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Cholestase
Zuletzt überprüft: 12.07.2025
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Cholestase ist eine Stagnation und Verringerung des Gallenflusses in den Zwölffingerdarm aufgrund einer Störung seiner Ausscheidung durch einen pathologischen Prozess in einem beliebigen Bereich vom Hepatozyten bis zur Papille. Eine langfristige Cholestase führt über mehrere Monate oder Jahre zur Entwicklung einer biliären Leberzirrhose. Die Entstehung einer Zirrhose geht nicht mit starken Veränderungen des klinischen Bildes einher. Die Diagnose einer biliären Zirrhose ist morphologisch und wird bei regenerierten Lymphknoten in der Leber und Anzeichen einer Zirrhose wie hepatischer Enzephalopathie oder Flüssigkeitsretention im Körper gestellt.
Funktionell gesehen bedeutet Cholestase eine Verringerung des tubulären Gallenflusses sowie die hepatische Ausscheidung von Wasser und organischen Anionen (Bilirubin, Gallensäuren).
Morphologisch gesehen handelt es sich bei Cholestase um eine Ansammlung von Galle in den Leberzellen und Gallengängen.
Klinisch gesehen handelt es sich bei Cholestase um eine Retention von Bestandteilen im Blut, die normalerweise über die Galle ausgeschieden werden. Die Konzentration der Gallensäuren im Blutserum steigt an. Klinische Symptome sind Hautjucken (nicht immer), erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase (Gallenisoenzym) und GGT im Serum.
Ursachen der Cholestase
Eine Obstruktion des Gallenflusses kann auf allen Ebenen auftreten, von den intrahepatischen Gängen bis zur Ampulla Vateri. Ursachen für eine intrahepatische Cholestase sind Hepatitis, Arzneimitteltoxizität und alkoholbedingte Lebererkrankungen. Seltenere Ursachen sind eine primäre biliäre Zirrhose, Schwangerschaftscholestase und metastasierter Krebs.
Extrahepatische Ursachen einer Cholestase sind Gallensteine und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Zu den selteneren Ursachen zählen Gallengangsstrikturen (meist im Zusammenhang mit einer vorangegangenen Operation), Gallengangskrebs, Pankreatitis, Pankreaspseudozyste und sklerosierende Cholangitis.
Wie entsteht eine Cholestase?
Die Mechanismen der Cholestase sind komplex, selbst bei mechanischer Obstruktion. Die pathophysiologischen Mechanismen spiegeln das Fehlen von Gallenbestandteilen (vor allem Bilirubin, Gallensalzen und Lipiden) im Darm und deren Reabsorption wider, die zu ihrem Eintritt in den systemischen Kreislauf führt. Der Stuhl ist aufgrund der geringen Bilirubinaufnahme im Darm oft verfärbt. Das Fehlen von Gallensalzen kann zu Malabsorption führen, was Steatorrhoe und einen Mangel an fettlöslichen Vitaminen (insbesondere A, K und D) verursacht; Vitamin-K-Mangel kann zu einem erniedrigten Prothrombinspiegel führen. Bei chronischer Cholestase kann die gleichzeitige Malabsorption von Vitamin D und Kalzium Osteoporose oder Osteomalazie verursachen.
Eine gestörte Bilirubinpassage führt zu einer gemischten Hyperbilirubinämie. Ein Teil des konjugierten Bilirubins gelangt in den Urin und färbt ihn dunkel. Hohe Gallensalzkonzentrationen im Blut können für Juckreiz verantwortlich sein. Erhöhte Cholesterin- und Phospholipidwerte führen trotz Fettmalabsorption zu einer Hyperlipidämie (dies wird durch eine erhöhte Synthese in der Leber und eine verminderte Veresterung von Cholesterin im Blutplasma begünstigt); die Triglyceridwerte verändern sich nicht signifikant. Lipide zirkulieren im Blut als spezielles, atypisches Lipoprotein niedriger Dichte, das sogenannte Lipoprotein X.
