der zweiten Variante der chronischen Delta-Infektion zu leiden, da keiner von ihnen HBeAg im Blutserum hatte, sondern Anti-HBE.

Was das Gesamt-Anti-HBc betrifft, so wurde es in allen Blutserumproben von Patienten mit beiden Typen chronischer Delta-Infektion nachgewiesen.

Serologische Markerprofile bei chronischer Delta-Infektion

Serologischer Marker	Kombiniertes CHB und CHB	CHB vor dem Hintergrund der HBV-Beförderung
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Anti-HBC-IgM	+	-
HBV-DNA	+	-
HDV-RNA	+	+
Anti-HV-IgM	+	+
Anti-HDV insgesamt	+	+

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis D mit niedriger Aktivität sind die wichtigsten klinischen Symptome eine vergrößerte Leber, manchmal eine vergrößerte Milz sowie mögliche Vergiftungssymptome in Form von Müdigkeit und Reizbarkeit. Manche Patienten weisen Blutergüsse an den Extremitäten sowie extrahepatische Symptome in Form von Teleangiektasien oder Palmarerythemen auf. Unter den funktionellen Lebertests sind eine moderate Hyperenzymämie und ein leicht verminderter Prothrombinindex die wichtigsten. Patienten mit chronischer Hepatitis D mit hoher Aktivität sind durch Vergiftungssymptome und dysplastische Phänomene gekennzeichnet. Fast die Hälfte der Patienten leidet unter erhöhter Müdigkeit, emotionaler Instabilität und Aggressivität im Umgang mit Verwandten und Gleichaltrigen. Bei gleichbleibendem Appetit zeigen die meisten Patienten Beschwerden im Magen-Darm-Trakt in Form von Übelkeit, Schweregefühl im Oberbauch und im rechten Hypochondrium sowie Blähungen. Ikterus und Subikterus der Sklera werden selten beobachtet. Eine vergrößerte Leber wird bei allen Patienten festgestellt. Bei der Hälfte der Patienten kommt es zu einer Milzvergrößerung, einem hämorrhagischen Syndrom in Form von „Blutergüssen“ an Gliedmaßen und Rumpf, kurzfristigem Nasenbluten und begrenztem petechialen Ausschlag. Teleangiektasien in Form kleiner Elemente treten häufig auf, vor allem im Gesicht, am Hals und an den Händen. Charakteristisch sind Palmarerytheme und eine ausgeprägte Dysproteinämie.

Klinische und laborchemische Manifestationen einer chronischen Hepatitis D mit Übergang in eine Leberzirrhose äußerten sich vor allem in ausgeprägten Intoxikationssymptomen, dyspeptischen Erscheinungen, Ikterus der Haut und Sklera sowie einer deutlichen Vergrößerung und Verdichtung der Leber, was stets mit der hohen Echogenität des Organs im Ultraschall einherging. Konstante Symptome waren eine deutliche Milzvergrößerung und hämorrhagische Manifestationen mit häufigem Nasenbluten und petechialen Ausschlägen. Bei fast allen Patienten wird ein Palmarerythem festgestellt. Neben ausgeprägten klinischen Symptomen weisen diese Kinder eine hohe Aktivität von Leberenzymen, einen starken Abfall des Prothrombinindex und des Sublimationstiters sowie einen Anstieg des γ-Globulin-Gehalts im Blutserum auf.

Nach Beobachtungen von DT Abdurakhmanov (2004), YF Liaw (1995) und VE Syutkin (1999) ist der kombinierte Verlauf von chronischer Hepatitis D und CHB bei erwachsenen Patienten selten – 10-16 % der Fälle. Grundsätzlich wird eine Unterdrückung der Replikation des Hepatitis-B-Virus durch das Hepatitis-D-Virus festgestellt. Gleichzeitig unterscheidet sich das klinische Bild der CHD nicht signifikant von dem der CHB. Es überwiegen asthenische Beschwerden (Schwäche, erhöhte Müdigkeit, Schlafstörungen), Gewichtsverlust, Schmerzen und Schweregefühl im rechten Hypochondrium. Bei einigen Patienten wird Gelbsucht beobachtet. Ein biochemischer Bluttest zeichnet einen Anstieg der ALT- und AST-Aktivität um das 3- bis 10-fache auf, in einigen Fällen kommt es aufgrund der konjugierten Fraktion zu einem Anstieg des Bilirubingehalts bei gleichzeitigem Anstieg des GGTP-Spiegels sowie zu einem moderaten Anstieg der Konzentration von γ-Globulinen.

