Austausch von Bilirubin

Bilirubin ist das Endprodukt des Häm-Zerfalls. Der Hauptteil (80-85%) des Bilirubins wird aus Hämoglobin und nur zu einem geringen Teil aus anderen Häm-haltigen Proteinen gebildet, beispielsweise Cytochrom P450. Die Bildung von Bilirubin erfolgt in den Zellen des retikuloendothelialen Systems. Ungefähr 300 mg Bilirubin werden täglich gebildet.

Die Umwandlung von Häm zu Bilirubin erfolgt unter Beteiligung des mikrosomalen Enzyms Hämoxygenase, für die Sauerstoff und NADPH benötigt werden. Die Spaltung des Porphyrinrings erfolgt selektiv in der Methangruppe an Position a. Das Kohlenstoffatom, das Teil der a-Methan-Brücke ist, wird zu Kohlenmonoxid oxidiert, und statt der Brücke entstehen zwei Doppelbindungen mit Sauerstoffmolekülen, die von außen kommen. Das resultierende lineare Tetrapyrrol ist eine IX-alpha-Biliverdin-Struktur. Außerdem wird es durch Biliverdin-Reduktase, ein cytosolisches Enzym, in IX-alpha-Bilirubin umgewandelt. Lineares Tetrapyrrol dieser Struktur sollte sich in Wasser lösen, während Bilirubin eine fettlösliche Substanz ist. Die Löslichkeit in Lipiden wird durch die Struktur von IX-alpha-Bilirubin - durch die Anwesenheit von 6 stabilen intramolekularen Wasserstoffbrückenbindungen - bestimmt. Diese Bindungen können durch Alkohol in der Diazoreaktion (Van den Berg) zerstört werden, wobei unkonjugiertes (indirektes) Bilirubin in ein konjugiertes (direktes) Bilirubin umgewandelt wird. In vivo werden stabile Wasserstoffbrücken durch Veresterung mit Glucuronsäure zerstört.

Etwa 20% des zirkulierenden Bilirubins werden nicht aus dem Häm von reifen Erythrozyten, sondern aus anderen Quellen gebildet. Eine kleine Menge kommt von unreifen Zellen der Milz und des Knochenmarks. Mit Hämolyse erhöht sich diese Menge. Der Rest von Bilirubin wird in der Leber aus Häm-enthaltenden Proteinen gebildet, beispielsweise Myoglobin, Cytochromen und aus anderen nicht identifizierten Quellen. Diese Fraktion nimmt mit perniziöser Anämie, erythropoetischem Uroporphyrin und im Kriegler-Nayyar-Syndrom zu.

Transport und Konjugation von Bilirubin in der Leber

Unkonjugiertes Bilirubin im Plasma ist fest an Albumin gebunden. Nur ein sehr geringer Teil des Bilirubins kann dialysiert werden, aber unter dem Einfluss von Substanzen, die mit Bilirubin um die Bindung an Albumin konkurrieren (zum Beispiel Fettsäuren oder organische Anionen), kann es zunehmen. Dies ist wichtig bei Neugeborenen, wo eine Reihe von Arzneimitteln (z. B. Sulfonamide und Salicylate) die Diffusion von Bilirubin in das Gehirn erleichtern und somit zur Entwicklung von Nuklear-Ikterus beitragen können.

Leber sezerniert viele organische Anionen, einschließlich Fettsäuren, Gallensäure und andere Gallenkomponenten, die nicht mit Säuren zholchnym wie Bilirubin (trotz ihrer starken Bindung mit Albumin). Studien haben gezeigt, dass Bilirubin in Sinusoiden von Albumin getrennt ist, diffundiert durch eine Wasserschicht auf der Oberfläche der Hepatozyten. Die zuvor genannten Annahmen über das Vorhandensein von Albuminrezeptoren wurden nicht bestätigt. Transfer von Bilirubin durch die Plasmamembran in die Hepatozyten durch Transportproteine verwenden, wie Protein Transport organischer Anionen und / oder Mechanismus „Flip-Flop“. Erfassen Bilirubin ist sehr effizient aufgrund seines schnellen Metabolismus in der Leber glyukuronidizatsii Umsetzung und Isolierung in der Galle, wie auch aufgrund der Anwesenheit in der Cytosol-Bindungsproteinen wie ligandiny (8 Glutathion-Transferase).

Unkonjugiertes Bilirubin ist eine unpolare (fettlösliche) Substanz. Bei der Konjugationsreaktion wird es zu einer polaren (wasserlöslichen Substanz) und kann daher in die Galle ausgeschieden werden. Diese Reaktion verläuft über mikrosomale Enzym uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) unkonjugiertes Bilirubin konjugierte Mono- und diglucuronid Bilirubin umwandelt. UDFGT ist eine von mehreren Enzym-Isoformen, die die Konjugation von endogenen Metaboliten, Hormonen und Neurotransmittern gewährleisten.

