Insulinom

Das Insulinom ist der häufigste endokrine Tumor der Bauchspeicheldrüse. Es macht 70 – 75 % aller hormonell aktiven Tumoren dieses Organs aus. Das Insulinom kann solitär oder multipel auftreten, in 1 – 5 % der Fälle ist der Tumor Bestandteil einer multiplen endokrinen Adenomatose. Es kann in jedem Alter auftreten, am häufigsten jedoch bei Menschen zwischen 40 und 60 Jahren, wobei die Häufigkeit bei Männern und Frauen gleich ist. Es überwiegen gutartige Tumoren (in etwa 90 % der Fälle). Das Insulinom kann in jedem Teil der Bauchspeicheldrüse auftreten. Bei etwa 1 % der Patienten befindet es sich extrapankreatisch – im Omentum, der Magenwand , dem Zwölffingerdarm, dem Milzhilus und anderen Bereichen. Die Tumorgröße variiert von wenigen Millimetern bis zu 15 cm Durchmesser, am häufigsten beträgt sie 1 – 2 cm.

Der Großteil der Zellen im Tumor sind B-Zellen, es gibt jedoch auch A-Zellen, Zellen ohne Sekretgranula, ähnlich den Zellen der Ausführungsgänge. Bösartige Insulinome können in verschiedene Organe metastasieren, am häufigsten jedoch in die Leber.

Die wichtigsten pathogenetischen Faktoren beim Insulinom sind die unkontrollierte Produktion und Sekretion von Insulin, unabhängig vom Blutzuckerspiegel (bei erhöhter Insulinproduktion der Tumorzellen verringert sich deren Fähigkeit zur Ablagerung von Propeptiden und Peptiden). Die meisten klinischen Symptome sind auf eine Hypoglykämie infolge von Hyperinsulinismus zurückzuführen.

Neben Insulin können Insulinomzellen auch andere Peptide in erhöhten Mengen produzieren – Glucagon, PP.

Das Insulinom ist ein Tumor der Betazellen der Langerhans-Inseln, der übermäßig viel Insulin ausschüttet, was sich in einem hypoglykämischen Symptomkomplex äußert. In der Literatur finden sich folgende Bezeichnungen für diese Erkrankung: Insulom, hypoglykämische Erkrankung, organische Hypoglykämie, Harris-Syndrom, organischer Hyperinsulinismus, insulinsezernierendes Apudom. Der derzeit allgemein anerkannte Begriff ist Insulinom.

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Epidemiologie

Insulinsezernierender Tumor wird in allen Altersgruppen beschrieben – vom Neugeborenen bis zum älteren Menschen, am häufigsten betrifft er jedoch die Leistungsfähigsten – im Alter von 30 bis 55 Jahren. Von der Gesamtzahl der Patienten machen Kinder etwa 5 % aus.

Ursachen Insulinome

Bald nachdem Banting und West 1921 Insulin entdeckt hatten, wurden Symptome einer Überdosierung im klinischen Einsatz kommerzieller Präparate bei Patienten mit Diabetes mellitus bekannt. Dies ermöglichte Harris, das Konzept der spontanen Hypoglykämie zu formulieren, die durch eine erhöhte Sekretion dieses Hormons verursacht wird. Zahlreiche Versuche, Insulin zu identifizieren und mit Insulin zu behandeln, wurden 1929 unternommen, als es Graham erstmals gelang, einen insulinproduzierenden Tumor erfolgreich zu entfernen. Seitdem gibt es in der Weltliteratur Berichte über etwa 2.000 Patienten mit funktionierenden Betazell-Neoplasien.

