Statine vs. Metastasen: Atorvastatin verlangsamt „mesenchymalen“ Lungenkrebs

Ein gängiges Herzmedikament, Atorvastatin, könnte auch in der Onkologie nützlich sein. Eine Studie in Scientific Reports zeigte, dass das Medikament selektiv das Wachstum, die Migration und die Invasion von nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen (NSCLC) mit mesenchymalen Merkmalen hemmt. Der Mechanismus basiert auf der Blockade der nukleären Aktivität von YAP/TAZ, wichtigen Koaktivatoren des Hippo-Signalwegs, durch die Depletion des GGPP-Metaboliten im Mevalonat-Signalweg. Dieser Effekt hat nahezu keine Auswirkungen auf Epithelzellen – der Phänotyp bestimmt die Empfindlichkeit gegenüber Statinen.

Hintergrund der Studie

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) ist nach wie vor eine der häufigsten Krebstodesursachen, und die Fortschritte bei vielen molekularen Subtypen sind noch gering. Die Variante mit ausgeprägten mesenchymalen Merkmalen (EMT-high) ist besonders hartnäckig: Solche Tumoren metastasieren schneller, sprechen schlechter auf Standard-Chemo- und Immuntherapie an und neigen nach zielgerichteten Therapien zur Entwicklung von Arzneimittelresistenzen. Biologisch ist dieser aggressive Phänotyp häufig mit einer erhöhten Aktivität von YAP/TAZ-Koaktivatoren (Hippo-Signalweg) verbunden, die Programme für Migration, Invasion und Überleben von Tumorzellen beinhalten.

Der Hippo-YAP/TAZ-Signalweg reagiert empfindlich auf mechanische Signale und den Zustand des Zytoskeletts, das sich wiederum von den Produkten des Mevalonat-Signalwegs – Isoprenoiden (z. B. GGPP) – ernährt, die für die Prenylierung kleiner GTPasen (Rho/Rac) notwendig sind. Bei beeinträchtigter Prenylierung nimmt die Aktivität des Rho-Signalwegs ab, und YAP/TAZ dringen weniger in den Zellkern ein und aktivieren ihre Ziele nur schwach. Dies macht den Mevalonat-Signalweg zu einem attraktiven „indirekten“ Angriffspunkt für YAP/TAZ-abhängige Tumoren.

Statine, HMG-CoA-Reduktasehemmer, werden seit langem sicher in der Kardiologie eingesetzt. Präklinische Modelle zeigten, dass sie den GGPP-Pool dezimieren und die pränylatierbaren Knoten stören können, wodurch die Migration und Proliferation von Krebszellen beeinträchtigt wird. Klinische Beobachtungen zur krebshemmenden Wirkung von Statinen sind jedoch widersprüchlich, was wahrscheinlich auf die biologische Heterogenität von Tumoren zurückzuführen ist: Wenn die Sensitivität tatsächlich durch den Phänotyp (EMT) und die Abhängigkeit von YAP/TAZ bestimmt wird, verwischen „durchschnittliche“ Analysen das Signal.

Daher die Logik der aktuellen Arbeit: Statine nicht „allgemein“ an NSCLC zu testen, sondern sich auf den mesenchymalen Subtyp zu konzentrieren, bei dem YAP/TAZ eine führende Rolle spielen. Sollte sich bei solchen Tumoren zeigen, dass ein Statin die nukleäre Aktivität von YAP/TAZ selektiv dämpft und die Invasivität hemmt, eröffnet dies die Möglichkeit, eine kostengünstige und gut untersuchte Medikamentenklasse als Adjuvans neu zu positionieren – mit Biomarker-Selektion der Patienten (EMT-Signatur, YAP/TAZ-Ziele) und rationalen Kombinationen mit aktuellen Behandlungsstandards.

Was haben die Wissenschaftler getan?

• Die Wirkung von Atorvastatin wurde in mehreren NSCLC-Zelllinien mit unterschiedlichen epithelial-mesenchymalen Übergangsmerkmalen (EMT) verglichen, die von „epithelial“ bis „mesenchymal“ reichten.
• Lebensfähigkeit, Migration, Invasion sowie YAP/TAZ-Lokalisierung (Kern/Zytoplasma) und Expression ihrer Zielgene wurden gemessen.
• Zusätzlich wurden YAP- und TAZ-siRNA „abgeschaltet“, um zu testen, wie wichtig die Coaktivatoren selbst für die Proliferation sind.
• Die antimetastasierende Wirkung wurde in vivo an Hühnerembryonen (CAM-Modell) und in Xenotransplantationsmodellen an Mäusen getestet.

