Lupus erythematosus und Lupusnephritis

Systemischer Lupus erythematodes ist die häufigste Erkrankung aus der Gruppe der diffusen Bindegewebserkrankungen. Sie entwickelt sich auf der Grundlage einer genetischen Unvollkommenheit des Immunsystems und ist durch die Produktion einer breiten Palette von Autoantikörpern gegen Bestandteile des Zellkerns und des Zytoplasmas gekennzeichnet, eine Verletzung der zellulären Verbindung der Immunität, die zur Entwicklung einer Immunkomplexentzündung führt.

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Epidemiologie

Die Prävalenz des systemischen Lupus erythematodes in europäischen Ländern beträgt 40 Fälle pro 100.000 Einwohner, die Inzidenz 5-7. Diese Zahlen hängen von Rasse, Alter und Geschlecht ab. Mehr als 70 % der Patienten erkranken im Alter von 14-40 Jahren, die höchste Inzidenz liegt zwischen 14 und 25 Jahren. Frauen im gebärfähigen Alter erkranken 7-9-mal häufiger an systemischem Lupus erythematodes als Männer.

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Ursachen Lupus erythematosus und Lupusnephritis.

Die Ursache des systemischen Lupus erythematodes ist unbekannt und wird derzeit als multigenetische Erkrankung angesehen, da eine Reihe von Faktoren (genetische, sexuelle, umweltbedingte) identifiziert wurden, die bei der Entwicklung der der Krankheit zugrunde liegenden Immunstörungen eine Rolle spielen.

• Die Bedeutung genetischer Faktoren wird durch die rassischen Merkmale der Krankheit, die hohe Häufigkeit der Entwicklung der Pathologie bei Personen mit bestimmten Haplotypen des HLA-Systems, ihre hohe Prävalenz unter Verwandten von Patienten sowie bei Personen mit einem Mangel an frühen Komponenten des Komplementsystems (insbesondere der C2-Komponente) bestätigt.
• Die Rolle der Sexualhormone in der Ätiologie wird durch die signifikante Dominanz von Frauen bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes belegt, die mit der Fähigkeit von Östrogenen verbunden ist, die Immuntoleranz und die Clearance zirkulierender Immunkomplexe durch mononukleäre Phagozyten zu unterdrücken. Die Bedeutung der Hyperöstrogenämie wird durch die hohe Häufigkeit des Auftretens und der Verschlimmerung von systemischem Lupus erythematodes während der Schwangerschaft und nach der Geburt sowie durch die jüngste Zunahme der Inzidenz von Frauen in der postmenopausalen Phase, die eine Hormonersatztherapie mit östrogenhaltigen Arzneimitteln einnehmen, unterstrichen.
• Unter den Umweltfaktoren kommt der ultravioletten Strahlung (Ausbruch oder Verschlimmerung der Krankheit nach Sonneneinstrahlung) die größte Bedeutung zu. Der Grund dafür ist unklar, es wird jedoch angenommen, dass durch diese Strahlung verursachte Hautschäden die Expression von Autoantigenen und damit die Immunantwort erhöhen.
• Zu den weiteren exogenen Faktoren, die häufig die Entstehung der Krankheit verursachen, zählen Medikamente (Hydralazin, Isoniazid, Methyldopa) und Infektionen (auch virale).

Lupusnephritis ist eine typische Immunkomplexnephritis, deren Entwicklungsmechanismus die Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes insgesamt widerspiegelt. Beim systemischen Lupus erythematodes kommt es zu einer polyklonalen Aktivierung von B-Zellen, die sowohl durch einen primären genetischen Defekt als auch durch eine Funktionsstörung der T-Lymphozyten und eine Abnahme des Verhältnisses von CD4 ⁺ - und CD8 ⁺ -Zellen verursacht werden kann. Eine ausgeprägte Aktivierung von B-Lymphozyten geht mit der Produktion einer breiten Palette von Autoantikörpern (hauptsächlich gegen Kern- und Zytoplasmaproteine) mit anschließender Bildung von Immunkomplexen einher.

