Chronische Hepatitis

Die chronische Hepatitis ist ein polyetologischer diffus entzündlicher Prozess in der Leber, der länger als 6 Monate andauert (Empfehlungen der Europäischen (Rom, 1988) und World (Los Angeles, 1994) Kongresse von Gastroenterologen). Anders als die Leberzirrhose bei der chronischen Hepatitis verletzt die Architektur der Leber nicht.

Die Hauptursachen sind Virushepatitis B oder C, Autoimmunprozesse (Autoimmunhepatitis) und Medikamente. Viele Patienten haben keine akute Hepatitis in der Vorgeschichte, und das erste Anzeichen einer chronischen Hepatitis ist eine asymptomatische Erhöhung der Aminotransferasen. Bei einigen Patienten ist die erste Manifestation der Krankheit Leberzirrhose oder ihre Komplikationen (z. B. Portale Hypertension). Eine Leberbiopsie ist notwendig, um die Diagnose, Klassifizierung und Schwere des Prozesses zu bestätigen.

Die Therapie zielt auf die Behandlung von Komplikationen und der zugrunde liegenden Ursache ab (z. B. Glukokortikoide bei Autoimmunhepatitis, antivirale Therapie bei Virushepatitis). Die Lebertransplantation wird in der Regel im letzten Stadium der Krankheitsentwicklung gezeigt.

Chronische Hepatitis ist eine weit verbreitete Krankheit. Nach den Daten von AF Bluger und N. Novitsky (1984) beträgt die Prävalenz der chronischen Hepatitis 50-60 Patienten pro 100 000 Einwohner.

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Was verursacht chronische Hepatitis?

In der Regel wird Hepatitis als chronisch mit einer Dauer der Krankheit für mehr als 6 Monate definiert, obwohl diese Zeitrahmen bedingt sind. Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) sind die häufigsten Ursachen für chronische Hepatitis; 5-10% der Fälle von HBV-Infektion (mit oder ohne Co-Infektion mit Hepatitis-D-Virus) und etwa 75% der Fälle von HCV-Infektion gehen in die chronische Form. Hepatitis A- und E-Viren verursachen keine chronische Hepatitis. Obwohl der Mechanismus der Entwicklung des chronischen Prozesses nicht vollständig geklärt ist, wird der Leberschaden hauptsächlich durch die Immunreaktion des Körpers auf eine Infektion bestimmt.

Viele Fälle sind idiopathisch. Der hohe Anteil der Fälle von idiopathischer chronischer Hepatitis kann herausragende Merkmale der hepatozellulären Schädigung Immun (Autoimmunhepatitis) erfassen, einschließlich der Anwesenheit von Serum Immunmarker; Verbindung mit Haplotypen Histokompatibilitätsantigene, charakteristisch für Autoimmunerkrankungen (beispielsweise HLA-B1, HLA-B8 , HLA-DR3, HLA-DR4); Prävalenz von T-Lymphozyten und Plasmazellen in histologischen Präparaten der betroffenen Leberbereiche; Störungen der zellulären Immunität und immunregulatorischen Funktion in In-vitro-Studien; Kommunikation mit anderen Autoimmunkrankheiten (z.B. Rheumatoide Arthritis, autoimmune hämolytische Anämie, proliferative glomerolunefritom) und eine positive Reaktion auf die Behandlung mit Glucocorticoiden oder Immunsuppressiva. Manchmal chronische Hepatitis und hat die Symptome der Autoimmunhepatitis und anderen chronischen Leber - Erkrankungen (z.B. Primäre biliäre Zirrhose, chronische virale Hepatitis). Diese Zustände werden Cross-Over-Syndrome genannt.

Viele Medikamente, einschließlich Isoniazid, Methyldopa, Nitrofurane und manchmal Paracetamol, können chronische Hepatitis verursachen. Der Mechanismus der Hepatitis-Entwicklung hängt von der Droge ab und kann eine veränderte Immunantwort, die Bildung von zytotoxischen Metaboliten oder genetisch bedingte Stoffwechselstörungen umfassen.

Andere Ursachen für chronische Hepatitis sind alkoholische Hepatitis und nicht-alkoholische Steatohepatitis. Seltener ist die Ursache einer chronischen Hepatitis ein Mangel an α ₁ -Antitrypsin oder Wilson-Krankheit.