Verlauf und Ausgang der chronischen Hepatitis D

Bei einer Superinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus bei Patienten mit CHB besteht neben dem Risiko einer fulminanten Hepatitis, wie bei HBV-Trägern, eine extrem hohe Wahrscheinlichkeit für ein Fortschreiten des pathologischen Prozesses in der Leber und eine schnelle Entwicklung einer Leberzirrhose.

Dabei werden drei Hauptvarianten des Verlaufs der chronischen Hepatitis D unterschieden:

• schnell fortschreitender Verlauf mit Entwicklung von Dekompensation und Leberversagen über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis 2 Jahren (bei 5-10 % der Patienten, hauptsächlich Konsumenten von Psychopharmaka);
• relativ ruhiger und nicht fortschreitender Verlauf (bei 15 % der Patienten);
• Entwicklung einer schweren Fibrose und Leberzirrhose über mehrere Jahre mit stabilem Zustand und Entwicklung einer Dekompensation nach 10–30 Jahren – bei 70–80 % der Patienten.

In den letzten Jahren wurde bei der Beurteilung des Verlaufs und der Prognose der chronischen Hepatitis D dem Genotyp des Hepatitis-D-Virus immer mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Es wurde festgestellt, dass Genotyp I durch ein Spektrum verschiedener Verlaufsoptionen gekennzeichnet ist; Genotyp II ist durch einen milden, überwiegend nicht fortschreitenden Verlauf gekennzeichnet, und Genotyp III ist der schwerste, schnell fortschreitende Verlauf mit einem frühen Ausgang zur Leberzirrhose.

Die chronische Hepatitis D ist durch eine langfristige Persistenz der Aktivität gekennzeichnet. Über einen Beobachtungszeitraum von 2 bis 10 Jahren kommt es nur bei 24 % der Patienten zu einer anhaltenden Remission.

Der Zusammenhang zwischen HBV und dem Hepatitis-D-Virus im Verlauf chronischer Hepatitis B und D scheint unklar. Viele Forscher betonen die hemmende Wirkung des Hepatitis-Delta-Virus auf die HBV-Aktivität. Gleichzeitig können CHB und CHD nach Ansicht anderer Autoren lange Zeit mit Anzeichen einer Replikationsaktivität beider Erreger fortschreiten.

Wie Beobachtungen zeigen, kommt es bei CHB und CHD zu einer allmählichen Serokonversion von HBeAg zu Anti-HB, und die HBV-DNA verschwindet bei fortgesetzter Replikation des Hepatitis-Delta-Virus (Erhaltung des Delta-Antigens in Leberzellen und des Anti-Delta-Antigens im Blutserum in hohen Titern). Offenbar hört die vollständige HBV-Replikation mit der Zeit auf, und die Aktivität des pathologischen Prozesses in der Leber bleibt aufgrund der Reproduktion des Hepatitis-Delta-Virus erhalten. Diese grundlegende Frage bedarf weiterer Untersuchungen.

Diagnose einer chronischen Hepatitis D

Eine Superinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus vor dem Hintergrund einer chronischen HB-Virusinfektion manifestiert sich mit klinischen Symptomen einer akuten Hepatitis. Entscheidend ist der Nachweis von zuvor fehlendem Anti-Delta-IgM im Blutserum. Diagnostische Bedeutung kommt der Abnahme der HBsAg-Konzentration zum Zeitpunkt der Superinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus zu. Neben anderen diagnostischen Kriterien einer Delta-Superinfektion ist eine Abnahme der Anti-HBc-Titer oder deren vollständiges Verschwinden charakteristisch.

