Nierenkrebs

Nierenkrebs ist die zehnthäufigste bösartige Neubildung und wächst nach Prostatakrebs am zweithäufigsten. Die Häufigkeit von Nierenzellkrebs erreicht im Alter von 70 Jahren ihren Höhepunkt. Männer erkranken doppelt so häufig wie Frauen.

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Epidemiologie

Nierenkrebs ist die häufigste onkologische Erkrankung des Nierengewebes. Tumoren des Nierenbeckens und Sarkome (Wilms-Tumoren) sind selten. Letztere betreffen ausschließlich Kinder; bis zu 90 % der Wilms-Tumoren werden bei Patienten unter fünf Jahren diagnostiziert.

Jährlich werden weltweit 189.100 Neuerkrankungen an dieser Krankheit registriert (2,2 % bei Männern und 1,5 % bei Frauen) und es kommt zu 91.100 Todesfällen. Das Durchschnittsalter der Infizierten beträgt 61,4 Jahre, das der Verstorbenen 66 Jahre.

Früher ging man davon aus, dass Nierenkrebs von den Nebennieren ausgeht, weshalb diese Kategorie von Neoplasien als Hypernephrome bezeichnet wurde. Heutzutage unterscheidet man üblicherweise zwischen verschiedenen Arten von Nierenkrebs. Am häufigsten (in 70–80 % der Fälle von Nierenkrebs) ist der klarzellige (nicht-papilläre) Tumortyp (klarzelliger Nierenzellkrebs). Man geht davon aus, dass klarzelliger Nierenkrebs in den proximalen Teilen der Nierentubuli entsteht.

Eine weitere typische Form von Nierenkrebs (10-15 % der Fälle) ist das papilläre Nierenkarzinom; viele papilläre Formen von Nierenkrebs zeichnen sich durch einen relativ günstigen Verlauf aus. Chromophobe Tumoren machen 5 % der Nierenkrebserkrankungen aus und zeichnen sich ebenfalls durch eine gute Prognose aus. Karzinome der Sammelstücke der Nierentubuli sind recht selten (weniger als 1 % der Nierenkrebserkrankungen) und stellen die aggressivste Neoplasmaart in dieser Lokalisation dar.

Nierenzellkarzinome machen etwa 3 % aller Krebserkrankungen bei Erwachsenen aus. Die Nierenkrebsinzidenz steigt jährlich um etwa 2,5 %. Das individuelle Nierenkrebsrisiko beträgt je nach Geschlecht und Risikofaktoren 0,8–1,4 %. Der Anstieg der Nierenkrebsinzidenz ist zumindest teilweise auf die flächendeckende Einführung volumetrischer Untersuchungsmethoden (Ultraschalldiagnostik, Computertomographie, Kernspinresonanztomographie) zurückzuführen, die die Erkennung kleiner, asymptomatischer Neoplasien ermöglichen. Allerdings nimmt auch die Inzidenz fortgeschrittener Formen von Nierenkrebs weiter zu, was auf einen „echten“ Anstieg der Inzidenz hindeutet.

Die höchste Inzidenz von Nierenkrebs wird in Nordamerika und Skandinavien beobachtet. Seltenere Fälle von Nierenkrebs sind typisch für Südamerika, Asien und Afrika. Männer erkranken etwa doppelt so häufig an Nierenkrebs wie Frauen. Die höchste Inzidenz liegt im Alter von 50–70 Jahren. Aufgrund der erblichen Natur der Pathogenese kann Nierenkrebs jedoch auch deutlich früher auftreten, häufig bei Menschen unter 40 Jahren.

Weltweit schwankt die Nierenkrebsrate zwischen etwa 2,0 und 12,0 pro 100.000 Einwohner. Hohe Raten sind typisch für Industrieländer in Amerika und Europa, niedrige Raten typisch für Asien, darunter Japan, Indien und China.

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Ursachen Nierenkrebs

Zahlreiche Studien befassen sich mit Nierenkrebs, doch die Ätiologie dieser Tumorart ist noch unklar. Es wurden mehrere Gruppen von Risikofaktoren identifiziert, die zur Entstehung dieses Neoplasmas beitragen.