Nicht-cholestatische konjugierte Hyperbilirubinämie
Bilirubinstoffwechselstörungen, die eine konjugierte Hyperbilirubinämie ohne Cholestase verursachen, verlaufen asymptomatisch und ohne Komplikationen, mit Ausnahme von Gelbsucht. Im Gegensatz zur unkonjugierten Hyperbilirubinämie beim Gilbert-Syndrom kann Bilirubin im Urin nachgewiesen werden. Die Aminotransferase- und alkalische Phosphatasewerte bleiben im Normbereich. Eine Behandlung ist nicht erforderlich.
Dubin-Johnson-Syndrom
Diese seltene autosomal-rezessive Erkrankung führt zu einer mangelhaften Ausscheidung von Bilirubinglucuronid. Die Diagnose erfolgt üblicherweise durch eine Leberbiopsie. Die Leber ist aufgrund der intrazellulären Ansammlung einer melaninähnlichen Substanz stark pigmentiert, ansonsten ist die Leber histologisch jedoch normal.
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Rotor-Syndrom
Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, deren klinisches Erscheinungsbild dem Dubin-Johnson-Syndrom ähnelt. Allerdings wird keine Leberpigmentierung beobachtet, obwohl andere geringfügige Stoffwechselunterschiede vorliegen.
Unkonjugierte Hyperbilirubinämie ist eine Störung des Bilirubinstoffwechsels, die aus einer erhöhten Bilirubinsynthese oder einer gestörten Konjugation besteht.
Hämolyse
Die Hämolyse der roten Blutkörperchen ist die häufigste und klinisch bedeutsamste Ursache für eine erhöhte Bilirubinsynthese. Obwohl eine gesunde Leber überschüssiges Bilirubin binden kann, kann Hämolyse zu einem unkontrollierten Anstieg des Bilirubins führen. Selbst bei ausgeprägter Hämolyse erreicht das Serumbilirubin jedoch selten Werte über 5 mg/dl (> 86 μmol/l). Hämolyse im Zusammenhang mit Lebererkrankungen kann jedoch zu einem signifikanten Anstieg des Bilirubinspiegels führen; in diesen Fällen ist auch die duktale Gallenausscheidung beeinträchtigt, was manchmal zu einer konjugierten Hyperbilirubinämie führt.
Gilbert-Syndrom
Das Gilbert-Syndrom gilt als asymptomatische Erkrankung mit leichter, unkonjugierter Hyperbilirubinämie während des gesamten Lebens; es kann mit chronischer Hepatitis oder anderen Lebererkrankungen verwechselt werden. Das Gilbert-Syndrom tritt bei 5 % der Bevölkerung auf. Es gibt eine Familienanamnese, aber ein klares Vererbungsmuster ist schwer zu ermitteln.
Die Pathogenese umfasst einen Komplex komplexer Störungen des Bilirubinstoffwechsels in der Leber. In diesem Fall ist die Aktivität der Glucuronyltransferase reduziert, wenn auch nicht so signifikant wie beim Crigler-Najjar-Syndrom Typ II. Viele Patienten weisen zudem eine leicht beschleunigte Zerstörung der roten Blutkörperchen auf, was jedoch keine Erklärung für die Hyperbilirubinämie darstellt. Die histologische Struktur der Leber liegt im Normbereich.
Das Gilbert-Syndrom wird am häufigsten zufällig bei jungen Erwachsenen entdeckt, wenn erhöhte Bilirubinwerte festgestellt werden, die typischerweise zwischen 2 und 5 mg/dl (34-86 µmol/l) liegen und beim Fasten und bei Stress tendenziell ansteigen.
Das Gilbert-Syndrom sollte von einer Hepatitis durch die Untersuchung der Bilirubinfraktionen unterschieden werden. Diese zeigen einen überwiegenden Anteil an unkonjugiertem Bilirubin, normale Leberwerte und das Fehlen von Bilirubin im Urin. Das Fehlen von Anämie und Retikulozytose hilft, eine Hämolyse auszuschließen. Eine spezifische Behandlung ist nicht erforderlich.