Wichtig zu beachten ist, dass M. Rizzett (2000) darauf hinweist, dass bei einem eindeutigen klinischen Bild einer Delta-Superinfektion das Delta-Antigen im Lebergewebe der einzige Virusmarker sein kann. Diagnostische Schwierigkeiten bei einer Delta-Superinfektion treten besonders häufig bei Hepatitis-B-Virusträgern oder Patienten mit träger chronischer Hepatitis B auf, die nichts von ihrer Infektion oder Erkrankung wissen. In diesen Fällen weist der Nachweis von HBsAg im klinischen Bild einer typischen Hepatitis den Arzt eindeutig nur auf eine virale Hepatitis B hin, und nur der Nachweis von Delta-Virusmarkern und die anhaltende Persistenz von HB5A§ ermöglichen die korrekte Diagnose.

Eine dritte Situation ist ebenfalls möglich, wenn der Beginn einer Delta-Infektion bei bestehender CHB unbekannt ist und erst bei der nächsten klinischen oder Nachuntersuchung diagnostiziert wird. Die Hauptkriterien für eine Delta-Infektion sind in diesen Fällen der Nachweis von Anti-Delta-IgM und Gesamt-Anti-Delta in dauerhaft hohen Titern. Bei subklinischer CHB kann das Vorliegen einer Delta-Infektion anhand des Nachweises von Anti-Delta in erhöhten Titern festgestellt werden.

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Behandlung der chronischen Hepatitis D

Angesichts anhaltender immunologischer Störungen (Mangel und Ungleichgewicht der T-System-Immunparameter, Makrophagendepression) bei Patienten mit chronischer Hepatitis D halten die meisten Kliniker den Einsatz immunmodulatorischer Medikamente zur Korrektur des Immunstatus für sinnvoll. Levamizol (Decaris), der BCG-Impfstoff und das Thymusmedikament Taktin wurden als Immunkorrektoren eingesetzt.

Unter dem Einfluss von Taktivin bei Kindern mit chronischer Hepatitis D stieg der vor Behandlungsbeginn reduzierte T-Lymphozytenspiegel um 20–30 %, und das Verhältnis T-Helfer/T-Suppressoren nivellierte sich – von 10 ± 2,4 auf 4,7–0,62 (p 0,05). Am Ende der Taktivin-Therapie zeigte sich bei einem von sechs Patienten eine klinische und biochemische Remission von 6 Monaten bis zu einem Jahr.

So führt die immunkorrektive Therapie der chronischen Hepatitis D zwar zu positiven Veränderungen der immunologischen Parameter, hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Replikation des Erregers; eine Remission wurde nur bei einzelnen Patienten beobachtet.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis D war die Anwendung von Thymosin, Ribavirin und Lamivudin wirkungslos (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

Derzeit ist Interferon alpha das einzige Medikament zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis D. Es wird in hohen Dosen verschrieben – von 5 bis 10 Millionen IE pro Tag über 12 Monate oder länger. Eine anhaltende Reaktion wird nur bei 10-15 % der Patienten beobachtet. Laut einheimischen Ärzten lag die Häufigkeit einer anhaltenden Reaktion nach einer 12-monatigen Behandlung mit Interferon alpha bei Patienten mit chronischer Hepatitis D bei 16,6 %.

Zusammenfassend ist hervorzuheben, dass die Wirksamkeit der immunmodulatorischen Therapie und der Interferontherapie bei chronischer Hepatitis D bei Kindern gering und instabil ist, was mit den Daten von Di Marco et al. (1996) übereinstimmt.

Andere Kliniker ziehen die gleiche Schlussfolgerung bezüglich der Therapie der chronischen Hepatitis D. So zeigten F. Rosma et al. (1991) in einer randomisierten Studie, dass die Anwendung von Interferon alpha in der allgemein akzeptierten Tagesdosis von 3 Millionen IE über 6-12 Monate bei erwachsenen Patienten bei Patienten mit chronischer Hepatitis D nicht zu einer Remission führt. Zwar trägt die Verschreibung sehr hoher Dosen (9-10 Millionen IE pro Tag) von Interferon alpha an erwachsene Patienten in 15-25 % der Fälle von chronischer Hepatitis D zum Einsetzen einer Remission bei. Es ist jedoch bekannt, dass eine Erhöhung der Interferondosis mit einer Zunahme der Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen des Arzneimittels verbunden ist.