Proteinurie

Bei einer Proteinurie handelt es sich um eine Proteinausscheidung im Urin, die den Normalwert (30–50 mg/Tag) überschreitet und in der Regel ein Anzeichen für eine Nierenschädigung ist.

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Ursachen Proteinurie

Bei ausgeprägter Leukozyturie und insbesondere Hämaturie ist eine positive qualitative Reaktion auf Protein im Urin auf den Abbau zellulärer Elemente bei längerem Stehen des Urins zurückzuführen; in dieser Situation wird eine Proteinurie über 0,3 g/Tag als pathologisch angesehen.

Präzipitationsproteintests liefern falsch positive Ergebnisse bei Vorhandensein von jodhaltigen Kontrastmitteln, großen Mengen an Antibiotika (Penicilline oder Cephalosporine) und Sulfonamid-Metaboliten im Urin.

In den frühen Entwicklungsstadien der meisten Nephropathien gelangen überwiegend niedermolekulare Plasmaproteine (Albumin, Coeruloplasmin, Transferrin usw.) in den Urin. Es lassen sich jedoch auch hochmolekulare Proteine (Alpha2-Makroglobulin, γ-Globulin) nachweisen, die eher für schwere Nierenschäden mit „großer“ Proteinurie typisch sind.

Selektive Proteinurie umfasst Proteine mit einem niedrigen Molekulargewicht von nicht mehr als 65.000 kDa, hauptsächlich Albumin. Nichtselektive Proteinurie ist durch eine erhöhte Clearance von mittel- und hochmolekularen Proteinen gekennzeichnet: a ₂ -Makroglobulin, Beta-Lipoproteine und γ-Globulin überwiegen in der Zusammensetzung der Urinproteine. Neben Plasmaproteinen werden im Urin Proteine renalen Ursprungs bestimmt - Tamm-Horsfall-Uroprotein, das vom Epithel der gewundenen Tubuli sezerniert wird.

Glomeruläre Proteinurie wird durch eine erhöhte Filtration von Plasmaproteinen durch die glomerulären Kapillaren verursacht. Dies hängt vom strukturellen und funktionellen Zustand der glomerulären Kapillarwand, den Eigenschaften der Proteinmoleküle, dem Druck und der Blutflussgeschwindigkeit ab, die den SCF bestimmen. Glomeruläre Proteinurie ist ein obligatorisches Symptom der meisten Nierenerkrankungen.

Die Wand der glomerulären Kapillaren besteht aus Endothelzellen (mit abgerundeten Öffnungen dazwischen), einer dreischichtigen Basalmembran – einem hydratisierten Gel – und Epithelzellen (Podozyten) mit einem Plexus gestielter Fortsätze. Aufgrund ihrer komplexen Struktur kann die Wand der glomerulären Kapillaren Plasmamoleküle aus den Kapillaren in den Raum der glomerulären Kapsel „sieben“, und diese Funktion des „Molekularsiebs“ hängt weitgehend vom Druck und der Geschwindigkeit des Blutflusses in den Kapillaren ab.

Unter pathologischen Bedingungen vergrößert sich die Größe der „Poren“, Ablagerungen von Immunkomplexen verursachen lokale Veränderungen in der Kapillarwand und erhöhen deren Durchlässigkeit für Makromoleküle. Neben der Größe der glomerulären „Poren“ sind auch elektrostatische Faktoren wichtig. Die glomeruläre Basalmembran ist negativ geladen; auch die gestielten Fortsätze der Podozyten tragen eine negative Ladung. Unter normalen Bedingungen stößt die negative Ladung des glomerulären Filters Anionen – negativ geladene Moleküle (einschließlich Albuminmoleküle) – ab. Die Ladungsänderung fördert die Albuminfiltration. Es wird angenommen, dass die Verschmelzung der gestielten Fortsätze ein morphologisches Äquivalent einer Ladungsänderung darstellt.