Von größter Bedeutung in der Pathogenese der Lupusnephritis sind Antikörper gegen doppelsträngige (native) DNA, die mit der Aktivität der Nephritis korrelieren und sowohl in zirkulierenden als auch in festen Immunkomplexen in den Glomeruli der Nieren vorkommen.

Die Produktion von Antikörpern gegen DNA, die außerhalb der Zellen nicht frei vorliegt (in Kombination mit Histonen bildet sie Nukleosomen innerhalb der komplexen Struktur des Kernchromatins) und somit für das Immunsystem unzugänglich ist, wird durch den Verlust der Immuntoleranz gegenüber dem eigenen Antigen möglich. Dieses Phänomen wiederum ist mit einer Störung des Apoptoseprozesses verbunden – der physiologischen Entfernung alter und geschädigter Zellen. Eine gestörte Apoptose führt zur Entstehung freier Nukleosomen, die infolge einer fehlerhaften Phagozytose zusammen mit anderen Bestandteilen der Kerne abgestorbener Zellen in die extrazelluläre Umgebung gelangen und das Immunsystem zur Produktion von Autoantikörpern (vor allem Antikörpern gegen Nukleosomen, darunter auch DNA-Antikörper) anregen.

Neben Antikörpern gegen DNA werden eine Reihe von Autoantikörpern gegen verschiedene Zellstrukturen unterschieden, deren Rolle in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes nicht gleich ist. Einige von ihnen weisen eine hohe Spezifität und Pathogenität auf. Insbesondere Anti-Sm-Antikörper sind pathognomonisch für systemischen Lupus erythematodes im Allgemeinen und gelten als früher präklinischer Marker der Erkrankung, während Anti-Ro- und Anti-Clq-Antikörper mit schweren Nierenschäden assoziiert sind. Das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern ist mit der Entwicklung eines Antiphospholipid-Syndroms bei systemischem Lupus erythematodes verbunden (siehe „Nierenschäden beim Antiphospholipid-Syndrom“).

Ablagerungen von Immunkomplexen in den Nierenglomeruli entstehen durch lokale Bildung oder Ablagerung zirkulierender Immunkomplexe. Die Bildung von Ablagerungen wird durch Größe, Ladung und Avidität der Immunkomplexe, die Fähigkeit des Mesangiums, diese zu eliminieren, sowie lokale intrarenale hämodynamische Faktoren beeinflusst. Anzahl und Lokalisation der Immunablagerungen sowie die Schwere der Entzündungsreaktion in den Glomeruli sind von besonderer Bedeutung. Durch die Aktivierung des Komplementsystems fördern Immunkomplexe die Migration von Monozyten und Lymphozyten in die Glomeruli, die Zytokine und andere Entzündungsmediatoren sezernieren, welche die Gerinnungskaskade, die Zellproliferation und die Akkumulation der extrazellulären Matrix aktivieren.

Neben Immunkomplexen spielen weitere pathogenetische Faktoren eine Rolle bei der Progression der Lupusnephritis: Endothelschädigung durch Antiphospholipid-Antikörper mit anschließender Störung der Prostacyclin-Produktion und Thrombozytenaktivierung, die zu Mikrothrombosen der glomerulären Kapillaren führt, arterielle Hypertonie (deren Schweregrad auf die Aktivität der Lupusnephritis zurückzuführen ist) und Hyperlipidämie bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms. Diese Faktoren tragen zu weiteren Schäden an den Glomeruli bei.

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Symptome Lupus erythematosus und Lupusnephritis.

Die Symptome einer Lupusnephritis sind polymorph und bestehen aus einer Kombination verschiedener Anzeichen, von denen einige spezifisch für den systemischen Lupus erythematodes sind.