Bekannte Risikofaktoren können die Unterschiede in der Nierenkrebsinzidenz nur teilweise erklären. Die reproduzierbarsten Daten liegen zum Rauchen vor: Man geht davon aus, dass diese Gewohnheit die Wahrscheinlichkeit, an der Krankheit zu erkranken, um etwa das Doppelte erhöht, wobei „starke“ Raucher das größte Risiko haben. Nierenkrebs wird auch mit Übergewicht in Verbindung gebracht. Eine erhöhte Nierenkrebsinzidenz wird bei übermäßigem Verzehr von Lebensmitteln tierischen Ursprungs beobachtet, während Menschen mit einer Tendenz zu vegetarischer Ernährung seltener an Nierenkrebs erkranken. Das Erkrankungsrisiko steigt durch die Einnahme von Östrogenen etwas an. Auch der Kontakt mit verschiedenen Chemikalien, insbesondere am Arbeitsplatz, kann zur Entstehung von Nierenkrebs beitragen.

Es gibt Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen arterieller Hypertonie und einem erhöhten Risiko für die Tumorentwicklung. Das Risiko für Nierenkrebs steigt im Endstadium des Nierenversagens stark an. Fortschritte in der Hämodialyse haben die entsprechenden klinischen Situationen mit dem Leben vereinbar gemacht, was zur Entstehung einer neuen ätiologischen Kategorie von Nierenkrebs geführt hat.

Geschlecht und Alter

Die Häufigkeit von Nierenkrebs hängt vom Alter ab und erreicht mit 70 Jahren ihren Höhepunkt. Männer erkranken doppelt so häufig an dieser Erkrankung wie Frauen.

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Rauchen

Es ist mittlerweile erwiesen, dass Tabakrauchen einer der wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung verschiedener bösartiger Neubildungen, einschließlich Nierenkrebs, ist. Das Risiko für Nierenkrebs bei Rauchern beiderlei Geschlechts steigt im Vergleich zur Nichtraucherbevölkerung um 30 bis 60 %.

Je mehr Zigaretten täglich geraucht werden und je länger das Rauchen dauert, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, an Nierenkrebs zu erkranken. Wenn Sie mit dem Rauchen aufhören, sinkt die Wahrscheinlichkeit, an dieser Krankheit zu erkranken.

Fettleibigkeit und Übergewicht

Die meisten Studien haben den negativen Einfluss von Übergewicht auf die Wahrscheinlichkeit, an Nierenkrebs zu erkranken, bestätigt. Fettleibigkeit erhöht die Nierenkrebsinzidenz um 20 %. Dies könnte auf eine erhöhte Konzentration endogener Östrogene und die biologische Aktivität insulinähnlicher Wachstumsfaktoren zurückzuführen sein.

Arterielle Hypertonie

Bei Patienten mit arterieller Hypertonie wurde ein um 20 % erhöhtes Risiko für Nierenkrebs festgestellt, wenn die Krankheitsgeschichte mindestens fünf Jahre zurückliegt. Der Einfluss blutdrucksenkender Medikamente auf die Entwicklung des malignen Prozesses wird untersucht.

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Medikamente

Viele Autoren bringen das Auftreten von Nierenkrebs mit der Einnahme von Diuretika in Verbindung. Das Risiko, an dieser Krankheit zu erkranken, liegt bei Patienten, die Diuretika aus verschiedenen Indikationen erhalten haben, bei über 30 %.

Angesichts der Rolle von Fettleibigkeit als Risikofaktor wurde der Einfluss von Medikamenten zur Gewichtsreduktion auf das Nierenkrebsrisiko untersucht. Es zeigte sich, dass amphetaminhaltige Medikamente das Nierenkrebsrisiko signifikant erhöhten.

Auch phenacetinhaltige Analgetika tragen zur Entstehung eines malignen Prozesses im Nierenparenchym bei.

Diabetes mellitus

In der Literatur gibt es Hinweise auf eine erhöhte Nierenkrebsinzidenz bei Patienten mit Diabetes mellitus. Der enge Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus, Fettleibigkeit und Bluthochdruck erschwert die Einschätzung des tatsächlichen Einflusses jeder dieser Erkrankungen auf die Nierenkrebsinzidenz.

Reproduktive und hormonelle Faktoren

Die potenzielle pathogenetische Bedeutung hormoneller Faktoren bei der Entstehung von Nierenkrebs wurde in Tierstudien nachgewiesen. Sexualhormonrezeptoren wurden in gesundem und bösartigem Nierengewebe von Tieren identifiziert. Es gibt jedoch keine eindeutigen Hinweise auf die negative Wirkung von Östrogenen auf das Nierenkrebsrisiko beim Menschen.