Tubuläre Proteinurie wird durch die Unfähigkeit der proximalen Tubuli verursacht, niedermolekulare Plasmaproteine, die in normalen Glomeruli gefiltert wurden, wieder aufzunehmen. Die Proteinurie überschreitet selten 2 g/Tag, ausgeschiedene Proteine werden durch Albumin sowie Fraktionen mit noch geringerem Molekulargewicht (Lysozym, Beta ₂ -Mikroglobulin, Ribonuklease, freie leichte Ketten von Immunglobulinen) repräsentiert, die bei gesunden Personen und bei glomerulärer Proteinurie aufgrund einer 100%igen Reabsorption durch das Epithel der gewundenen Tubuli fehlen. Ein charakteristisches Merkmal der tubulären Proteinurie ist das Überwiegen von Beta ₂ -Mikroglobulin gegenüber Albumin sowie das Fehlen hochmolekularer Proteine. Tubuläre Proteinurie wird bei Schäden an den Nierentubuli und dem Interstitium beobachtet: tubulointerstitielle Nephritis, Pyelonephritis, kaliumpenische Niere, akute Tubulusnekrose, chronische Abstoßung eines Nierentransplantats. Eine tubuläre Proteinurie ist auch charakteristisch für viele angeborene und erworbene Tubulopathien, insbesondere das Fanconi-Syndrom.

Eine „Überlaufproteinurie“ entwickelt sich mit einem Anstieg der Konzentration niedermolekularer Proteine (Immunglobulin-Leichtketten, Hämoglobin, Myoglobin) im Blutplasma. In diesem Fall werden diese Proteine von unveränderten Glomeruli in Mengen gefiltert, die die Resorptionsfähigkeit der Tubuli übersteigen. Dies ist der Mechanismus der Proteinurie beim multiplen Myelom (Bence-Jones-Proteinurie) und anderen Plasmazelldyskrasien sowie der Myoglobinurie.

Man unterscheidet die sogenannte funktionelle Proteinurie. Die Entstehungsmechanismen und die klinische Bedeutung der meisten Varianten sind unbekannt.

• Orthostatische Proteinurie tritt bei längerem Stehen oder Gehen auf („Proteinurie en marche“) und verschwindet schnell in liegender Position. Die Proteinausscheidung im Urin überschreitet nicht 1 g/Tag. Orthostatische Proteinurie ist glomerulär und nicht selektiv und verläuft laut prospektiven Langzeitstudien immer gutartig. Isoliert auftretend, zeigen sich keine weiteren Anzeichen einer Nierenschädigung (Veränderungen des Harnsediments, erhöhter Blutdruck). Sie tritt am häufigsten in der Adoleszenz (13–20 Jahre) auf und verschwindet bei der Hälfte der Betroffenen 5–10 Jahre nach ihrem Auftreten. Charakteristischerweise ist in Urintests, die unmittelbar nach dem Liegen (auch morgens vor dem Aufstehen) durchgeführt werden, kein Protein nachweisbar.
• Auch die Spannungsproteinurie, die nach intensiver körperlicher Anstrengung bei mindestens 20 % der gesunden Personen, darunter auch Sportler, auftritt, ist offenbar gutartig. Dem Entstehungsmechanismus zufolge gilt sie als tubulär und wird durch eine Umverteilung des intrarenalen Blutflusses und eine relative Ischämie der proximalen Tubuli verursacht.
• Bei Fieber mit einer Körpertemperatur von 39–41 °C, insbesondere bei Kindern sowie älteren und senilen Menschen, wird eine sogenannte febrile Proteinurie festgestellt. Sie ist glomerulär, die Mechanismen ihrer Entstehung sind unbekannt. Das Auftreten einer Proteinurie bei einem Patienten mit Fieber weist manchmal auf eine zusätzliche Nierenschädigung hin; dies wird durch gleichzeitig auftretende Veränderungen des Harnsediments (Leukozyturie, Hämaturie), hohe, insbesondere nephrotische Werte der Proteinausscheidung im Urin sowie arterielle Hypertonie belegt.