Zuvor wurde chronische Hepatitis basierend auf dem histologischen Muster klassifiziert und chronische persistierende Hepatitis, chronische lobuläre und chronische aktive Hepatitis wurden isoliert. Die letztere Klassifizierung berücksichtigt die Ätiologie, die Intensität der Entzündung und Nekrose (Schweregrad) sowie den Grad der Fibrose (Stadium), bestimmt durch histologische Untersuchung. Entzündung und Nekrose sind potentiell reversibel; Fibrose ist in der Regel irreversibel.

Ursachen für chronische Hepatitis 

Symptome der chronischen Hepatitis

Die klinischen Manifestationen sind unterschiedlich. Ungefähr ein Drittel der Fälle entwickeln sich nach akuter Hepatitis, aber häufiger nach und nach. Bei vielen Patienten ist die Erkrankung asymptomatisch, insbesondere bei chronischer HCV-Infektion. Oft gibt es Funktionen wie Unwohlsein, Appetitlosigkeit und Müdigkeit, eine manchmal unsicher subfebrile Temperatur und Beschwerden im Oberbauch. Ikterus ist normalerweise abwesend. Oft, vor allem bei HCV - Infektionen erste klinische Manifestationen sind Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung ( zum Beispiel Splenomegalie, vaskuläre Spinnen oder Stern, Palmarerythem, Schmerzen in der rechten Seite ). Bei manchen Patienten mit chronischer Hepatitis kann sich eine Cholestase entwickeln. Autoimmun - Prozess, vor allem bei jungen Frauen kann die Manifestation der Erkrankung beinhaltet nahezu jedes System des Körpers und umfasst Funktionen wie Akne, Amenorrhoe, Arthralgie, Colitis ulcerosa, Lungenfibrose, Thyreoiditis, Nephritis und hämolytische Anämie.

Chronische HCV-Infektion wird manchmal Planus (Lichen ruber), mukokutaner Vaskulitis, Glomerulonephritis, Porphyria cutanea tarda, begleitet und möglicherweise Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom. Etwa 1% der Patienten entwickeln Kryoglobulinämie Müdigkeit, Myalgie, Arthralgie, Neuropathien, Glomerulonephritis und Hautausschlag (Urtikaria, Purpura oder leukozytoklastische Vaskulitis); charakteristischer ist asymptomatische Kryoglobulinämie.

Diagnose der chronischen Hepatitis

Bei Patienten mit ähnlichen Symptomen, mit gelegentlichem Nachweis eines Anstiegs der Transaminasen und bei Vorliegen einer Indikation in der Anamnese der akuten Hepatitis, sollte mit einer Diagnose gerechnet werden. Funktionelle hepatische Tests (falls nicht zuvor untersucht) werden untersucht, einschließlich der Bestimmung des Spiegels von ALT und ACT, alkalischer Phosphatase und Bilirubin im Serum. Ein Anstieg der Aminotransferase ist das charakteristischste Laborergebnis. Obwohl die Enzymspiegel variieren können, sind sie typischerweise 100-500 IU / L. ALT ist normalerweise höher als ACT. Aminotransferase-Spiegel bei chronischer Hepatitis können normal sein, wenn der Krankheitsverlauf stabil ist, insbesondere bei HCV-Infektion.

Alkalische Phosphatase ist normalerweise normal oder leicht erhöht, aber manchmal kann sie merklich hoch sein. Bilirubin ist in der Regel in der Norm mit einem leichten Verlauf und keine Progression der Krankheit. Änderungen in diesen Labortests sind jedoch nicht spezifisch und können eine Folge anderer Krankheiten sein, wie beispielsweise einer alkoholischen Lebererkrankung, eines Wiederauftretens einer akuten viralen Hepatitis und einer primären biliären Zirrhose.

Wenn die Laborergebnisse der klinischen Manifestationen von Hepatitis bestätigen, durchgeführt Serologie für Viren HBV und HCV zu beseitigen. Wenn diese Studien keine virale Ätiologie bestätigen, sind weitere Untersuchungen erforderlich. Anfänglich umfassten Studien die Bestimmung von Autoantikörpern, Immunglobulinen und der Konzentration von a1-Antitrypsin. Kinder und Jugendliche werden mit der Bestimmung des Ceruloplasminspiegels einer Vorsorgeuntersuchung auf Morbus Wilson unterzogen. Die nachgewiesenen Erhöhungen der Serumimmunglobuline deuten auf eine chronische Autoimmunhepatitis hin, sind jedoch nicht endgültig. Autoimmunhepatitis wird typischerweise durch die Gegenwart von antinukleären Antikörpern (AHA) Titern in einem 1:80 (bei Erwachsenen) oder 01.20 (bei Kindern) diagnostiziert, antigladkomyshechnyh Antikörpern oder Antikörpern gegen Leber-und Nierenmikrosomen Typ 1 (anti-LKMI).