Diät

Epidemiologische Studien haben einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Nierenkrebs und dem Verzehr von Fleisch, pflanzlichen Produkten sowie Margarine und Butter gezeigt. Ein zuverlässiger Einfluss bestimmter Lebensmittel auf das Auftreten von Nierenkrebs wurde jedoch nicht nachgewiesen. Möglicherweise liegt die pathogenetische Bedeutung nicht in den Ausgangsprodukten selbst, sondern in den beim Garen entstehenden Substanzen. Heterozyklische Amine, die bei der Hitzebehandlung von Fleisch entstehen, haben eine nachgewiesene krebserregende Wirkung. Nach Ansicht der meisten Autoren trägt der Verzehr von Gemüse und Obst dazu bei, das Nierenkrebsrisiko zu senken.

Beruf

Nierenkrebs ist keine Berufskrankheit. Es liegen jedoch Daten vor, die auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung dieser Krankheit bei Personen hinweisen, die in der Weberei, der Gummi- und Papierproduktion tätig sind und mit Industriefarbstoffen, Pestiziden und Schwermetallsalzen in Kontakt kommen.

Erblicher Nierenkrebs

Im Zusammenhang mit Nierenkrebs wurden mehrere Formen erblicher Pathologien beschrieben.

Das bekannteste ist das Von-Hippel-Lindau-Syndrom. Dieses Syndrom basiert auf einer Keimbahnmutation im oben erwähnten VHL-Gen. Pathologische Untersuchungen der Nieren von Patienten mit erblicher Schädigung eines der VHL-Allele ermöglichen die Identifizierung von Hunderten, manchmal sogar Tausenden von Loci maligner Transformation. Neben Nierenkrebs können Träger des mutierten Gens auch Neoplasien der Bauchspeicheldrüse, der Nebennieren, des Gehirns usw. entwickeln. Obwohl das Von-Hippel-Lindau-Syndrom die Mehrheit der erblichen Nierenkrebsformen darstellt, ist seine Inzidenz in der Bevölkerung relativ gering und beträgt 1 von 40.000 Menschen.

Interessanterweise wird bei vielen Patienten mit einer erblichen Form von Nierenkrebs eine angeborene Translokation des Chromosoms 3p bereits bei routinemäßigen zytogenetischen Untersuchungen festgestellt. Solche Patienten werden einer separaten Gruppe zugeordnet, da ihr VHL-Gen eine intakte Struktur aufweist und keine „extrarenalen“ Manifestationen des Von-Hippel-Lindau-Syndroms vorliegen.

Das hereditäre papilläre Nierenzellkarzinom ist eine seltene Kategorie familiärer Krebserkrankungen, die durch eine Keimbahn-aktivierende Mutation in einem Onkogen verursacht wird. Das Syndrom wird durch eine Mikromutation im MET-Onkogen verursacht, das für eine Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Träger des aktivierten MET-Allels weisen bis zu 3.400 Mikrokarzinome in ihren Nieren auf.

Das Birt-Hogg-Dube-Syndrom ist nicht nur durch das Auftreten von chromophobem Nierenkrebs und Onkozytomen gekennzeichnet, sondern auch durch das Vorhandensein multipler Haarfollikeltumoren sowie bronchopulmonaler Zysten, oft begleitet von einem Pneumothorax. Das mit diesem Syndrom assoziierte BHD-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17. Die Funktion des BHD-Gens ist bislang unbekannt.

Eine weitere seltene Erbkrankheit ist die kombinierte Prädisposition für Leiomyome und Nierenkarzinome. Dieses Syndrom ist mit Mutationen im Fumarathydratase-Gen assoziiert, das für ein Enzym im Krebs-Zyklus kodiert.

Pathogenese

Eine Besonderheit des molekularen Porträts von Nierenkrebs ist die Fähigkeit, das wichtigste genetische Ereignis in der Pathogenese der einen oder anderen Form dieser Krankheit zu identifizieren.