Es besteht kein Zweifel, dass die Symptome eines Insulinoms mit seiner hormonellen Aktivität zusammenhängen. Hyperinsulinismus ist der wichtigste pathogenetische Mechanismus, von dem der gesamte Symptomkomplex der Krankheit abhängt. Eine ständige Insulinsekretion, die den physiologischen Mechanismen, die die Homöostase in Bezug auf Glukose regulieren, nicht gehorcht, führt zur Entwicklung von Hypoglykämie. Blutzucker ist für die normale Funktion aller Organe und Gewebe notwendig, insbesondere des Gehirns, dessen Kortex ihn intensiver nutzt als alle anderen Organe. Etwa 20 % der gesamten in den Körper gelangenden Glukose wird für die Gehirnfunktion verbraucht. Die besondere Empfindlichkeit des Gehirns gegenüber Hypoglykämie erklärt sich dadurch, dass das Gehirn im Gegensatz zu fast allen Körpergeweben keine Kohlenhydratreserven besitzt und zirkulierende freie Fettsäuren nicht als Energiequelle nutzen kann. Wenn 5-7 Minuten lang keine Glukose mehr in die Großhirnrinde gelangt, treten irreversible Veränderungen in ihren Zellen auf und die differenziertesten Elemente der Großhirnrinde sterben ab.

Wenn der Glukosespiegel bis zur Hypoglykämie abfällt, werden Mechanismen aktiviert, die auf Glykogenolyse, Gluconeogenese, Mobilisierung freier Fettsäuren und Ketogenese abzielen. An diesen Mechanismen sind hauptsächlich 4 Hormone beteiligt – Noradrenalin, Glucagon, Cortisol und Wachstumshormon. Offenbar verursacht nur das erste von ihnen klinische Manifestationen. Wenn die Reaktion auf Hypoglykämie mit der Freisetzung von Noradrenalin schnell erfolgt, verspürt der Patient Schwäche, Zittern, Tachykardie, Schwitzen, Angst und Hungergefühl; Symptome des zentralen Nervensystems sind Schwindel, Kopfschmerzen, Doppeltsehen, Verhaltensstörungen und Bewusstlosigkeit. Wenn sich eine Hypoglykämie allmählich entwickelt, überwiegen Veränderungen, die mit dem zentralen Nervensystem zusammenhängen, und die reaktive (auf Noradrenalin) Phase kann ausbleiben.

Symptome Insulinome

Die Symptome eines Insulinoms umfassen in der Regel beide Symptomgruppen in unterschiedlichem Ausmaß. Das Vorhandensein neuropsychiatrischer Störungen und das geringe Bewusstsein der Ärzte für diese Krankheit führen jedoch häufig dazu, dass Patienten mit Insulinom aufgrund von Diagnosefehlern lange und erfolglos unter verschiedenen Diagnosen behandelt werden. Bei % der Patienten mit Insulinom werden Fehldiagnosen gestellt.

Die Symptome eines Insulinoms werden üblicherweise mit Schwerpunkt auf den Manifestationen hypoglykämischer Attacken betrachtet, obwohl es in der interiktalen Phase Symptome gibt, die die schädigende Wirkung einer chronischen Hypoglykämie auf das zentrale Nervensystem widerspiegeln. Diese Läsionen bestehen in einer Insuffizienz des VII. und XII. Paares zentraler Hirnnerven; Asymmetrie der Sehnen- und Periostreflexe. Manchmal lassen sich pathologische Reflexe von Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovic nachweisen. Bei einigen Patienten werden Symptome einer Pyramideninsuffizienz ohne pathologische Reflexe beobachtet. Eine Beeinträchtigung der höheren Nervenaktivität in der interiktalen Phase äußert sich in einer Abnahme des Gedächtnisses und der geistigen Leistungsfähigkeit sowie einem Verlust beruflicher Fähigkeiten, was die Patienten oft zu weniger qualifizierten Tätigkeiten zwingt.

