Alzheimer-Gene sind nicht bei jedem gleich: Studie findet 133 neue Risikovarianten

Wenn es um Demenz geht, hat sich die Genetik lange Zeit fast ausschließlich auf Europa konzentriert. Ein neuer Artikel in Nature Communications bricht mit dieser Sichtweise: Wissenschaftler haben den bislang größten multinationalen Katalog von Varianten zusammengestellt, die mit der Alzheimer-Krankheit und verwandten Demenzerkrankungen (AD/ADRD) in Verbindung stehen, und gezeigt, dass die Auswirkungen wichtiger Gene stark von ihrer Herkunft abhängen. Vor allem aber: Wie „verhält“ sich das berühmte APOE ε4 und welche anderen Varianten können seine Auswirkungen verstärken oder im Gegenteil abschwächen?

Hintergrund der Studie

Alzheimer und verwandte Demenzerkrankungen (AD/ADRD) haben eine starke genetische Komponente: von seltenen, hochpenetranten Varianten in den Genen APP, PSEN1/2 (familiäre Formen) bis hin zu Dutzenden „gewöhnlicher“ Allele geringer und mittlerer Stärke, die ein polygenes Risiko darstellen. Vor diesem Hintergrund bleibt ein Gen – APOE – ein „schwerer Anker“: Das ε4-Allel erhöht die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung signifikant und verschiebt das Erkrankungsalter, während ε2 häufiger schützt. Das Ausmaß des Effekts ist jedoch nicht universell: Es hängt vom genetischen Ursprung, der Kopplungsstruktur um APOE und benachbarten Modifikatoren ab.

Historisch betrachtet wurde die überwiegende Mehrheit der genetischen Demenzstudien an Personen europäischer Abstammung durchgeführt. Dieser „Eurozentrismus“ schränkt die Übertragbarkeit der Ergebnisse ein: Marker, Panels und polygene Indizes funktionieren bei Menschen afrikanischer, lateinamerikanischer, südasiatischer und anderer Abstammung schlechter; seltene Varianten fallen einfach nicht auf, weil sie bei Europäern selten oder gar nicht vorkommen. Infolgedessen erhalten Kliniker „verzerrte“ Listen von Risikoallelen, und Patienten erhalten ungenauere Einschätzungen ihres individuellen Risikos und schlechtere Voraussetzungen für eine gezielte Prävention.

Multinationale Projekte im Biobank-Maßstab sollen diese Lücke schließen. Sie ermöglichen gleichzeitig: (1) die Verfeinerung der Karte seltener und Spleißvarianten in den zentralen AD/ADRD-Genen ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP usw.); (2) die Suche nach Risikomodifikatoren bei APOE-ε4-Trägern (Allele in TOMM40 und angrenzenden Regionen sowie Loci außerhalb des Chromosoms 19); (3) die Neubewertung der Pathogenität von Varianten unter Berücksichtigung von Häufigkeiten und Auswirkungen in verschiedenen Populationen. Dies liefert zuverlässigere genetische Panels, verbessert die Portabilität der polygenen Bewertung und eröffnet die Möglichkeit zur Suche nach „resistenten“ Allelen – solchen, die die Anfälligkeit von ε4 verringern.

Der klinische Kontext ist klar: Je genauer wir die bevölkerungsspezifische Risikostruktur verstehen, desto besser können wir Screenings gestalten, Patienten für Tests stratifizieren und präventive Maßnahmen gezielter ergreifen. Für die Wissenschaft bedeutet dies einen Schritt weg von der „durchschnittlichen europäischen Genetik“ hin zu einem individualisierten, angestammten Risikobild, bei dem derselbe Phänotyp aus unterschiedlichen genetischen Kombinationen besteht – und daher unterschiedliche diagnostische und therapeutische Lösungen erfordert.

Was haben sie getan?

• Wir haben 5 Biobanken kombiniert (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• Wir analysierten 25.001 Fälle von Demenz und 93.542 Kontrollpersonen von 11 genetischen Vorfahren (europäische, afrikanische, lateinamerikanische Mischungen, Aschkenasim usw.).
• Wir haben 11 „Kern“-AD/ADRD-Gene gescannt: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

Die Studie umfasste mehr als nur die Zusammenstellung der Datenbanken. Das Team suchte gezielt nach seltenen und Spleißvarianten, überprüfte deren Pathogenität mit ClinVar/ACMG/CADD, berechnete das polygene Risiko in der aussagekräftigsten Stichprobe (ADSP) und – was am wichtigsten ist – untersuchte Risikomodifikatoren bei APOE ε4-Trägern in verschiedenen Populationen. Das Ergebnis ist eine funktionierende Karte für zukünftige zielgerichtete Therapien und faire, inklusive klinische Studien.