Das charakteristischste Ereignis beim klarzelligen Nierenkrebs ist die Inaktivierung des VHL-Gens (von-Hippel-Lindau-Syndrom). Das VHL-Gen ist in gewisser Weise einzigartig: Es hat keine Homologen im menschlichen Genom. Erst vor relativ kurzer Zeit wurde festgestellt, dass das VHL-Gen an der Regulierung der biochemischen Anpassung der Zelle an hypoxische Bedingungen beteiligt ist. Insbesondere interagiert das VHL-Protein mit den Alpha-Untereinheiten der sogenannten Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIFI, HIF2), die die Transkription einer Reihe von Genen regulieren, die an der Sauerstoffversorgung der Zelle beteiligt sind. Wenn VHL inaktiviert ist, löst die Zelle Anpassungsreaktionen an Hypoxie aus, selbst wenn die Sauerstoffsättigung des Gewebes auf einem normalen Niveau bleibt. Infolgedessen wird eine abnorme Produktion vieler Wachstumsfaktoren beobachtet, darunter Moleküle, die eine erhöhte Angiogenese fördern.

Eine mutationsbedingte Aktivierung der Tyrosinkinase MET wird häufig beim papillären Nierenzellkarzinom beobachtet. MET ist ein Membranrezeptor; einer der bekannten MET-Liganden ist der Hepatozyten-Wachstumsfaktor. MET ist an der Initiierung proliferativer Signalkaskaden beteiligt.

Bei Nierenkrebs wurden persistierende zytogenetische Anomalien beschrieben. Am typischsten ist der Verlust des kurzen Arms von Chromosom 3. Die pathogenetische Bedeutung dieses Phänomens hängt zumindest teilweise mit der Inaktivierung des VHL-Gens auf Chromosom 3p25 zusammen. Es wird angenommen, dass auch andere Gene am gleichen Chromosomenort an der Pathogenese von Nierenkrebs beteiligt sind. Neben der Deletion von 3p werden bei Nierenkrebs weitere Chromosomenschäden beobachtet. Der Nachweis solcher zytogenetischer Merkmale kann für die Differentialdiagnose histologischer Nierenkrebstypen wichtig sein. Beispielsweise ist papillärer Nierenkrebs durch Trisomien der Chromosomen 7, 16 und 17 sowie den Verlust des Y-Chromosoms gekennzeichnet; bei chromophobem Nierenkrebs werden am häufigsten Monosomien der Chromosomen 1, 2, 6 und 10 beobachtet.

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Symptome Nierenkrebs

Die zuvor beschriebenen Symptome von Nierenkrebs kommen bei 15 % der Patienten vor (Schmerzen, Makrohämaturie und tastbarer Tumor), sind derzeit aber selten. Eine Varikozele tritt bei 3,3 % der Patienten auf, arterielle Hypertonie bei 15 %, ein Kompressionssyndrom der unteren Hohlvene ( Schwellung der Beine, Varikozele, Erweiterung der subkutanen Bauchvenen, Thrombose der tiefen Venen der unteren Extremitäten, Proteinurie ), verursacht durch eine Tumorthrombose, und vergrößerte Lymphknoten bei 50 % der Patienten. Nierenkrebs ist durch eine große Palette paraneoplastischer Symptome gekennzeichnet, darunter arterielle Hypertonie, Erythrozytose, Hyperkalzämie, Hyperthermie, Amyloidose und die Entwicklung eines Leberversagens ohne Metastasen (Staffer-Syndrom). Das Auftreten viszeraler Metastasen führt zur Entwicklung der entsprechenden Symptome. Anzeichen für Spätstadien sind Anämie, hohe Blutsenkungsgeschwindigkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und Schwäche.

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Formen

Nierenzelltumoren:

• klarzelliges Nierenzellkarzinom;
• multilokuläres klarzelliges Nierenzellkarzinom;
• papilläres Nierenzellkarzinom;
• chromophobes Nierenzellkarzinom;
• Krebs der Sammelrohre von Bellini;
• medulläres Nierenzellkarzinom;
• Krebs mit Translokation von Xp 11;
• Neuroblastom-assoziierter Krebs;
• muzinöses tubuläres und Spindelzellkarzinom;
• Nierenkrebs (nicht klassifiziert);
• papilläres Adenom;
• Onkozytom.

Metanephrogene Tumoren.

Nephroblastische Tumoren.

Mesenchymale Tumoren:

• gemischte mesenchymale und epitheliale Tumoren;
• neuroendokrine Tumoren;
• hämatopoetische und lymphatische Tumoren;
• Keimzelltumoren.

Metastasierter Nierenkrebs.

Klinische Klassifikation des Nierenkrebses nach TNM (IPRS, 2003)

Derzeit verwenden viele Länder die von der Internationalen Union gegen Krebs (6. Auflage) vorgeschlagene Klassifikation, die das Ausmaß des Tumorprozesses detailliert beschreibt, um die Behandlungstaktik zu bestimmen. Bei Verwendung der TNM-Klassifikation ist eine histologische Bestätigung der Diagnose obligatorisch.