Fehldiagnosen bei Patienten mit Insulinom

Diagnose	%
Epilepsie	34
Hirntumor	15
Zerebrale Durchblutungsstörung	15
Vegetativ-vaskuläre Dystonie	11
Diencephales Syndrom	9
Psychose	5
Resteffekte einer Neuroinfektion	3
Neurasthenie	3
Rausch	2
Vergiftungen und andere	3

Die Phase der akuten Hypoglykämie ist die Folge des Versagens kontrainsulärer Faktoren und adaptiver Eigenschaften des Zentralnervensystems. Am häufigsten entwickelt sich der Anfall in den frühen Morgenstunden, was mit einer langen (nächtlichen) Nahrungspause einhergeht. Normalerweise können die Patienten nicht „aufwachen“. Dies ist kein Schlaf mehr, sondern eine Bewusstseinsstörung unterschiedlicher Tiefe, die diesen ersetzt. Sie bleiben lange Zeit desorientiert, machen unnötige, sich wiederholende Bewegungen und beantworten einfache Fragen einsilbig. Die bei diesen Patienten beobachteten epileptiformen Anfälle unterscheiden sich von echten Anfällen durch ihre längere Dauer, choreoforme, krampfartige Zuckungen, Hyperkinese und zahlreiche neurovegetative Symptome. Trotz des langen Krankheitsverlaufs treten bei den Patienten nicht die bei Epileptikern beschriebenen charakterologischen Persönlichkeitsveränderungen auf.

Hypoglykämiezustände bei Patienten mit Insulinom äußern sich häufig in Anfällen psychomotorischer Erregung: Einige eilen umher, schreien etwas, bedrohen jemanden; andere singen, tanzen, beantworten Fragen belanglos, erwecken den Eindruck, betrunken zu sein. Manchmal kann sich Hypoglykämie bei Insulinom in einem traumähnlichen Zustand äußern: Die Patienten gehen weg oder gehen in eine unbestimmte Richtung und können dann nicht erklären, wie sie dorthin gekommen sind. Manche begehen antisoziales Verhalten – sie erleichtern sich beim ersten Bedürfnis, geraten in verschiedene unmotivierte Konflikte, können mit beliebigen Gegenständen statt mit Geld bezahlen. Der Anfall endet meist in einer schweren Bewusstseinsstörung, aus der die Patienten durch intravenöse Infusion einer Glukoselösung geholt werden. Wenn keine Hilfe geleistet wird, kann der hypoglykämische Anfall mehrere Stunden bis mehrere Tage andauern. Die Patienten können die Art des Anfalls nicht beschreiben, da sie sich nicht erinnern, was passiert ist – retrograde Amnesie.

Eine Hypoglykämie aufgrund eines Insulinoms tritt auf nüchternen Magen auf. Die Symptome sind schleichend und können verschiedenen psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen ähneln. Zu den Störungen des ZNS zählen Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Muskelschwäche, Lähmungen, Ataxie, Persönlichkeitsveränderungen und möglicherweise, mit fortschreitender Erkrankung, Bewusstlosigkeit, Krampfanfälle und Koma. Autonome Symptome ( Schwindel, Schwäche, Zittern, Herzklopfen, Schwitzen, Hunger, gesteigerter Appetit, Nervosität) fehlen oft.

Weitere Einzelheiten finden Sie im Artikel: Symptome eines Insulinoms

Diagnose Insulinome

Funktionelle Tests werden zur Diagnose von Insulinomen eingesetzt. Ein weit verbreiteter Test ist ein 24-Stunden-Fastentest mit einer kalorienarmen Diät (mit begrenzten Kohlenhydraten und Fetten) über 72 Stunden. Patienten mit Insulinom entwickeln Symptome einer Hypoglykämie, aber auch ohne diese liegt der Blutzuckerspiegel tagsüber unter 2,77 mmol/l. Insulinomzellen produzieren unabhängig vom Blutzuckerspiegel autonom Insulin, und das Insulin/Glukose-Verhältnis ist erhöht (aufgrund eines Abfalls des Glukosespiegels und eines Anstiegs des Insulinspiegels), was pathognomonisch ist. Die diagnostische Genauigkeit des Fastentests liegt bei nahezu 100 %.

