Hodgkin-Lymphom (Morbus Hodgkin)

Das Hodgkin-Lymphom (Morbus Hodgkin) ist eine lokalisierte oder disseminierte bösartige Wucherung von Zellen des lymphoretikulären Systems, die hauptsächlich das Gewebe der Lymphknoten, der Milz, der Leber und des Knochenmarks befällt.

Zu den Symptomen gehören eine schmerzlose Lymphadenopathie, manchmal mit Fieber, Nachtschweiß, allmählichem Gewichtsverlust, Juckreiz, Splenomegalie und Hepatomegalie. Die Diagnose basiert auf einer Lymphknotenbiopsie. Die Behandlung ist zu 75 % kurativ und besteht aus Chemotherapie und/oder Strahlentherapie.

In den USA werden jährlich etwa 75.000 neue Fälle von Hodgkin-Lymphom diagnostiziert. Das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 1,4:1. Das Hodgkin-Lymphom tritt vor dem 10. Lebensjahr selten auf und tritt am häufigsten zwischen dem 15. und 40. Lebensjahr auf.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Ursachen und Pathophysiologie des Hodgkin-Lymphoms

Das Hodgkin-Lymphom ist das Ergebnis einer klonalen Transformation von B-Zellen, die zur Bildung von zweikernigen Reed-Sternberg-Zellen führt. Die Ursache der Erkrankung ist unbekannt, aber es besteht ein Zusammenhang mit Vererbung und Umweltfaktoren (zB Berufe wie Holzverarbeitung; Behandlung mit Phenytoin, Strahlentherapie oder Chemotherapie; Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus, Mycobacterium tuberculosis Herpesvirus Typ 6, HIV). Das Risiko der Erkrankung ist bei Personen mit einer bestimmten Art der Immunsuppression erhöht (zB Patienten, die sich einer Transplantation unterzogen haben, die Immunsuppressiva erhalten), bei Patienten mit angeborenen Immundefizienzzuständen (zB Ataxia-Teleangiektasie, Klinefelter-, Chediak-Higashi-, Wiskott-Aldrich-Syndrom), bei Patienten mit bestimmten Autoimmunerkrankungen (rheumatoide Arthritis, nichttropische Sprue, Sjögren-Syndrom, SLE).

Bei den meisten Patienten kommt es zu einer langsam fortschreitenden Beeinträchtigung der zellulären Immunität (T-Zell-Funktion), die die Entwicklung bakterieller, atypischer Pilz-, Virus- und Protozoeninfektionen begünstigt. Auch die humorale Immunität (Antikörperproduktion) ist bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung beeinträchtigt. Eine Sepsis ist häufig die Todesursache.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptome der Hodgkin-Krankheit

Die meisten Patienten weisen schmerzlose, vergrößerte Halslymphknoten auf. Nach Alkoholkonsum können jedoch Schmerzen im betroffenen Bereich auftreten, was eines der frühen Anzeichen der Erkrankung ist, obwohl der Schmerzmechanismus unklar ist. Eine weitere Manifestation der Erkrankung tritt auf, wenn sich der Tumor über das retikuloendotheliale System in benachbarte Gewebe ausbreitet. Charakteristisch ist das frühe Auftreten von starkem Juckreiz. Häufige Symptome sind Fieber, Nachtschweiß, spontaner Gewichtsverlust (> 10 % des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten) und Anzeichen einer Schädigung der inneren Lymphknoten (mediastinal oder retroperitoneal), der inneren Organe (Leber) oder des Knochenmarks. Oft liegt eine Splenomegalie vor, und es kann sich eine Hepatomegalie entwickeln. Manchmal tritt Pel-Ebstein-Fieber auf (abwechselnd erhöhte und normale Körpertemperatur; die hohe Körpertemperatur tritt mehrere Tage lang auf und wechselt dann innerhalb der nächsten Tage oder Wochen zu normaler oder niedriger Temperatur). Im Fortschreiten der Erkrankung tritt Kachexie auf.

Die Knochenbeteiligung verläuft oft asymptomatisch, es können jedoch osteoblastische Wirbelläsionen (Elefantenwirbel) sowie seltener Schmerzen aufgrund osteolytischer Läsionen und Kompressionsfrakturen auftreten. Intrakraniale, gastrische und kutane Läsionen sind selten und weisen auf ein HIV-assoziiertes Hodgkin-Lymphom hin.