T - Primärtumor:

Tx – nicht genügend Daten zur Beurteilung des Primärtumors;

T0 – der Primärtumor ist nicht bestimmt;

T1 – Tumor mit einer maximalen Ausdehnung von 7 cm, auf die Niere beschränkt;

• T1a – Tumor 4 cm oder weniger;
• T1b – Tumor ist größer als 4 cm, aber kleiner als 7 cm;

T2 – Tumor mit einer größten Ausdehnung von mehr als 7 cm, auf die Niere beschränkt;

T3 – der Tumor erstreckt sich auf große Venen oder Nebennieren oder perirenales Gewebe, reicht aber nicht über die Gerota-Faszie hinaus;

• T3a – Tumorinvasion der Nebenniere oder des pararenalen Gewebes innerhalb der Gerota-Faszie;
• T3b – der Tumor erstreckt sich in die Nierenvene oder die untere Hohlvene;
• T3c – der Tumor erstreckt sich in die untere Hohlvene oberhalb des Zwerchfells;

T4 – der Tumor erstreckt sich über die Gerota-Faszie hinaus.

N - regionale Lymphknoten:

• Nx – regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden;
• N0 – keine Metastasen in regionalen Lymphknoten; N1 – Metastasen in einem Lymphknoten;
• N2 – Metastasen in mehr als einem regionalen Lymphknoten.

M - Fernmetastasen:

• Mx – Fernmetastasen können nicht beurteilt werden;
• M0 – keine Fernmetastasen;
• M1 – Fernmetastasen.

G - histologische Einstufung:

• Gx - der Differenzierungsgrad kann nicht beurteilt werden;
• G1 – hochdifferenzierter Tumor;
• G2 – mäßig differenzierter Tumor;
• G3-4 – schlecht differenzierter/undifferenzierter Tumor.

Gruppierung nach Stadien: Stadium I T1 N0 M0 Stadium 11 T2 N0 M0 Stadium 111 T3 N0 M0 T1, T2, T3 N1 M0 Stadium IV T4 N0, N1 M0 Beliebiges T N2 M0 Beliebiges T Beliebiges N M1.

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Diagnose Nierenkrebs

Am häufigsten wird ein Nierentumor durch Ultraschall entdeckt. Trotz des hohen diagnostischen Werts des Ultraschalls sollte dieser immer durch eine Computertomographie (CT) ergänzt werden, die wichtigste Methode zur Diagnose volumetrischer Nierenläsionen. Eine MRT wird bei Patienten mit einer Allergie gegen jodhaltige Kontrastmittel, chronischem Nierenversagen, Tumorthrombose der unteren Hohlvene und zur Bestätigung von Knochenmetastasen durchgeführt. Bei der Untersuchung von Patienten mit Nierenparenchymtumoren ist die CT der Bauchorgane, des Retroperitonealraums und der Lunge ein obligatorisches diagnostisches Verfahren zum Nachweis regionaler und Fernmetastasen. Eine Knochenszintigraphie wird bei Patienten mit entsprechenden Beschwerden und/oder erhöhter Aktivität der alkalischen Phosphatase im Blutserum empfohlen. Eine CT des Gehirns ist bei Patienten mit neurologischen Symptomen angezeigt.

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Behandlung Nierenkrebs

Die radikale Nephrektomie ist nach wie vor der Goldstandard für die Behandlung von lokalisiertem und lokal fortgeschrittenem Nierenkrebs (T1a-T4N0/+M0). Bei diesem Eingriff wird die Niere en bloc mit Nebenniere und Paranephrium innerhalb der Gerota-Faszie entfernt, kombiniert mit einer regionalen Lymphadenektomie. Eine tumorbedingte Venenthrombose ist eine Indikation für eine Thrombektomie. Die Technik richtet sich nach der Länge des Thrombus und dem Grad seiner Fixierung an der Gefäßintima sowie, bei Tumorausbreitung ins rechte Herz, am Endokard.

Die laparoskopische radikale Nephrektomie ist zum Behandlungsstandard für Patienten der Kategorien T1a-T2 geworden. Sie ermöglicht die Einhaltung aller onkologischen Prinzipien, ist jedoch im Vergleich zur offenen Operation mit weniger Traumata verbunden.

