Cyclophosphamid

Cyclophosphamid wird im Magen-Darm-Trakt gut resorbiert und besitzt eine minimale Proteinbindungskapazität. Aktive und inaktive Metaboliten von Cyclophosphamid werden über die Nieren ausgeschieden. Die Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt etwa 7 Stunden, die maximale Konzentration im Blutserum wird 1 Stunde nach der Verabreichung erreicht.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann zu einer erhöhten immunsuppressiven und toxischen Wirkung des Arzneimittels führen.

Aktinmetaboliten von Cyclophosphamid beeinflussen alle sich schnell teilenden Zellen, insbesondere jene in der S-Phase des Zellzyklus. Einer der wichtigsten Metaboliten von Cyclophosphamid ist Acrolein, dessen Bildung toxische Schäden an der Harnblase verursacht.

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Cyclophosphamid-Behandlungstaktiken

Es gibt zwei grundlegende Behandlungsschemata für Cyclophosphamid: orale Verabreichung in einer Dosis von 1–2 mg/kg pro Tag und intermittierende intravenöse Bolusgabe hoher Dosen (Pulstherapie) des Arzneimittels in einer Dosis von 500–1000 mg/m² ^während der ersten 3–6 Monate monatlich und dann alle 3 Monate für 2 Jahre oder länger. Bei beiden Behandlungsschemata ist es notwendig, die Anzahl der weißen Blutkörperchen bei Patienten innerhalb von 4000 mm³ zu halten ^. Die Behandlung mit Cyclophosphamid (außer bei rheumatoider Arthritis) wird üblicherweise mit moderaten oder hohen Dosen von Glukokortikosteroiden, einschließlich Pulstherapie, kombiniert.

Beide Behandlungsschemata sind ungefähr gleich wirksam, aber bei intermittierender intravenöser Verabreichung ist die Häufigkeit toxischer Reaktionen geringer als bei kontinuierlicher oraler Verabreichung. Letztere Tatsache wurde jedoch nur bei Lupusnephritis nachgewiesen. Gleichzeitig gibt es Hinweise darauf, dass bei Patienten mit Wegener-Granulomatose die Pulstherapie und orales Cyclophosphamid nur hinsichtlich der kurzfristigen Ergebnisse gleich wirksam sind. Eine langfristige Remission kann jedoch nur durch langfristige orale tägliche Verabreichung des Arzneimittels erreicht werden. Daher unterscheidet sich die Pulstherapie in ihrem therapeutischen Profil von der langfristigen Verabreichung niedriger Dosen Cyclophosphamid. In einigen Fällen hat die orale Verabreichung niedriger Dosen Cyclophosphamid Vorteile gegenüber der intermittierenden Verabreichung hoher Dosen. Beispielsweise ist in der Induktionsphase das Risiko einer Knochenmarksuppression bei Patienten, die mit Pulstherapie behandelt werden, höher als bei Patienten, die niedrige Dosen Cyclophosphamid erhalten. Da die tatsächliche Veränderung der peripheren Blutleukozytenzahl nach der Pulstherapie nach 10–20 Tagen sichtbar wird, kann die Cyclophosphamid-Dosis erst nach einem Monat angepasst werden, während bei täglicher Verabreichung des Arzneimittels die Cyclophosphamid-Dosis basierend auf einer kontinuierlichen Überwachung der peripheren Blutleukozytenzahl und Veränderungen der Nierenfunktion ausgewählt werden kann. Das Risiko toxischer Reaktionen in den frühen Stadien der Behandlung mit hohen Cyclophosphamid-Dosen ist besonders hoch bei Patienten mit Funktionsstörungen vieler Organe, schnell fortschreitendem Nierenversagen, Darmischämie und bei Patienten, die hohe Dosen von Glukokortikosteroiden erhalten.

Während der Behandlung mit Cyclophosphamid ist es äußerst wichtig, die Laborparameter sorgfältig zu überwachen. Zu Beginn der Behandlung sollte alle 7-14 Tage ein großes Blutbild, die Bestimmung des Thrombozytenspiegels und des Harnsediments durchgeführt werden, und wenn sich der Verlauf und die Dosis des Arzneimittels stabilisiert haben, alle 2-3 Monate.

Wie wirkt Cyclophosphamid?

Cyclophosphamid kann verschiedene Stadien der zellulären und humoralen Immunantwort beeinflussen. Es bewirkt:

• absolute T- und B-Lymphopenie mit überwiegender Elimination von B-Lymphozyten;
• Unterdrückung der Blastentransformation von Lymphozyten als Reaktion auf antigene, aber nicht mitogene Reize;
• Hemmung der Antikörpersynthese und verzögerte kutane Überempfindlichkeit;
• verringerte Immunglobulinspiegel, Entwicklung einer Hypogammaglobulinämie;
• Unterdrückung der funktionellen Aktivität von B-Lymphozyten in vitro.