Ein Insulinsuppressionstest wird ebenfalls eingesetzt. Ein hypoglykämischer Zustand wird durch die Gabe von exogenem Insulin herbeigeführt. Normalerweise führt ein durch exogenes Insulin verursachter Abfall des Blutzuckerspiegels zu einer Unterdrückung der Freisetzung von endogenem Insulin und C-Peptid. Insulinomzellen produzieren das Hormon weiterhin. Hohe C-Peptid-Spiegel, die im Verhältnis zur niedrigen Glukosekonzentration unverhältnismäßig hoch sind, weisen auf ein Insulinom hin. Der diagnostische Wert des Tests ist ebenso hoch wie der von Nüchterntests. Der Nachteil dieser Tests besteht darin, dass bei Patienten mit Insulinom die Entwicklung von Hypoglykämie und Neuroglukopenie nicht vermieden werden kann, was eine stationäre Behandlung erfordert.

Der Insulin-Provokationstest zielt auf die Freisetzung von endogenem Insulin durch intravenöse Gabe von Glukose (0,5 g/kg) oder Glukagon (1 mg) oder hypoglykämischen Sulfonylharnstoffderivaten (z. B. Tolbutamid in einer Dosis von 1 g) ab. Der Anstieg des Seruminsulins bei Patienten mit Insulinom ist jedoch nur in 60–80 % der Fälle signifikant höher als bei Gesunden. Die Häufigkeit eines positiven Insulinfreisetzungsstimulationstests steigt bei gleichzeitiger Gabe von Glukose und Kalzium (5 mg/kg) signifikant an. Insulinomzellen reagieren empfindlicher auf Kalziumstimulation als normale B-Zellen. Darüber hinaus kompensiert dieser Test die Entwicklung einer Hypoglykämie durch Glukoseinfusion.

Neben der Bestimmung von Nüchternblutzucker , Insulin und C -Peptid kann ein Radioimmuntest auf Proinsulin bei der Diagnose eines Insulinoms hilfreich sein. Eine Hyperproinsulinämie kann jedoch nicht nur bei Patienten mit organischem Hyperinsulinismus auftreten, sondern auch bei Patienten mit Urämie, Leberzirrhose, Thyreotoxikose und bei Personen, die Insulin oder blutzuckersenkende Medikamente eingenommen haben, beispielsweise aus Suizidgründen.

Weitere Einzelheiten finden Sie im Artikel: Diagnose eines Insulinoms

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Differenzialdiagnose

Unterscheiden Sie eine spontane Hypoglykämie von extrapankreatischen Erkrankungen ohne Hyperinsulinismus: von Hypophysen- und/oder Nebenniereninsuffizienz, schweren Leberschäden (unzureichende Glukoseproduktion), extrapankreatischen malignen Tumoren wie großem Fibrosarkom (erhöhter Glukoseverbrauch), Galaktosämie und Glykogenspeicherkrankheiten (Enzymmangel), von ZNS-Erkrankungen (unzureichender Kohlenhydratverbrauch). Die Diagnose wird durch klinische und Labordaten erleichtert, die für jede der oben genannten Krankheitsgruppen spezifisch sind. Um sie von einem Insulinom zu unterscheiden, werden die Nüchternwerte des immunreaktiven Insulins und des C-Peptids zusammen mit dem Glukosespiegel und einem Glukose- und Kalzium -Provokationstestgemessen. Hyperinsulinämie und ein positiver Insulin-Provokationstest weisen auf ein Insulinom hin. Nüchterntests und Tests auf hypokalorische Diät sind in einigen Fällen kontraindiziert (z. B. bei primärem oder sekundärem Hypokortizismus).