Bei kleinen Tumoren kommen organerhaltende Operationen zum Einsatz. Obligatorische Indikationen für eine Nierenresektion sind eine deutliche Abnahme/Fehlen der Ausscheidungsfunktion, Hypoplasie/Aplasie der Gegenniere oder eine beidseitige Tumorläsion; relative Indikationen sind eine verminderte Funktion der Gegenniere, ein hohes Risiko für ein postoperatives akutes Nierenversagen sowie angeborene Formen von beidseitigem Nierenkrebs mit hoher Wahrscheinlichkeit für das Auftreten metachroner Tumoren in der Gegenniere. Wahlweise ist ein Nierenkrebs im Stadium T1a mit unveränderter Gegenniere möglich.

Eine Nephrektomie bei Patienten mit einem Tumor kleiner als 4 cm kann ein rezidivfreies und langfristiges Überleben ermöglichen, das mit den Ergebnissen einer radikalen Nephrektomie vergleichbar ist. Die Eignung einer Nephrektomie im Stadium Tib bei Tumoren von 4–7 cm ist umstritten. Bei vollständiger Tumorentfernung ist die Größe des Operationsrandes (mit einem Abstand von mehr als 1 mm zum Tumor) nicht mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eines lokalen Rezidivs verbunden.

Die laparoskopische partielle Nephrektomie kann bei einer begrenzten Anzahl von Patienten eine Alternative zur offenen partiellen Nephrektomie darstellen und sollte von einem in solchen Operationen erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden. Die optimale Indikation für diese Art von Eingriff liegt bei kleinen Tumoren, die überwiegend extraparenchymatös liegen.

Die Verwendung eines laparoskopischen Zugangs ist mit einem geringeren Trauma und einem guten kosmetischen Effekt verbunden, führt jedoch zu einer Verlängerung der Ischämiezeit und einer Zunahme chirurgischer Komplikationen. Die onkologische Radikalität dieser Eingriffe entspricht offenen Resektionen; Langzeitergebnisse mit Langzeitbeobachtung werden derzeit untersucht.

Minimalinvasive Methoden zur Behandlung von Nierenkrebs (Radiofrequenzablation, Kryoablation, Mikrowellenablation, Ablation mit hochintensiven fokussierten Ultraschallwellen) können bei sorgfältig ausgewählten Patienten eine Alternative zur Operation darstellen. Die Ablation kann bei Patienten mit kleinen Tumoren im Nierenparenchym, bei denen eine Operation kontraindiziert ist, sowie bei Patienten mit multiplen und/oder bilateralen Tumoren empfohlen werden. Die Ergebnisse ablativer Techniken werden derzeit untersucht.

Es gibt keine Indikationen für eine adjuvante Therapie nach chirurgischer Behandlung von Nierenkrebs außerhalb klinischer Protokolle. Die Wirksamkeit einer adjuvanten Tumorimpfung mit zielgerichteten Medikamenten, die das rezidivfreie Überleben, insbesondere bei Patienten der Kategorie T3, potenziell verbessern können, wird untersucht. Die adjuvante Therapie mit Zytokinen (Interferon a, Interleukin-2) beeinflusst das Überleben nach radikaler Nephrektomie nicht.

Behandlung von Nierenkrebs: disseminierter Nierenkrebs (M+)

Die Indikationen für die chirurgische Behandlung von Patienten mit disseminiertem Nierenkrebs unter Immuntherapie sind definiert. Bei allen Patienten der Kategorie M+ und einem zufriedenstellenden somatischen Status ist eine Nephrektomie indiziert. Bei Patienten mit multiplen Metastasen ist die Nephrektomie palliativ. Eine Metaanalyse zweier randomisierter Studien, die Nephrektomie in Kombination mit Immuntherapie und alleiniger Immuntherapie verglichen, zeigte einen Überlebensvorteil für operierte Patienten. Die Zweckmäßigkeit einer palliativen Nephrektomie bei Patienten unter zielgerichteter Therapie ist nicht belegt und wird derzeit untersucht.

Bei einzelnen Metastasen kann der Patient durch deren chirurgische Entfernung geheilt werden. Die vollständige Entfernung aller Metastasenherde verbessert die klinische Prognose bei disseminiertem Nierenkrebs. Die Entfernung von Metastasen wird bei Patienten mit einer begrenzten Anzahl von Tumorherden, der Möglichkeit einer radikalen chirurgischen Entfernung und einem guten somatischen Zustand empfohlen. Die Entfernung von Metastasen sollte auch bei Patienten mit Resttumor und entfernbaren Herden durchgeführt werden, die auf eine vorherige Immuntherapie angesprochen haben.