Lokale Kompressionen durch Tumormassen verursachen häufig Symptome wie Gelbsucht aufgrund eines intra- oder extrahepatischen Gallengangverschlusses; Beinödem aufgrund eines Verschlusses der Lymphgefäße in der Leistengegend oder im Becken; Dyspnoe und Giemen mit tracheobronchialer Kompression; Lungenabszesse oder -höhlen aufgrund einer Infiltration des Lungenparenchyms, die eine Lungenkonsolidierung oder Bronchopneumonie vortäuschen können. Eine epidurale Invasion kann zu einer Rückenmarkkompression und damit zu einer Querschnittslähmung führen. Horner-Syndrom und Kehlkopflähmung können durch Kompression der sympathischen Hals- und Kehlkopfnerven durch vergrößerte Lymphknoten verursacht werden. Neuralgien können durch eine Nervenwurzelkompression entstehen.

Stadieneinteilung der Hodgkin-Krankheit

Sobald die Diagnose feststeht, richtet sich die Therapie nach dem Krankheitsstadium. Das üblicherweise verwendete Staging-System ist das Ann-Arbor-Staging-System, das auf folgenden Daten basiert: äußere medizinische Untersuchung; Ergebnisse instrumenteller Untersuchungen, einschließlich CT von Brustkorb, Bauchorganen und Becken; Knochenmarkbiopsie. Eine Laparotomie ist nicht erforderlich. Weitere Untersuchungen zur Bestimmung des Krankheitsstadiums können PET-Scans sowie funktionelle Herz- und Lungenuntersuchungen umfassen.

Cotswold-Modifikation des NN RBOR-Staging-Systems für Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome

Bühne	Kriterien
ICH	Läsion einer lymphatischen Zone
II	Läsion von 2 oder mehr lymphatischen Zonen auf einer Seite des Zwerchfells
III	Beteiligung der Lymphknoten, der Milz oder beider auf beiden Seiten des Zwerchfells
IV	Extranodale Läsionen (Knochenmark, Lunge, Leber)

Unterkategorie E bezeichnet die Beteiligung extranodaler Bereiche in der Nähe der betroffenen Lymphknoten (z. B. wird eine Beteiligung mediastinaler Lymphknoten, des Lungenhilus mit Infiltration angrenzender Lungengewebebereiche als Stadium HE klassifiziert). Die Kategorie „A“ bezeichnet das Fehlen systemischer Symptome, „B“ das Vorhandensein systemischer Symptome (Gewichtsverlust, Fieber oder Nachtschweiß). Systemische Symptome treten üblicherweise in den Stadien III oder IV auf (20–30 % der Patienten); „X“ bezeichnet die Größe der Läsion, die größer als 10 cm in der maximalen Ausdehnung oder größer als 1/3 ist. Brustdurchmesser im Röntgenbild.

Der Buchstabe A weist in jedem Stadium auf das Fehlen systemischer klinischer Manifestationen beim Patienten hin. Der Buchstabe B weist auf das Vorhandensein mindestens eines systemischen Symptoms in der Anamnese des Patienten hin. Das Vorhandensein systemischer Symptome korreliert mit dem Ansprechen auf die Behandlung.

Diagnose des Hodgkin-Lymphoms

Der Verdacht auf ein Hodgkin-Lymphom besteht bei Patienten mit schmerzloser Lymphadenopathie oder mediastinaler Lymphadenopathie, die im Rahmen einer routinemäßigen Thorax-Röntgenaufnahme festgestellt wird. Eine solche Lymphadenopathie kann durch eine infektiöse Mononukleose, Toxoplasmose, eine Zytomegalievirus-Infektion, ein Non-Hodgkin-Lymphom oder Leukämie verursacht werden. Das Röntgenbild des Thorax ähnelt dem eines Lungenkrebses, einer Sarkoidose oder einer Tuberkulose.