Crigler-Najjar-Syndrom
Dies ist ein seltenes, vererbtes Syndrom, das auf einem Mangel des Enzyms Glucuronyltransferase beruht. Patienten mit autosomal-rezessiver Typ-I-Erkrankung (komplett) weisen eine ausgeprägte Hyperbilirubinämie auf. Sie sterben in der Regel bis zum ersten Lebensjahr an Kernikterus, können aber bis ins Erwachsenenalter überleben. Die Behandlung umfasst UV-Bestrahlung und Lebertransplantation. Patienten mit autosomal-dominanter Typ-II-Erkrankung (partiell) (mit variabler Penetranz) weisen eine weniger schwere Hyperbilirubinämie auf [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. Sie überleben in der Regel bis ins Erwachsenenalter ohne neurologische Beeinträchtigung. Phenobarbital (1,5–2,0 mg/kg oral 3-mal täglich) kann wirksam sein, da es mikrosomale Enzyme der Hepatozyten induziert.
Primäre Shunt-Hyperbilirubinämie ist eine seltene, familiäre, gutartige Erkrankung, die mit einer Überproduktion von früh markiertem Bilirubin einhergeht.
Was bedrückt dich?
Klassifikation der Cholestase
Man unterscheidet zwischen extra- und intrahepatischer sowie akuter und chronischer Cholestase.
Eine extrahepatische Cholestase entsteht durch einen mechanischen Verschluss der Gallengänge, meist außerhalb der Leber; auch ein Verschluss durch ein Cholangiokarzinom des Hilus, das die wichtigsten intrahepatischen Gänge befällt, kann in diese Gruppe fallen. Die häufigste Ursache einer extrahepatischen Cholestase ist ein Gallengangsstein; weitere Ursachen sind Pankreas- und Ampullenkarzinom, benigne Gangstrikturen und Cholangiokarzinome.
Diagnose einer Cholestase
Die Abklärung erfolgt anhand der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und diagnostischer Tests. Die Differenzialdiagnose zwischen intrahepatischen und extrahepatischen Ursachen ist von großer Bedeutung.
Cholestase führt zu Gelbsucht, dunklem Urin, verfärbtem Stuhl und allgemeinem Juckreiz. Bei chronischer Cholestase können verstärkte Blutungen (aufgrund einer Vitamin-K-Malabsorption) oder Knochenschmerzen (aufgrund einer Osteoporose infolge einer Vitamin-D- und Kalzium-Malabsorption) auftreten. Bauchschmerzen und allgemeine Symptome (z. B. Appetitlosigkeit, Erbrechen, Fieber) spiegeln die zugrunde liegende Ursache wider und sind keine Manifestationen der Cholestase selbst. Hinweise auf eine Hepatitis aufgrund von Alkoholmissbrauch oder Medikamenten, die Cholestase verursachen können, deuten auf eine intrahepatische Cholestase hin. Bilaterale Koliken oder Schmerzen, die typisch für eine Pankreaserkrankung (z. B. Pankreaskrebs) sind, weisen auf eine extrahepatische Cholestase hin.
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Körperliche Untersuchung
Eine chronische Cholestase kann mit dunkler Hautpigmentierung, Exkoriationen (durch Juckreiz) oder Lipidablagerungen (Xanthelasmen oder Xanthome) einhergehen. Anzeichen einer chronischen Leberzellerkrankung (z. B. Besenreiser, Splenomegalie, Aszites) deuten auf eine intrahepatische Cholestase hin. Symptome einer Cholezystitis deuten auf eine extrahepatische Cholestase hin.
Laborforschung
Unabhängig von der Ätiologie spiegelt der charakteristische Anstieg der alkalischen Phosphatase eher eine gesteigerte Synthese als eine verminderte Ausscheidung wider. Die Aminotransferasewerte sind meist moderat erhöht. Die Bilirubinwerte variieren. Um die Ursache eines erhöhten alkalischen Phosphatasespiegels zu klären, ist, sofern andere Leberwerte im Normbereich liegen, die Bestimmung des Gamma-Glutamyltranspeptidase-Spiegels (GGT) notwendig. Bei Verdacht auf Leberversagen ist die Bestimmung der Prothrombinzeit (üblicherweise INR) erforderlich. Leider geben weder der Wert der alkalischen Phosphatase und der GGT noch der Bilirubinspiegel Aufschluss über die Ursache der Cholestase.