Trotz der heteroresistenten Natur des Nierenkrebses kann die Strahlentherapie zur Behandlung von Hirnmetastasen und Knochenläsionen eingesetzt werden, da sie die symptomatischen Manifestationen an den oben genannten Stellen deutlich reduzieren kann.

Das Nierenzell-Adenokarzinom ist durch eine Überexpression des Gens der multiplen Arzneimittelresistenz gekennzeichnet, dessen Produkt für die Entfernung toxischer Substanzen, einschließlich Zytostatika, aus der Zelle verantwortlich ist. In dieser Hinsicht ist Nierenkrebs chemoresistent.

Klinische Beobachtungen der spontanen Regression und des Nachweises zytotoxischer T-Lymphozyten im peripheren Blut von Patienten mit Nierenkrebs sowie einer Population mononukleärer Zellen, die den Tumor infiltrieren, dienten als theoretische Grundlage für die Betrachtung des Nierenzellkarzinoms als immunogener Tumor, dessen Behandlung auf Immunmodulation basieren kann. Bis vor kurzem spielte die Immuntherapie eine führende Rolle bei der Behandlung häufiger Formen von Nierenkrebs. Der Behandlungsstandard war die Therapie mit Interferon-2a und Interleukin-2.

Die Gesamtansprechrate auf eine Interferon-a-Immuntherapie liegt zwischen 10 und 20 %. Im Durchschnitt liegt sie bei 15 % und bei 2 % vollständig. Die Remissionsdauer ist bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten kurz und beträgt 6–10 Monate, aber bei 5–7 % der Patienten mit vollständigem Ansprechen auf die Behandlung kann eine langfristige Remission erreicht werden. Trotz ausreichender Erfahrung mit der Anwendung von Interferon-a bei disseminiertem Nierenkrebs wurden die optimalen Dosen und Schemata für seine Verabreichung nicht bestimmt. Die Verwendung von Einzeldosen von Interferon-a von weniger als 3 Millionen IE verringert die Wirksamkeit. Und eine Erhöhung der Einzeldosis dieses Zytokins auf über 10 Millionen IE bringt keine Vorteile. Das gebräuchlichste Schema für die Interferon-a-Therapie besteht aus 6 Millionen IE subkutan, 3-mal pro Woche, über einen langen Zeitraum.

Die Gesamtwirksamkeit von Interleukin-2 beträgt 15 % mit vollständigen und partiellen Remissionsraten von 7 bzw. 8 %. Optimale Interleukin-2-Dosen sind unbekannt; die gängigste Dosierung beträgt 125–250 IE/kg subkutan, dreimal wöchentlich über einen längeren Zeitraum. Die größte Wirksamkeit wird bei intravenöser Gabe beobachtet, geht jedoch mit einer hohen Häufigkeit schwerer Komplikationen und sogar Mortalität aufgrund der Toxizität einher.

Es gibt Faktoren mit ungünstiger Prognose bei disseminiertem Nierenkrebs, zu denen der somatische Status (Karnofsky-Index < 80 %), hohe LDH-Aktivität (1,5-mal so hoch wie der Normwert), Hyperkalzämie (korrigiertes Kalzium über 10 mg/l), Anämie (Hb unter 13 g/l) und die Zeit von der Erstdiagnose bis zum Beginn der systemischen Behandlung von weniger als einem Jahr gehören. Basierend auf den erhaltenen Ergebnissen wurde das MSKCC-Prognosemodell entwickelt, das eine Gruppe mit schlechter (mehr als drei Risikofaktoren, medianes Überleben beträgt 6 Monate), mäßiger (1–2 Risikofaktoren, medianes Überleben beträgt 14 Monate) und günstiger Prognose (keine Risikofaktoren, medianes Überleben beträgt 30 Monate) unterscheidet. Die Standard-Zytokintherapie ist in der Gruppe mit guter Prognose hochwirksam. Sie ist bei Patienten mit mäßiger und bei Patienten mit schlechter Prognose unwirksam.

Die Anwendung einer Kombination aus Zytokinen (Interferon a und Interleukin-2) und Zytostatika ( Fluorouracil, Vinblastin, Cyclophosphamid, Doxorubicin) und Retinoiden erhöht die Wirksamkeit der Behandlung nicht.