Auf eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs folgt in der Regel eine Lymphknotenbiopsie, wenn CT- oder PET-Scan den Befund bestätigen. Sind nur die mediastinalen Lymphknoten vergrößert, wird eine Mediastinoskopie oder ein Chamberlain-Verfahren (eine begrenzte Thorakotomie im oberen linken Bereich, die eine Biopsie eines mediastinalen Lymphknotens mittels Medianoskop ermöglicht) durchgeführt. Eine CT-gesteuerte Biopsie kann auch zur Diagnose eines Lymphoms empfohlen werden.

Es sollten ein großes Blutbild, eine BSG-Untersuchung, eine Bestimmung der alkalischen Phosphatase sowie Leber- und Nierenfunktionstests durchgeführt werden. Je nach Indikation sollten weitere Untersuchungen durchgeführt werden (z. B. MRT bei Rückenmarkssymptomen, Knochenszintigraphie bei Ossalgie).

Die Biopsie zeigt Reed-Sternberg-Zellen (große binokulare Zellen) in einem charakteristischen heterogenen Zellinfiltrat aus Histiozyten, Lymphozyten, Monozyten, Plasmazellen und Eosinophilen. Das klassische Hodgkin-Lymphom weist vier histologische Subtypen auf; es gibt auch einen lymphozytenprädominanten Typ. Bestimmte Antigene auf Reed-Sternberg-Zellen können helfen, das Hodgkin-Lymphom vom NHL und dem klassischen Hodgkin-Lymphom mit lymphozytenprädominantem Typ zu unterscheiden.

Auffälligkeiten in anderen Untersuchungen können festgestellt werden, sind aber von geringem diagnostischen Wert. Ein allgemeiner Bluttest kann eine leichte polymorphonukleäre Leukozytose zeigen. Eine Lymphopenie tritt manchmal frühzeitig auf und verschlimmert sich im weiteren Krankheitsverlauf. Eosinophilie und Thrombozytose können bei 20 % der Patienten vorliegen. Eine Anämie, oft mikrozytär, entwickelt sich in der Regel im weiteren Krankheitsverlauf. Sie ist gekennzeichnet durch eine gestörte Eisenverwertung und niedrige Serumeisenwerte, eine geringe Eisenbindungskapazität und erhöhte Eisenwerte im Knochenmark. Eine Panzytopenie entwickelt sich mit Knochenmarkinfiltration, die typisch für den lymphatischen Depletionstyp ist. Bei Patienten mit ausgeprägter Splenomegalie kann ein Hypersplenismus auftreten. Die alkalische Phosphatase im Serum kann erhöht sein, was jedoch nicht immer auf eine Leber- oder Knochenmarksbeteiligung hindeutet. Erhöhte Werte der leukozytären alkalischen Phosphatase, des Serumhaptoglobins, der BSG und anderer Akute-Phase-Indikatoren spiegeln in der Regel die Krankheitsaktivität wider.

Histologische Subtypen des Hodgkin-Lymphoms (WHO-Klassifikation)

Histologischer Typ	Morphologische Merkmale	Immunphänotyp	Begegnungsfähigkeit
Klassik
Knotensklerose	Dichtes Bindegewebe um Hodgkin-Knoten	CD15, CD30	67 %
Gemischte Zelle	Mäßige Anzahl von Reed-Sternberg-Zellen mit gemischtem Infiltrat	CD30	25 %
Lymphatische Dominanz	Wenige Reed-Sternberg-Zellen, viele B-Zellen, retikuläre Sklerose	CD30
Lymphoide Erschöpfung	Zahlreiche Reed-Sternberg-Zellen und intensive Fibrose	CD30	Selten
Nodulärer lymphatischer Prädominanztyp
	Wenige neoplastische Zellen (L&H-Zellen), viele kleine B-Zellen, knotige Merkmale	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Behandlung des Hodgkin-Lymphoms

Die Behandlung von Patienten im Stadium IA, IIA, IB oder IIB erfolgt üblicherweise mit Chemotherapie in Kombination mit Strahlentherapie. Diese Therapie führt bei 80 % der Patienten zur Genesung. Bei Patienten mit der Haupttumormasse im Mediastinum kann die Chemotherapiedauer länger sein, und vor Beginn der Strahlentherapie werden verschiedene Chemotherapieschemata angewendet.