Im Gegensatz zur akuten Hepatitis ist bei Verdacht auf eine chronische Hepatitis eine Leberbiopsie notwendig. Bestimmte Fälle von chronischer Hepatitis können sich nur durch unbedeutende hepatozelluläre Nekrose und inflammatorische Zellinfiltration manifestieren, gewöhnlich im Bereich von Venolen im Portal, mit normaler azinärer Architektur und wenig Fibrose oder gar keiner Fibrose. Solche Fälle treten selten klinisch auf und verwandeln sich in der Regel nicht in eine Leberzirrhose. In schwereren Fällen zeigt die Biopsie in der Regel periportale Nekrose mit mononukleärer Zellinfiltration, begleitet von periportaler Fibrose und Proliferation von Gallengängen unterschiedlicher Stärke. Acinar Architektur kann durch Zonen der Schädigung und Fibrose deformiert werden, manchmal ist offensichtliche Leberzirrhose mit Anzeichen einer anhaltenden Hepatitis kombiniert. Eine Biopsie wird auch durchgeführt, um den Schweregrad und das Stadium der Krankheit zu beurteilen.

In den meisten Fällen kann eine spezifische Ursache einer chronischen Hepatitis nicht anhand einer Biopsie festgestellt werden, obwohl Fälle, die durch HBV-Infektion verursacht werden, durch das Vorhandensein von Hepatozyten wie "Milchglas" und spezielle Färbung von HBV-Komponenten unterschieden werden können. Die Autoimmunhepatitis hat normalerweise eine ausgeprägtere Lymphozyten- und Plasmazelleninfiltration. Patienten mit histologischen, aber nicht-serologischen Anzeichen einer chronischen Autoimmunhepatitis sollten mit verschiedenen Varianten diagnostiziert werden; viele von ihnen können Cross-Over-Syndromen entsprechen.

Serumalbumin und Albumin sollten untersucht werden, um die Schwere des Prozesses zu beurteilen; Leberversagen ist gekennzeichnet durch einen niedrigen Albuminspiegel und eine verlängerte PV. Wenn Symptome oder Anzeichen einer Kryoglobulinämie bei chronischer Hepatitis, insbesondere bei chronischer Hepatitis C, auftreten, sollten Kryoglobulinspiegel und Rheumafaktor untersucht werden; hohe Konzentrationen von Rheumafaktor und niedrige Komplementwerte deuten ebenfalls auf Kryoglobulinämie hin.

Patienten mit chronischer Hepatitis B zum Ausschluss eines hepatozellulären Karzinoms sollten eine jährliche Ultraschalluntersuchung und eine Analyse des vagalen a-Fetoproteins durchlaufen, obwohl die Meinungen über die Rentabilität dieser Taktiken auseinander gehen. Patienten mit chronischer Hepatitis C sollten nur bei Leberzirrhose einem Screening-Test auf HCC unterzogen werden.

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Behandlung von chronischer Hepatitis

Ziel der Behandlung ist die Behandlung von Komplikationen (z. B. Aszites, Enzephalopathie) und der zugrunde liegenden Ursache. Drogen, die Hepatitis verursachten, sollten abgeschafft werden. Major Krankheiten, wie Wilson-Krankheit, sind behandelbar. Bei chronischer Virushepatitis B kann eine Kontaktprävention sinnvoll sein; Glukokortikoide und Immunsuppressiva sollten vermieden werden, da sie die Replikation von Viren verstärken. Präventive Maßnahmen für Kontakte bei HCV-Infektion sind nicht erforderlich.

Behandlung von Autoimmunhepatitis

Glukokortikoide, in Kombination mit Azathioprin oder ohne, erhöhen die Lebenserwartung von Patienten mit Autoimmunhepatitis. Prednisolon wird normalerweise einmal täglich in einer Dosis von 30-40 mg oral gegeben, dann fällt die Dosis auf die niedrigste, was die Aminotransferasen auf normalem oder fast normalem Niveau hält. Einige Forscher verschreiben parallel Azathioprin mit 1-1,5 mg / kg oral 1 Mal im Flaum; andere fügen Azathioprin nur dann hinzu, wenn eine niedrige Dosis von Prednisolon die Suppression nicht unterstützt. Die meisten Patienten benötigen eine langfristige niedrig dosierte Therapie. Eine Lebertransplantation ist nur im Endstadium der Erkrankung indiziert.