Andere Laboruntersuchungen können manchmal helfen, die Ursache der Cholestase zu klären. Erhöhte Aminotransferasen deuten auf hepatozelluläre Anomalien hin, sind aber häufig auch bei extrahepatischer Cholestase erhöht, insbesondere bei akutem Gallengangsverschluss durch einen Stein. Erhöhte Serumamylasewerte sind unspezifisch, deuten aber auf einen vollständigen Gallengangsverschluss hin. Die Korrektur verlängerter PT- oder INR-Werte nach Vitamin-K-Gabe deutet auf einen extrahepatischen Verschluss hin, kann aber auch bei hepatozellulären Anomalien auftreten. Der Nachweis antimitochondrialer Antikörper ist bei primär biliärer Zirrhose definitiv.
Instrumentelle Untersuchungen der Gallenwege sind obligatorisch. Ultraschall, CT und MRT können eine Erweiterung des Gallengangs zeigen, die in der Regel mehrere Stunden nach Auftreten der Symptome einer mechanischen Obstruktion auftritt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen können die zugrunde liegende Ursache der Obstruktion feststellen; Gallensteine lassen sich in der Regel gut durch Ultraschall und Pankreasläsionen durch CT diagnostizieren. Ultraschall wird aufgrund seiner geringeren Kosten und der Abwesenheit ionisierender Strahlung meist bevorzugt. Zeigt die Ultraschalluntersuchung eine extrahepatische Obstruktion, aber nicht deren Ursache, ist eine aussagekräftigere Untersuchung angezeigt, in der Regel eine endoskopische oder Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (ERCP, MRCP). Eine diagnostische Laparoskopie oder Laparotomie wird selten angewendet, nur bei fortschreitender extrahepatischer Obstruktion und wenn die Ursache nicht durch andere instrumentelle Methoden festgestellt werden kann. Eine Leberbiopsie ist bei Verdacht auf eine intrahepatische Cholestase indiziert, wenn die Diagnose nicht durch nichtinvasive diagnostische Methoden gestellt werden kann. Da es bei dieser Manipulation zu einer Schädigung der Gallenwege kommt, die zu einer Bauchfellentzündung führen kann, muss vor der Biopsie eine Erweiterung der Gallenwege (mittels Ultraschall oder CT) ausgeschlossen werden.
Was muss untersucht werden?
Behandlung von Cholestase
Bei extrahepatischen Gallenwegsobstruktionen ist eine mechanische Dekompression erforderlich. In anderen Fällen ist eine Behandlung der zugrundeliegenden Ursache, Manifestationen und Komplikationen (z. B. Vitaminmalabsorption) erforderlich.
Die Dekompression der Gallenwege erfordert in der Regel eine Laparotomie, eine Endoskopie (z. B. zur Entfernung von Gallensteinen) oder die Platzierung von Stents und Drainagen bei Strikturen und partieller Obstruktion. Bei Obstruktion durch eine inoperable maligne Erkrankung wird üblicherweise ein Stent transhepatisch oder endoskopisch platziert, um eine ausreichende Drainage zu gewährleisten.
Der Juckreiz verschwindet in der Regel nach Beseitigung der zugrundeliegenden Ursache der Cholestase oder durch die orale Gabe von 2–8 g Cholestyramin zweimal täglich. Cholestyramin bindet Gallensalze im Darm. Bei einem vollständigen Gallenstau ist Cholestyramin jedoch wirkungslos. Bei leichter Leberzelldysfunktion wird eine Hypoprothrombinämie meist durch Vitamin-K-Supplementierung ausgeglichen. Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung, mit oder ohne Bisphosphonat, verlangsamt das Fortschreiten der Osteoporose bei langjähriger und irreversibler Cholestase nur geringfügig. Vitamin-A-Supplementierung beugt einem Mangel vor, und die Symptome einer schweren Steatorrhoe können durch den Ersatz von Nahrungsfett durch (mittelkettige) Triglyceride minimiert werden.