• Erhöhte Körpertemperatur (von subfebril bis hohes Fieber).
• Hautläsionen: Am häufigsten sind Erytheme im Gesicht in Form eines „Schmetterlings“ und diskoide Ausschläge, jedoch sind auch erythematöse Ausschläge an anderen Stellen möglich, sowie seltenere Arten von Hautläsionen (urtikarielle, hämorrhagische, papulonekrotische Ausschläge, retikuläre oder dendritische Livedo mit Ulzeration).
• Gelenkschäden äußern sich am häufigsten durch Polyarthralgie und Arthritis der kleinen Gelenke der Hände, selten auch in Verbindung mit Gelenkdeformationen.
• Polyserositis (Pleuritis, Perikarditis ).
• Periphere Vaskulitis: Kapillarerkrankung der Fingerkuppen, seltener der Handflächen und Fußsohlen, Cheilitis (Vaskulitis um den roten Lippenrand), Enanthem der Mundschleimhaut.
• Lungenschäden: fibrosierende Alveolitis, diskoide Atelektase, hohe Position des Zwerchfells, was zur Entwicklung einer restriktiven Ateminsuffizienz führt.

Komplikationen und Konsequenzen

Der pathologische Prozess betrifft Haut, Gelenke, seröse Membranen, Lunge und Herz. Die größte Gefahr für das Leben der Patienten stellt jedoch eine Schädigung des zentralen Nervensystems und der Nieren dar. Klinisch wird bei 50-70 % der Patienten eine Nierenschädigung (Lupusnephritis) festgestellt.

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Diagnose Lupus erythematosus und Lupusnephritis.

Bei einem umfassenden Krankheitsbild des systemischen Lupus erythematodes ist die Diagnose einer Lupusnephritis praktisch nicht schwierig.

Die Diagnose wird gestellt, wenn 4 oder mehr der 11 Diagnosekriterien der American Society of Rheumatology (1997) erfüllt sind.

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Behandlung Lupus erythematosus und Lupusnephritis.

Die Behandlung von Lupus erythematodes und Lupusnephritis richtet sich nach der Krankheitsaktivität sowie der klinischen und morphologischen Variante der Nephritis. Eine Nierenbiopsie ist notwendig, um die morphologischen Veränderungen zu bestimmen, die geeignete Therapie auszuwählen und die Prognose der Erkrankung einzuschätzen. Die Therapie sollte der Krankheitsaktivität entsprechen: Je höher die Aktivität und je ausgeprägter die klinischen und morphologischen Symptome, desto früher sollte eine aktive Therapie verordnet werden. In den letzten 20 Jahren wurden durch die Entwicklung komplexer Therapieschemata, die hauptsächlich zwei Medikamentengruppen umfassen, bedeutende Fortschritte in der Behandlung der Lupusnephritis erzielt.

Prognose

In den letzten Jahrzehnten hatte die immunsuppressive Therapie den größten Einfluss auf Verlauf und Prognose des systemischen Lupus erythematodes und insbesondere der Lupusnephritis. Der Einsatz von Glukokortikoiden zunächst und dann von Zytostatika führte zu einer Erhöhung der 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes im Allgemeinen von 49 auf 92 % (1960-1995), von Patienten mit Lupusnephritis – von 44 auf 82 %, einschließlich der schwersten Form, Klasse IV – von 17 auf 82 %.

Die Hauptfaktoren für eine ungünstige Nierenprognose bei Patienten mit julchanochnyscher Nephritis sind erhöhte Kreatininwerte im Blut zu Beginn der Erkrankung und arterielle Hypertonie. Weitere prognostische Faktoren sind eine lange Dauer der Nephritis, eine verzögerte immunsuppressive Therapie, hohe Proteinurie oder ein nephrotisches Syndrom, Thrombozytopenie, Hypokomplementämie, niedriger Hämatokrit, Beginn eines systemischen Lupus erythematodes im Kindesalter oder im Alter über 55 Jahren sowie negroide Abstammung, Rauchen, männliches Geschlecht und niedriger sozialer Status. Das Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie, das nach einem Jahr anhand der Proteinuriewerte und der Kreatininkonzentration im Blut bestimmt wird, dient als geeigneter Indikator zur Beurteilung der langfristigen Nierenprognose.

Zu den Todesursachen bei Patienten mit Lupusnephritis zählen Nierenversagen sowie Infektionen, einschließlich Sepsis, Gefäßerkrankungen (koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Komplikationen), thromboembolische Komplikationen, teilweise assoziiert mit einem Antiphospholipid-Syndrom.

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