Behandlung der chronischen Hepatitis B

Die Behandlung ist bei HBeAg-positiven Patienten mit erhöhten Aminotransferasen angezeigt. Die Therapie zielt darauf ab, HBV-DNA zu eliminieren und den Patienten von HBeAg in Anti-HBe umzuwandeln; Das Verschwinden von HBsAg aus Serum wird bei ungefähr 10% der Patienten beobachtet. Zur Behandlung Interferon (IFN, normalerweise IFN-a 2b) oder Lamivudin verwenden.

Interferon wird subkutan in einer Dosis von 5 Millionen IE täglich oder 10 Millionen IE subkutan 3 Mal pro Woche für 4 Monate verabreicht. Bei ungefähr 40% der Patienten eliminiert dieses Regime die HBV-DNA und verursacht eine Serokonversion zu Anti-HBe; Ein Vorbote einer positiven Wirkung ist normalerweise ein vorübergehender Anstieg der Aminotransferasen. Interferon wird in Form von Injektionen verwendet und wird oft schlecht vertragen. Die ersten 1-2 Dosen verursachen ein grippeähnliches Syndrom. Später kann Interferon Müdigkeit, Unwohlsein, Depression, Knochenmarksuppression und in seltenen Fällen bakterielle Infektionen oder Autoimmunerkrankungen verursachen. Bei Patienten mit progressiver Leberzirrhose kann Interferon die Entwicklung von Leberversagen beschleunigen, daher ist CP eine Kontraindikation für seine Verwendung. Andere Kontraindikationen umfassen Nierenversagen, Immunsuppression, Organtransplantation, Zytopenie und Substanzmissbrauch. Patienten mit HBV-Infektion und begleitender Hepatitis-D-Virus-Infektion sprechen in der Regel nicht gut auf die Therapie an. Im Gegensatz zur chronischen Hepatitis C mit chronischer Hepatitis B wurde die Verwendung von pegyliertem Interferon nicht ausreichend untersucht, aber die ersten Berichte scheinen vielversprechend zu sein.

Als Alternative wird Lamivudin pro 100 mg oral einmal täglich verabreicht. Lamivudin hat zwar im Gegensatz zu Interferon einige Nebenwirkungen, erfordert aber gleichzeitig eine Langzeittherapie, oft über viele Jahre. Lamivudin reduziert den Spiegel von HBV-DNA und Aminotransferase bei fast allen Patienten, aber nach Absetzen des Medikaments tritt ein Rezidiv vor der Serokonversion mit HBeAg zu Anti-HBeg auf. Serokonversion tritt bei etwa 15-20% der Patienten nach einem Behandlungsjahr auf, die nach 3 Jahren auf etwa 40% ansteigt. Die Entwicklung von Resistenz gegen das Medikament ist ein häufiges Phänomen in der Langzeitbehandlung. Im Gegensatz zu Interferon kann Lamivudin bei Patienten mit progressiver Leberzirrhose mit HBV-Infektion verabreicht werden, da es nicht zur Entwicklung einer Leberinsuffizienz führt. Die Kombination von Interferon und Lamivudin ist nicht erfolgreicher als die Therapie mit nur einem Medikament.

Adefovir (oral eingenommen) wird wahrscheinlich das Standardmedikament für die Behandlung von chronischer Hepatitis B werden, aber weitere Forschung ist erforderlich. Es ist im Allgemeinen eine sichere Droge, Widerstand entwickelt sich selten.

Die Lebertransplantation sollte nur im Endstadium einer HBV-bedingten Lebererkrankung in Betracht gezogen werden, aber die Infektion greift aggressiv das Transplantat an und die Prognose ist weniger günstig als bei einer Lebertransplantation bei anderen Indikationen. Eine Langzeittherapie mit Lamivudin nach der Transplantation verbessert das Ergebnis.

Behandlung der chronischen Hepatitis C

Bei chronischer Hepatitis C ist eine Behandlung indiziert, wenn die Aminotransferase-Spiegel erhöht sind, und die Ergebnisse der Biopsie zeigen einen aktiven Entzündungsprozess mit der Entwicklung von Fibrose. Die Therapie zielt auf die Eliminierung der HCV-RNA (stabile Antwort) ab, die von einer konstanten Normalisierung der Aminotransferasen und der Beendigung des histologischen Verlaufs des Prozesses begleitet wird.