Eine Proteinurie von über 3 g/Tag ist ein wichtiges Anzeichen für ein nephrotisches Syndrom.

Proteinurie und Fortschreiten der chronischen Nephropathie

Die Bedeutung der Proteinurie als Marker für das Fortschreiten einer Nierenschädigung wird maßgeblich durch die Mechanismen der toxischen Wirkung einzelner Bestandteile des Protein-Ultrafiltrats auf die Epithelzellen der proximalen Tubuli und anderer Strukturen des renalen Tubulointerstitiums bestimmt.

Bestandteile des Protein-Ultrafiltrats mit nephrotoxischer Wirkung

Protein	Wirkmechanismus
Eiweiß	Erhöhte Expression proinflammatorischer Chemokine (Monocyte Chemoattractant Protein Typ 1, RANTES*) Toxische Wirkung auf proximale Tubulusepithelzellen (Überladung und Ruptur der Lysosomen mit Freisetzung zytotoxischer Enzyme) Induktion der Synthese von Vasokonstriktionsmolekülen, die die Hypoxie der tubulointerstitiellen Strukturen verschlimmern Aktivierung der Apoptose proximaler tubulärer Epithelzellen
Transferrin	Induktion der Komplementkomponentensynthese durch proximale Tubulusepithelzellen Erhöhte Expression proinflammatorischer Chemokine Bildung reaktiver Sauerstoffradikale
Komplementäre Komponenten	Bildung von zytotoxischem MAC** (C5b-C9)

• * RANTES (Regulated upon activation, normal T-lymphocyte expressed and secreted) – aktivierte Substanz, die von normalen T-Lymphozyten exprimiert und sezerniert wird.
• **MAC – Membranangriffskomplex.

Viele Mesangiozyten und glatte Gefäßmuskelzellen unterliegen ähnlichen Veränderungen und entwickeln dadurch die Haupteigenschaften eines Makrophagen. Monozyten aus dem Blut wandern aktiv in das renale Tubulointerstitium ein und wandeln sich ebenfalls in Makrophagen um. Plasmaproteine induzieren Prozesse der tubulointerstitiellen Entzündung und Fibrose, die als proteinurische Umgestaltung des Tubulointerstitiums bezeichnet werden.

Der Schweregrad der proteinurischen Umgestaltung des Tubulointerstitiums ist einer der Hauptfaktoren, die die Progressionsrate des Nierenversagens bei chronischer Nephropathie bestimmen. Die Abhängigkeit des Anstiegs der Serumkreatininkonzentration vom Ausmaß der Proteinurie und der Prävalenz der tubulointerstitiellen Fibrose wurde wiederholt für verschiedene Formen der chronischen Glomerulonephritis und der renalen Amyloidose nachgewiesen.

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Symptome Proteinurie

Proteinurie ist in der Regel ein Anzeichen einer Nierenerkrankung. Eine hohe („große“) Proteinurie gilt auch als Marker für die Schwere und Aktivität einer Nierenschädigung.

Formen

Basierend auf dem Gehalt bestimmter Proteine im Plasma und Urin werden üblicherweise folgende Arten von Proteinurie unterschieden:

• selektiv;
• nicht selektiv.

Nach Lokalisierung:

• glomerulär;
• kanalikulär.

Nach Ätiologie:

• „Überlauf“-Proteinurie;
• funktionelle Proteinurie:
  • orthostatisch;
  • idiopathisch;
  • Spannungsproteinurie;
  • febrile Proteinurie.

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Diagnose Proteinurie

Labordiagnostik der Proteinurie

Bei der quantitativen Bestimmung der Proteinausscheidungsrate im Urin in einem Wertebereich von nicht mehr als 1 g/Tag weist die Pyrogallol-Methode gegenüber der gebräuchlicheren Sulfosalicyl-Methode Vorteile hinsichtlich der Empfindlichkeit auf.