Ein besseres Verständnis der Tumorimmunologie hat zur Entwicklung einer grundlegend neuen Generation von Impfstoffen auf Basis dendritischer Zellen geführt. Letztere sind die stärksten Antigen-präsentierenden Zellen, die Tumorantigene in einem Komplex mit Proteinen des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse I zytotoxischen Lymphozyten präsentieren und diese aktivieren. Die Entdeckung des tumorassoziierten Antigens G250, das spezifisch für Nierenkrebs ist und in 85 % der Tumorbefunde vorkommt, und die Isolierung des assoziierten Peptids, das von zytotoxischen T-Lymphozyten erkannt wird, gaben der Entwicklung von C250-Peptid-Impfstoffen neue Impulse, die derzeit intensiv erforscht werden.

Ein grundlegend neuer Ansatz ist die Verwendung von monoklonalen Antikörpern gegen G250, die mit radioaktivem ¹⁵¹ J markiert sind, sich aktiv in Nierentumoren anreichern und sowohl für diagnostische als auch für therapeutische Zwecke eingesetzt werden können. Die genetische Modifikation von Antitumorimpfstoffen ermöglicht es, deren Wirksamkeit zu steigern. Die ex vivo Einführung bestimmter Polynukleotidsequenzen in das Genom von Tumorzellen ermöglicht es ihnen, die Fähigkeit zur Produktion verschiedener Zytokine zu erwerben, was ihre Immunogenität erhöht. Es wird angemerkt, dass Impfstoffe, die die Produktion des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors stimulieren, die Bildung einer Immunantwort gegen schwach immunogene Tumoren induzieren.

Einer der vielversprechendsten Bereiche der Immuntherapie bei soliden Tumoren, die gegen andere Behandlungsmethoden resistent sind, ist die allogene Stammzelltransplantation, die eine Graft-versus-Host-Reaktion auslöst. Dabei kommen nicht-myeloablative Techniken zum Einsatz, die eine für die allogene Transplantation ausreichende immunsuppressive Wirkung erzielen, ohne die körpereigene Hämatopoese des Empfängers zu unterdrücken. Die Häufigkeit klinisch ausgeprägter Effekte einer solchen Behandlung bei Patienten mit disseminiertem Nierenkrebs liegt bei 53 %. Der wichtigste limitierende Faktor ist die hohe Toxizität, die in 12–30 % der Fälle zum Tod führt.

Das Aufkommen wirksamer zielgerichteter Medikamente zwingt uns, die Behandlungsansätze bei disseminiertem Nierenkrebs schrittweise zu überdenken. Nierenzellkrebs ist durch Mutationen des VHL-Gens (Van Hippel-Lindau) gekennzeichnet, die zur Aktivierung der Tumorpathogenese entlang des endothelialen Wachstumsfaktor-Signalwegs führen. In diesem Zusammenhang führen Medikamente, die die Angiogenese blockieren, zu einer Verzögerung des Tumorwachstums beim Nierenadenokarzinom.

Prognose

Nierenkrebs hat eine eher schlechte Prognose: Nur bei 40 % der Patienten mit Nierentumoren wird eine 5-Jahres-Überlebensrate beobachtet, während diese bei anderen urologischen Neoplasien (Prostata-, Blasentumoren) bei etwa 20 % liegt. Diese Statistik ist darauf zurückzuführen, dass die einzige wirksame Behandlungsmethode für Nierenkrebs die Operation ist. Nierenkrebs reagiert praktisch unempfindlich auf herkömmliche Chemotherapie oder Strahlentherapie. Manchmal behält Nierenkrebs eine gewisse Immunogenität, was das Auftreten von spontanen Remissionen und sogar Regressionen der Krankheit erklärt und in einigen Fällen die beeindruckende Wirksamkeit der Behandlung mit hohen Dosen von Interleukin-2 (IL-2) ermöglicht.

Die Fünf- und Zehnjahresüberlebensraten für Patienten mit Nierenkrebs aller Stadien liegen bei 61,5 bzw. 46,6 %. Die wichtigsten Faktoren zur Vorhersage des Überlebens sind die Kategorien T, N, M, die histologische Variante und der Grad der Tumoranaplasie, die DNA-Ploidie und der mitotische Index sowie eine Reihe molekularer Faktoren.

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