Wichtigste Ergebnisse

• Es wurden 156 Varianten identifiziert, davon 133 neue. Dies ist die größte „Auffüllung“ des AD/ADRD-Panels auf einmal.
• 26 potenziell ursächliche Varianten wurden in nichteuropäischen Gruppen gefunden, wobei 18 bei Europäern völlig fehlten – ein weiteres Argument, warum wir uns nicht auf eine Population beschränken können.
• APOE spielt tatsächlich eine andere Rolle: Beispielsweise erhöhte rs449647-T das Risiko bei ε4-Trägern afrikanischer Abstammung, verringerte es jedoch bei Europäern; TOMM40:rs11556505-T war mit einem höheren Risiko bei ε4-Trägern verbunden, insbesondere in Europa.
• Bei ε4-Trägern wurden potenzielle Risikominderer identifiziert: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G – Kandidaten für abstammungsabhängige Schutz- oder Modifizierungseffekte.
• Die Kontrollen enthielten 23 Varianten, die zuvor als „pathogen“ galten – eine Erinnerung daran, dass Anmerkungen unter Berücksichtigung des Ursprungs und großer Datenbanken überdacht werden müssen.

Um das Ausmaß und die „Struktur“ der Ergebnisse zu verstehen, führen die Autoren Beispiele für „Migranten“ zwischen den Diagnosen an: PSEN1 p.R269H wurde nicht nur bei Alzheimer im Frühstadium, sondern auch bei Alzheimer im Spätstadium gefunden, und TARDBP p.G287S, bekannt aus ALS, wurde erstmals bei früher Demenz beobachtet – solche Kreuzungspunkte helfen, gemischte Phänotypen bei Patienten zu erklären.

Warum das jetzt wichtig ist

• Genauer gesagt: Ziele: unterschiedliche Vorfahren – unterschiedliche Risikokombinationen. Therapien und Präventionsgremien sollten dies berücksichtigen.
• Faire Studien: Um sicherzustellen, dass Medikamente „bei jedem“ wirken, benötigen RCTs multiethnische Kohorten und eine Stratifizierung nach APOE-Modifikatoren.
• Richtige genetische Beratung: Die Option „bei manchen pathogen, bei anderen neutral“ ist kein Paradox mehr und wird zur Norm der klinischen Genomik.

Wie genau wurde recherchiert?

• WGS mit kurzen Reads (NovaSeq; ausgerichtet auf GRCh38), Screening auf Missense-/Frameshift-/Stop-Varianten und Spleißen, gefolgt von der Filterung nach CADD>20 und der Häufigkeit „nur Fälle“.
• In der britischen Biobank wurden in der Entdeckungsphase 815 Varianten von Zielgenen gefunden; die Verifizierung erfolgte in ADSP und 100KGP.
• Die Überlappung der Phänotypen (AD, DLB, FTD usw.) wurde bewertet – daher die Geschichten über GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

Was ändert sich dadurch für Praxis und Wissenschaft?

• Diagnosepanels müssen „lebendig“ und lokalisiert sein: dieselbe „Familie“ von Genen, aber unterschiedliche Prioritäten nach Vorfahren.
• Biobanken ≠ „Datendump“: Die Autoren öffneten einen Online-Browser (MAMBARD) mit Abstammungshäufigkeiten/-assoziationen – ein Tool zur schnellen Überprüfung seltener Befunde durch Kliniker und Forscher.
• Neue Präventionshypothesen: Die Suche nach „resistenten“ Varianten (die den Krankheitsausbruch bei ε4-Trägern verzögern) ist der Weg zu genetisch motivierten Interventionsstrategien.

Nuancen und Einschränkungen

• Dies ist eine genetische Assoziationskarte, keine funktionelle Biologie: Es sind Experimente mit „Neulingen“ erforderlich.
• Nicht alle Marker (z. B. C9ORF72-Erweiterungen) werden von WGS-Kurzlesevorgängen erfasst – einige der „komplexen“ Varianten bleiben „hinter den Kulissen“.
• Die Standardisierung von Phänotypen über Biobanken hinweg und die Qualität der Anmerkungen sind eine ständige Herausforderung, aber Skalierung und Replikation über mehrere Datenbanken hinweg machen Schlussfolgerungen robuster.

Zusammenfassung

Die Arbeit erweitert nicht einfach die Liste der genetischen „Verdächtigen“ bei Demenz – sie lehrt uns, die Genetik im Kontext der Vorfahren zu lesen. Für die Klinik bedeutet dies eine genauere Auswahl von Tests und Zielen, für die Wissenschaft – die Erstellung umfassender randomisierter Studien und die Suche nach Risikomodifikatoren, die die Anfälligkeit von APOE ε4 „vertuschen“ können.

Quelle: Khani M., Akçimen F., Grant SM, et al. Genetische Charakterisierung der Alzheimer-Krankheit und verwandter Demenzerkrankungen in Biobanken bei verschiedenen Vorfahren. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y