Die Differenzierung der Proteinurietypen erfolgt durch die Bestimmung einzelner Proteinfraktionen im Urin mittels biochemischer und immunhistochemischer Methoden.

Orthostatische Proteinurie wird durch die Ergebnisse eines speziellen Tests bestätigt: Der Urin wird morgens vor dem Aufstehen gesammelt, dann nach 1-2 Stunden in aufrechter Position (vorzugsweise nach Gehen mit Hyperlordose). Eine erhöhte Proteinausscheidung im Urin erst in der zweiten Portion bestätigt eine orthostatische Proteinurie.

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Differenzialdiagnose

Die Ausscheidung von Proteinen im Urin erreicht signifikante Werte (mehr als 3 g/Tag) bei chronischer und seltener akuter Glomerulonephritis, Glomerulonephritis bei systemischen Erkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, Purpura Schönlein-Henoch), Nierenschäden bei subakuter infektiöser Endokarditis und Paraproteinämie (multiples Myelom, gemischte Kryoglobulinämie), Nierenvenenthrombose sowie bei diabetischer Nephropathie.

Eine mäßige, auch „Spuren“-Proteinurie (weniger als 1 g/Tag) findet sich nicht nur bei Patienten mit chronischer Glomerulonephritis, Morbus Bright oder im Rahmen systemischer Erkrankungen, sondern auch bei vaskulären Nephropathien, darunter Nierenschäden bei essentieller arterieller Hypertonie, nodulärer Polyarteriitis und atherosklerotischer Stenose der Nierenarterien (ischämische Nierenerkrankung).

Wichtig sind die Veränderungen des Harnsediments und der Nierenfunktion, die mit einer Proteinurie einhergehen. Bei den meisten chronischen Nephropathien ist die Proteinurie meist mit einer Erythrozyturie verbunden. Eine isolierte, oft nephrotische Proteinurie ist charakteristisch für eine Nierenvenenthrombose und insbesondere für eine renale Amyloidose. Die Aufrechterhaltung einer signifikanten Proteinausscheidung im Urin bei anhaltender oder rasch zunehmender Verschlechterung der Nierenfunktion ist charakteristisch für eine renale Amyloidose sowie eine diabetische Nephropathie.

Das Vorliegen einer Mikroalbuminurie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und 2 mit essentieller arterieller Hypertonie weist zuverlässig auf die Entwicklung einer Nierenschädigung hin.

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Behandlung Proteinurie

Die Behandlung einer Proteinurie richtet sich nach der Schwere der nephroprotektiven Wirkung der meisten Medikamente (ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Statine, Kalziumkanalblocker), die auf ihre antiproteinurische Wirkung zurückzuführen ist.

Die Beeinflussung des proteinurischen Umbaus des Tubulointerstitiums ist eine der wirksamsten Möglichkeiten, das Fortschreiten des chronischen Nierenversagens zu verlangsamen („Nephroprotektive Strategie“).

Prognose

Die Dynamik der Proteinausscheidung mit dem Urin ist bei der Verschreibung einer pathogenetischen Therapie wichtig. Ein relativ schneller Rückgang der Proteinurie gilt als günstiges prognostisches Zeichen.

Durch die rechtzeitige Diagnose und Behandlung einer Proteinurie können wir in den meisten Fällen das Fortschreiten der meisten chronischen Nephropathien verhindern oder zumindest verlangsamen.

Mikroalbuminurie gilt als Marker einer generalisierten endothelialen Dysfunktion, die nicht nur auf eine deutliche Verschlechterung der Nierenprognose, sondern auch auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen hinweist, auch bei Personen, die nicht an Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels leiden (siehe „ Klinische Untersuchung des Urins “).

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