Im Stadium IIIA erfolgt die Behandlung üblicherweise mit einer Kombinationschemotherapie, gegebenenfalls mit Strahlentherapie der Primärläsion. In 75–80 % der Fälle wird eine Heilung erreicht.

Im Stadium IIIB ist eine Polychemotherapie erforderlich, manchmal in Kombination mit einer Strahlentherapie. Die alleinige Strahlentherapie führt nicht zur Heilung. In 70–80 % der Fälle wird eine Genesung erreicht.

In den Stadien IVA oder IVB wird eine Polychemotherapie nach dem ABVD-Schema [Doxorubicin (Adriamycin), Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin] angewendet, die bei 70–80 % der Patienten zu einer vollständigen Remission führt, wobei 50 % der Patienten ein krankheitsfreies Überleben von 10–15 Jahren haben. Das MOPP-Schema [Mechlorethamin, Vincristin (Oncovin), Procarbazin, Prednisolon] wird aufgrund von Nebenwirkungen, einschließlich sekundärer Anämie, nicht mehr angewendet. Folgende Medikamente sind ebenfalls wirksam: Nitrosoharnstoffe, Ifosfamid, Cisplatin oder Carboplatin, Etoposid. Eine vielversprechende Medikamentenkombination ist Stanford V, ein 12-wöchiges Chemotherapieschema. Patienten, bei denen keine vollständige Remission erreicht wird oder die innerhalb von 12 Monaten einen Rückfall erleiden, haben eine ungünstige Prognose. Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung, die auf eine Chemotherapie angesprochen haben, kann eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation wirksam sein.

Komplikationen der Hodgkin-Krankheit-Therapie

Chemotherapie mit MORR-ähnlichen Therapieschemata erhöht das Risiko einer sekundären Leukämie, die sich in der Regel nach 3 Jahren entwickelt. Chemotherapie und Strahlentherapie erhöhen das Risiko für bösartige solide Tumoren (z. B. Brustkrebs, Magen-Darm-Trakt, Lungenkrebs, Weichteilsarkom). Mediastinale Bestrahlung erhöht das Risiko einer koronaren Arteriosklerose. Das Brustkrebsrisiko steigt bei Frauen 7 Jahre nach Abschluss der Strahlentherapie der umliegenden Lymphknoten.

Hodgkin-Lymphom. Nachsorge nach Abschluss der Behandlung

Grad	Programm
Medizinische Untersuchung, großes Blutbild, Thrombozyten, BSG, Blutchemie	Erste 2 Jahre - nach 3-4 Monaten, 3-5 Jahre - nach 6 Monaten, > 5 Jahre - nach 12 Monaten
Röntgenaufnahme des Brustkorbs bei jedem Besuch, wenn keine CT des Brustkorbs durchgeführt wurde	Erste 2 Jahre - nach 3 Monaten, 3-5 Jahre - nach 6 Monaten, > 5 Jahre - nach 12 Monaten
CT-Scan der Brustorgane	Die ersten 2 Jahre - nach 6-8 Monaten, 3-5 Jahre - nach 12 Monaten, > 5 Jahre, wenn im Röntgenbild Auffälligkeiten festgestellt werden
KG der Bauchhöhle und der Beckenorgane	Stufe I und II: die ersten 5 Jahre jährlich, die anderen Stufen: die ersten 2 Jahre alle 6 Monate, von 3 bis 5 Jahren - jährlich
Schilddrüsenhormonspiegel	Alle 6 Monate nach der Halsbestrahlung
Jährliche Mammographie 7 Jahre nach der Behandlung	Bei Bestrahlung oberhalb des Zwerchfells bei Patienten unter 30 Jahren
Jährliche Mammographie ab dem 37. Lebensjahr	Zur Bestrahlung oberhalb des Zwerchfells bei Patienten über 30 Jahren

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognose für Hodgkin-Lymphom

Beim Hodgkin-Lymphom gilt das Ausbleiben eines Rückfalls der Erkrankung über fünf Jahre als geheilt; ein Rückfall nach fünf Jahren ist äußerst selten. Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie ermöglicht bei über 75 % der neu diagnostizierten Patienten eine Heilung. Die Wahl der Behandlung ist komplex und hängt vom Stadium der Erkrankung ab.