Neben der Immunsuppression wurde jedoch auch eine immunstimulierende Wirkung von Cyclophosphamid beschrieben, die vermutlich mit einer unterschiedlichen Empfindlichkeit von T- und B-Lymphozyten gegenüber den Wirkungen des Arzneimittels zusammenhängt. Die Wirkung von Cyclophosphamid auf das Immunsystem hängt in gewissem Maße von den Eigenschaften der Therapie ab. So gibt es beispielsweise Hinweise darauf, dass die langfristige kontinuierliche Gabe niedriger Dosen Cyclophosphamid stärker zu einer Unterdrückung der zellulären Immunität führt, während die intermittierende Gabe hoher Dosen primär mit einer Unterdrückung der humoralen Immunität einhergeht. Jüngste experimentelle Studien zu spontan auftretenden Autoimmunerkrankungen an transgenen Mäusen haben gezeigt, dass Cyclophosphamid eine ungleiche Wirkung auf verschiedene Subpopulationen von T-Lymphozyten hat, die die Synthese von Antikörpern und Autoantikörpern steuern. Es wurde festgestellt, dass Cyclophosphamid Th1-abhängige Immunreaktionen stärker unterdrückt als Th2-abhängige, was die Gründe für die stärkere Unterdrückung der Autoantikörpersynthese während der Cyclophosphamid-Behandlung bei Autoimmunerkrankungen erklärt.

Klinische Anwendung

Cyclophosphamid wird häufig zur Behandlung verschiedener rheumatischer Erkrankungen eingesetzt:

• Systemischer Lupus erythematodes. Glomerulonephritis, Thrombozytopenie, Pneumonitis, Zerebrovaskulitis, Myositis.
• Systemische Vaskulitis: Wegener-Granulomatose, Periarteriitis nodosa, Takayasu-Krankheit, Churg-Strauss-Syndrom, essentielle gemischte Kryolobulinämie, Morbus Behçet, hämorrhagische Vaskulitis, rheumatoide Vaskulitis.
• Rheumatoide Arthritis.
• Idiopathische entzündliche Myopathien.
• Systemische Sklerodermie.

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Nebenwirkungen

Potenziell reversibel:

• Unterdrückung der Knochenmarkhämatopoese (Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie).
• Blasenschädigung (hämorrhagische Zystitis).
• Schäden im Magen-Darm-Trakt (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen).
• Interkurrente Infektionen.
• Alopezie.

Potenziell irreversibel:

• Karzinogenese.
• Unfruchtbarkeit.
• Schwere infektiöse Komplikationen.
• Kardiotoxische Wirkungen.
• Interstitielle Lungenfibrose.
• Lebernekrose.

Die häufigste Komplikation während der Cyclophosphamid-Behandlung ist die hämorrhagische Zystitis, deren Entwicklung bei fast 30 % der Patienten beschrieben wird. Die Häufigkeit einer hämorrhagischen Zystitis ist bei parenteraler Gabe von Cyclophosphamid etwas geringer als bei oraler Gabe. Obwohl die hämorrhagische Zystitis als reversible Komplikation gilt, geht sie in einigen Fällen der Entwicklung einer Fibrose und sogar von Blasenkrebs voraus. Zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis wird die Einnahme von Mesna empfohlen, einem Entgiftungsmittel, das das Risiko einer durch Cyclophosphamid verursachten hämorrhagischen Zystitis verringert.

Der Wirkstoff von Mesna ist die synthetische Sulfhydrylsubstanz 2-Mercaptoethansulfonat. Es wird in Form einer sterilen Lösung mit 100 mg/ml Mesna und 0,025 mg/ml Edetat (pH 6,6–8,5) hergestellt. Nach intravenöser Gabe wird Mesna sehr schnell zu seinem Hauptmetaboliten Mesna-Disulfid (Dimesna) oxidiert, der über die Nieren ausgeschieden wird. In den Nieren wird Mesna-Disulfid zu freien Thiolgruppen (Mesna) reduziert, die chemisch mit urotoxischen Metaboliten von Cyclophosphamid – Acrolein und 4-Hydroxycyclophosphamid – reagieren können.

Mesna wird intravenös in einer Menge von 20 % der Cyclophosphamid-Dosis (Volumen/Volumen) vor sowie 4 und 8 Stunden nach der Cyclophosphamid-Gabe verabreicht. Die Gesamtdosis von Mesna beträgt 60 % der Cyclophosphamid-Dosis.