Das Gen UDFGT Bilirubin befindet sich auf dem 2. Chromosomenpaar. Die Struktur des Gens ist komplex. Für alle Isoformen von UDPGT sind die konstanten Komponenten die Exons 2-5 am 3'-Ende der DNA des Gens. Um das Gen zu exprimieren, muss einer der ersten Exons involviert sein. Für die Bildung der Bilirubin-UDPGT-Isoenzyme 1 * 1 und 1 * 2 müssen also die Exons 1A und ID beteiligt sein. Isozyme 1 * 1 ist an der Konjugation praktisch aller Bilirubine beteiligt, und das Isoenzym 1 * 2 ist daran fast oder überhaupt nicht beteiligt. Andere Exons (IF und 1G) codieren die Phenol-UDPGT-Isoformen. Somit bestimmt die Wahl einer der Sequenzen von Exon 1 die Substratspezifität und die Eigenschaften der Enzyme.

Eine weitere Expression von UDPGT 1 * 1 hängt auch von der Promotorregion am 5'-Ende ab, die mit jedem der ersten Exons assoziiert ist. Die Promotorregion enthält die TATAA-Sequenz.

Details der Struktur des Gens, ist wichtig für das Verständnis der Pathogenese der unkonjugierten Hyperbilirubinämie (Gilbert-Syndrom und Crigler-Najjar), wenn der Inhalt der Leberenzyme, die für die Konjugation, werden sie vermindert sind oder fehlen.

Die Aktivität von UDFGT bei Leberzell-Gelbsucht wird auf einem ausreichenden Niveau gehalten und steigt sogar mit Cholestase. Bei Neugeborenen ist die UDFGT-Aktivität gering.

In der menschlichen Galle wird Bilirubin hauptsächlich durch Diglucuronid repräsentiert. Die Umwandlung von Bilirubin zu Monoglycuronid sowie zu Diglucuronid erfolgt in demselben mikrosomalen Glucuronyltransferasesystem. Wenn das Bilirubin beispielsweise während der Hämolyse überlastet wird, bildet sich vorwiegend Monoglucuronid, und mit Abnahme der Aufnahme von Bilirubin oder mit der Induktion des Enzyms erhöht sich der Gehalt an Diglucuronid.

Das wichtigste ist die Konjugation mit Glucuronsäure, aber eine kleine Menge Bilirubin ist mit Sulfaten, Xylose und Glucose konjugiert; mit Cholestase werden diese Prozesse intensiviert.

In den späten Stadien der cholestatischen oder Leberzell-Gelbsucht wird Bilirubin im Urin trotz des hohen Plasmainhalts nicht nachgewiesen. Offensichtlich liegt der Grund dafür in der Bildung von Bilirubin Typ III, monokonjugiert, das kovalent an Albumin gebunden ist. Es wird nicht in den Glomeruli gefiltert und erscheint daher nicht im Urin. Dies verringert die praktische Bedeutung der Proben, die zur Bestimmung des Bilirubingehalts im Urin verwendet werden.

Die Ausscheidung von Bilirubin in die Tubuli erfolgt mit Hilfe einer Familie von ATP-abhängigen multispezifischen Transportproteinen für organische Anionen. Die Geschwindigkeit des Transports von Bilirubin aus Plasma in die Galle wird durch das Ausscheidungsstadium von Glucuronid-Bilirubin bestimmt.

Die Gallensäuren werden mit Hilfe eines anderen Transportproteins in die Galle transportiert. Das Vorhandensein verschiedener Mechanismen des Transports von Bilirubin und Gallensäuren kann am Beispiel des Dubin-Johnson-Syndroms veranschaulicht werden, bei dem die Ausscheidung von konjugiertem Bilirubin gestört ist, aber die normale Ausscheidung von Gallensäuren bleibt. Der größte Teil des konjugierten Bilirubins in der Galle befindet sich in gemischten Micellen, die Cholesterin, Phospholipide und Gallensäuren enthalten. Die Bedeutung des Golgi-Apparates und der Mikrofilamente des Zytoskeletts von Hepatozyten für den intrazellulären Transport von konjugiertem Bilirubin ist noch nicht geklärt.

Diglukuronid Bilirubin, in der Galle gelegen, wasserlöslich (polares Molekül), so dass der Dünndarm nicht absorbiert wird. Im Dickdarm erfährt konjugiertes Bilirubin eine Hydrolyse von β-Glucuronidase-Bakterien unter Bildung von Urobilinogenen. Bei der bakteriellen Cholangitis wird ein Teil des Diglucuronid-Bilirubins bereits im Gallengang hydrolysiert, gefolgt von der Ausfällung von Bilirubin. Dieser Prozess kann für die Bildung von Bilirubin-Gallensteinen wichtig sein.

Urolilinogen, mit einem unpolaren Molekül, wird gut im Dünndarm und in einer minimalen Menge absorbiert - in der Dicke. Eine geringe Menge Urobilinogen, die normalerweise resorbiert wird, wird wiederum von der Leber und den Nieren ausgeschieden (enterohepatischer Kreislauf). Wenn die Hepatozytenfunktion gestört ist, ist die hepatische Reexkretion von Urobilinogen gestört und die renale Ausscheidung nimmt zu. Dieser Mechanismus erklärt Urobilinogenurie bei alkoholischen Lebererkrankungen, mit Fieber, Herzversagen und auch in den frühen Stadien der Virushepatitis.