Die kombinierte Behandlung mit pegyliertem Interferon plus Ribavirin liefert die besten Ergebnisse. Die Verabreichung von pegyliertem Interferon-2b in einer Dosis von 1,5 μg / kg subkutan einmal wöchentlich und pegyliertem Interferon-2a in einer Dosis von 180 μg subkutan einmal pro Woche ergibt vergleichbare Ergebnisse. Ribavirin wird normalerweise zweimal täglich in einer Dosis von 500-600 mg oral verabreicht, obwohl 400 mg zweimal täglich für Genotypen der Viren 2 und 3 ausreichend sein können.

Der HCV-Genotyp und die Viruslast werden vor Beginn der Behandlung bestimmt, da das Behandlungsregime davon abhängt. Genotyp 1 tritt am häufigsten auf und ist relativ therapieresistent. Kombinationstherapie ist für 1 Jahr vorgeschrieben; Eine stabile Antwort wird bei ungefähr 45-50% der Patienten beobachtet. Die Ergebnisse sind bei Patienten in einem frühen Stadium der Erkrankung günstiger und bei bereits entwickelter Leberzirrhose weniger günstig. HCV-Viruslast sollte nach 3 Monaten bestimmt werden; Wenn der RNA-Gehalt zu diesem Zeitpunkt nicht um mindestens 2 logarithmisch im Vergleich zu dem ursprünglichen Wert abnimmt, hört die Behandlung auf.

Weniger häufige Genotypen 2 und 3 sind leichter zu behandeln. Eine Kombinationstherapie ist nur für 6 Monate erforderlich und verursacht bei etwa 75% der Patienten eine vollständig anhaltende Reaktion. Eine längere Behandlung verbessert die Ergebnisse nicht.

Bei Verwendung von pegyliertem Interferon treten die gleichen unerwünschten Wirkungen auf wie bei der Verwendung von Standard-Interferon, sie können jedoch etwas weniger schwerwiegend sein. Bei einigen Patienten mit schweren Nebenwirkungen sollte die Behandlung abgebrochen werden. Das Medikament sollte mit Vorsicht angewendet werden und sollte nicht an Patienten mit Drogenabhängigkeit oder schweren psychiatrischen Erkrankungen verschrieben werden. Ribavirin wird normalerweise gut vertragen, verursacht aber häufig eine hämolytische Anämie; Die Dosierung sollte reduziert werden, wenn das Hämoglobin auf weniger als 10 g / dl reduziert wird. Ribavirin ist eine teratogene Droge für Männer und Frauen; Während der gesamten Behandlungsdauer und 6 Monate nach Beendigung der Behandlung sollten die Patienten zuverlässige Verhütungsmaßnahmen anwenden. Patienten mit Ribavirin-Intoleranz sollten pegyliertes Interferon erhalten, eine Interferon-Monotherapie ist jedoch nicht so wirksam wie eine kombinierte Behandlung. Eine Monotherapie mit Ribavirin hat keine Wirkung.

In den meisten Transplantationszentren für erwachsene Patienten ist die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation eine progressive Leberzirrhose als Folge einer HCV-Infektion. Obwohl die HCV-Infektion in beiden Transplantaten wiederkehrt, ist der Verlauf der Infektion gewöhnlich verlängert und das Langzeitüberleben ist relativ hoch.

Prognose der chronischen Hepatitis

Die Prognose ist sehr variabel. Chronische Hepatitis, die durch Drogen verursacht wird, wird oft nach dem Drogenentzug vollständig aufgelöst. Ohne Behandlung können Fälle, die durch eine HBV-Infektion verursacht werden, (selten) gelöst werden, schnell oder langsam über einen Zeitraum von einem Jahrzehnt mit der Umwandlung in Leberzirrhose fortschreiten. Die Auflösung des Prozesses beginnt oft mit einer vorübergehenden Gewichtung der Krankheit und führt zur Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe. Bei gleichzeitiger HDV-Infektion tritt die schwerste Form der chronischen Hepatitis B auf; Ohne Behandlung entwickelt sich bei 70% der Patienten eine Zirrhose. Unbehandelte chronische Hepatitis C führt bei 20-30% der Patienten zur Entwicklung einer Leberzirrhose, obwohl dieser Prozess Jahrzehnte dauern kann. Die chronische Autoimmunhepatitis gibt normalerweise der Therapie nach, führt aber manchmal zu progressiver Fibrose und oft zur Leberzirrhose.

Chronische Hepatitis B erhöht das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln; das Risiko steigt auch bei chronischer Hepatitis C, aber nur bei Zirrhose.