Es ist notwendig, eine Differentialdiagnose zwischen organischer und toxischer Hypoglykämie (alkoholisch sowie medikamenteninduziert, verursacht durch die Einführung von Insulin oder hypoglykämischen Sulfonylharnstoffderivaten) durchzuführen. Alkoholische Hypoglykämie tritt ohne Hyperinsulinämie auf. Die Einführung von exogenem Insulin oder hypoglykämischen Medikamenten führt zu einem erhöhten Gehalt an immunreaktivem Insulin im Blut bei normalem oder erniedrigtem C-Peptidspiegel, da beide Peptide in äquimolaren Mengen aus Proinsulin gebildet werden und in den Blutkreislauf gelangen.

Bei reaktiven (postprandialen) Formen des Hyperinsulinismus – erhöhter Vagusnervtonus, Prädiabetes mellitus, Spätdumping-Syndrom – ist der Nüchternblutzuckerspiegel normal.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern tritt gelegentlich eine Hyperplasie der Inselzellen, eine Nesidioblastose, auf, die Ursache einer organischen Hypoglykämie sein kann (Nesidioblasten sind Epithelzellen der kleinen Pankreasgänge, die sich zu insulinkompetenten Zellen differenzieren). Bei Kleinkindern ist die Nesidioblastose aufgrund klinischer und laborchemischer Befunde nicht von einem Insulinom zu unterscheiden.

Behandlung Insulinome

Die Effektivität der chirurgischen Behandlung von Insulinomen liegt in der Regel bei 90 %. Die operative Mortalitätsrate beträgt 5–10 %. Kleine, solitäre, oberflächliche Insulinome des Pankreas werden in der Regel chirurgisch enukleiert. Bei solitären, aber großen Adenomen, die tief im Gewebe des Drüsenkörpers oder -schwanzes lokalisiert sind, bei multiplen Formationen des Drüsenkörpers oder -schwanzes (oder beider) oder bei fehlendem Insulinom (atypischer Umstand) wird eine distale, subtotale Pankreatektomie durchgeführt. In weniger als 1 % der Fälle liegt das Insulinom ektopisch im peripankreatischen Bereich der Duodenalwand oder im periduodenalen Bereich; in diesem Fall ist der Tumornachweis nur nach sorgfältiger chirurgischer Untersuchung möglich. Bei proximaler Lokalisation maligner operabler Insulinome ist eine Pankreatikoduodenektomie (Whipple-Operation) indiziert. Eine totale Pankreatektomie wird durchgeführt, wenn eine subtotale Pankreatektomie wirkungslos ist.

Bei anhaltender Hypoglykämie kann Diazoxid eingesetzt werden, beginnend mit einer Anfangsdosis von 1,5 mg/kg zweimal täglich oral, zusammen mit einem Natriuretikum. Die Dosis kann auf 4 mg/kg erhöht werden. Das Somatostatinanalogon Octreotid (100-500 µg subkutan 2-3-mal täglich) ist nicht immer wirksam und sollte bei Patienten mit anhaltender Hypoglykämie in Betracht gezogen werden, die auf Diazoxid nicht anspricht. Patienten, die auf Octreotid ansprechen, können das Medikament einmal täglich intramuskulär in einer Dosis von 20-30 mg erhalten. Patienten, die Octreotid erhalten, sollten auch Pankreasenzyme erhalten, da Octreotid die Pankreasenzymsekretion hemmt. Andere Medikamente mit geringer und variabler Wirkung auf die Insulinsekretion sind Verapamil, Diltiazem und Phenytoin.

Wenn die Symptome des Insulinoms anhalten, kann eine Chemotherapie eingesetzt werden, deren Wirksamkeit jedoch begrenzt ist. Streptozotocin ist in 30 % der Fälle wirksam, in Kombination mit 5-Fluorouracil erreicht die Wirksamkeit 60 % bei einer Wirkungsdauer von bis zu zwei Jahren. Weitere Medikamente sind Doxorubicin, Chlorozotocin und Interferon.

Weitere Einzelheiten finden Sie im Artikel: Behandlung von Insulinomen