Im „mesenchymalen“ Kreislauf kam alles zusammen. Atorvastatin reduzierte zuverlässig Proliferation, Migration und Invasion in mesenchymalen Zellen (Vimentin↑, E-Cadherin fehlt in der Membran), während Epithellinien nur schwach reagierten. Parallel dazu verließen in empfindlichen Zellen YAP/TAZ den Zellkern, ihre Zielgene „gingen aus“ (z. B. SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), und ein doppelter Knockdown von YAP+TAZ unterdrückte das Wachstum in allen getesteten Linien – das heißt, der Signalweg ist für alle wichtig, aber Statin schaltet ihn im mesenchymalen Subtyp effektiver ab.

Kurz über den Mechanismus

• Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase → die Synthese von GGPP, dem „Anhang“ für kleine GTPasen, nimmt ab.
• Ohne GGPP funktioniert die Rho-Signalgebung, die normalerweise YAP/TAZ in den Zellkern treibt, weniger gut.
• Schlussfolgerung: Phosphoryliertes YAP/TAZ verbleiben im Zytoplasma und aktivieren keine Wachstums-/Bewegungs-/Apoptose-Resistenzgene.

Wichtigste Ergebnisse

• Phänotypselektivität: „mesenchymale“ NSCLC reagieren deutlich empfindlicher auf Atorvastatin als „epitheliale“ NSCLC.
• YAP/TAZ ist eine Schwachstelle: Ihre kombinierte Unterdrückung durch siRNA hemmt das Wachstum aller Linien; Atorvastatin reduziert spezifisch die Kernlokalisierung und Aktivität von YAP/TAZ stärker in mesenchymalen Zellen.
• Ein antimetastasierendes Signal in vivo: Im CAM-Modell reduzierte Statin die Zellaussaat in embryonalen Lungen; im Maus-Xenograft gab es eine Tendenz, aber das Modell war nicht ideal – die Autoren betonen die Notwendigkeit orthotoper Tests.
• Heterogenität sogar unter den „mesenchymalen“: Eine der Linien (RERF-LC-MS) reagierte schwächer – wahrscheinlich aufgrund einer geringeren Abhängigkeit von YAP/TAZ.

Warum ist das wichtig?

NSCLC mit ausgeprägter EMT ist ein aggressiverer Subtyp, der anfällig für Metastasen und Therapieresistenz ist. Die Arbeit deutet auf eine Neupositionierung von Statinen als Adjuvans in dieser Gruppe hin – beispielsweise neben EGFR-Inhibitoren, bei denen die YAP-Aktivität mit Arzneimittelresistenz assoziiert ist. Gleichzeitig benötigen nicht alle Patienten ein Statin „gegen Krebs“: Die Auswahl der Biomarker – die YAP/TAZ-Signatur und der EMT-Phänotyp – ist entscheidend.

Welche Auswirkungen dies auf die Praxis haben kann

• Wer ist zu suchen: Patienten mit NSCLC/YAP-TAZ-hoch/EMT-hoch (Vimentin↑, E-Cadherin↓; YAP/TAZ-Zieltranskriptom-Panels).
• Anwendung: in Kombination mit der Hauptbehandlung (Ziele, Chemotherapie, IT) – als Versuch, Invasivität/Migration zu unterdrücken und die Reaktion zu verstärken.
• Was zu überwachen ist: Expression von YAP/TAZ-Zielen und Dynamik von EMT-Markern vor dem Hintergrund der Statin-Zugabe.

Aber lasst uns einen kühlen Kopf bewahren

• Dies ist prä- und frühe In-vivo-Biologie: Zellmodelle, CAM, Xenografts, ohne vollständige orthotopische Bestätigung und ohne klinische Ergebnisse.
• Die Sensitivität hängt vom Phänotyp ab; ein universeller „All-NSCLC“-Effekt ist nicht zu erwarten.
• Dosierung/Pharmakokinetik der onkologischen Statinanwendung, Arzneimittelwechselwirkungen und das Myopathierisiko erfordern eine sorgfältige klinische Planung.

Kontext in zwei Sätzen

YAP/TAZ ist einer der Haupttreiber malignen Verhaltens bei vielen Tumoren, einschließlich NSCLC; seine Aktivität ist insbesondere bei mesenchymalen Subtypen erhöht. Es ist logisch, dass dort, wo YAP/TAZ am lautesten ist, die Hemmung des Mevalonat-Signalwegs eine stärkere Antitumorwirkung erzeugt – und genau das zeigt die Arbeit.

Zusammenfassung

Atorvastatin bietet überzeugende mechanistische Argumente gegen mesenchymales NSCLC: Über YAP/TAZ verlangsamt es nicht nur das Zellwachstum, sondern stört auch die Zellmotilität und -invasion. Nun sind orthotope Modelle und pragmatische klinische Studien mit Biomarkerauswahl an der Zeit, um zu verstehen, wem und in welchem Umfeld diese adjuvante Strategie wirklich hilft.

Quelle: Ishikawa T. et al. Atorvastatin zeigt eine krebshemmende Wirkung durch Hemmung der YAP/TAZ-Aktivität bei mesenchymalem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Scientific Reports 15:30167 (veröffentlicht am 18. August 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2