Nanobodies gegen Lungenkrebs: Chemotherapie direkt zum Tumor bringen

Signal Transduction and Targeted Therapy präsentierte eine Plattform für die zielgerichtete Therapie des Lungenadenokarzinoms (LUAD): Die Forscher entwickelten Nanobodies A5 gegen das Protein CD155 (PVR), das bei LUAD überexprimiert wird und mit einer schlechteren Prognose verbunden ist. A5 „haftet“ nicht nur fest an CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), sondern hemmt auch die Tumorzellmigration. In Kombination mit Liposomen mit Doxorubicin erhöht es die Aufnahme und Zytotoxizität gegen CD155-positive Zellen um das 2- bis 3-fache. In Mausmodellen und Xenografts von Lungentumor-Organoiden verlangsamt ein solches Konjugat das Wachstum und trifft das Ziel präziser.

Hintergrund der Studie

Das Lungenadenokarzinom (LUAD) ist der häufigste Subtyp von Lungenkrebs und eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Selbst im Zeitalter von Zielmolekülen und Immuntherapien weist ein erheblicher Anteil der Patienten keine Treibermutationen auf, die mit den verfügbaren Medikamenten in Zusammenhang stehen, und diejenigen, die welche haben, entwickeln schnell Resistenzen. Die PD-1/PD-L1-Immuntherapie hat die Behandlungsergebnisse verbessert, doch nur eine Minderheit spricht darauf an, oft nur für kurze Zeit. Daher rücken neue Zielmoleküle in den Vordergrund, die gleichzeitig die Tumorinvasivität und die Immunevasion angehen.

CD155 (auch bekannt als PVR/Necl-5) ist ein Molekül der Immunglobulin-Superfamilie, das häufig von LUAD-Tumorzellen überexprimiert wird. CD155 hat eine doppelte Funktion. Einerseits fungiert es als Schaltstelle für Immunkontakte: Es bindet die inhibitorischen Rezeptoren TIGIT und CD96 auf T- und NK-Zellen (hemmt sie) und den Kostimulator CD226 (aktiviert sie). Bei einem Überschuss an CD155 verschiebt sich das Gleichgewicht in Richtung der Immunbremse, was dem Tumor hilft, der Überwachung zu entgehen. Andererseits ist CD155 an Adhäsion und Migration beteiligt: Über fokale Kontakte (FAK/PXN) und das Zytoskelett verstärkt es die Zellmotilität und -invasion, was klinisch mit einer schlechteren Prognose verbunden ist.

Vor diesem Hintergrund ist die Idee eines „Doppelschlags“ logisch: CD155 sowohl als Ziel für die Verabreichung von Zytostatika als auch als Hebel zur Abschwächung der Migration/Invasion zu nutzen. Klassische monoklonale Antikörper sind nicht immer für das Targeting geeignet: Sie sind groß, dringen schlechter in dichtes Tumorgewebe ein und sind teurer in der Herstellung. Nanobodies (VHH) – Einzeldomänen-Antikörper von Kamelen – sind kleiner (~15 kDa), stabiler, einfacher zu konstruieren, leichter mit Trägern (Liposomen, Nanopartikeln) zu vernetzen und diffundieren besser in den Tumor. Sie können mit Doxorubicin oder einer anderen „Fracht“ auf die Oberfläche eines Liposoms „gepflanzt“ werden, wodurch die Aufnahme von CD155-high durch Zellen erhöht wird.

Es gibt auch Fallstricke, die bei der Translation beachtet werden müssen: CD155 kommt auch in normalem Gewebe vor (sorgfältige toxikologische Untersuchungen und Off-Target-Bewertungen sind erforderlich), die kurze Halbwertszeit des Nanobodys erfordert eine Verlängerung seiner Lebensdauer (z. B. Albuminbindung/PEG-Modifikation) und die Kombination mit einer Immuntherapie (Anti-PD-1/Anti-TIGIT) muss auf Kompatibilität und Synergie getestet werden. Wenn die Adressierung von CD155 jedoch eine höhere Wirkstoffakkumulation im Tumor gewährleistet und gleichzeitig Migrationskaskaden (über Paxillin/fokale Kontakte) untergräbt, bietet dies eine echte Chance, die Kontrolle von LUAD dort zu verbessern, wo herkömmliche Behandlungsmethoden bereits ausgeschöpft sind.

Was haben sie getan?

• Anti-CD155-Nanobodies A5 (VHH, ~15 kDa) mit picomolarer Affinität für Lungentumorzellen wurden ausgewählt und charakterisiert.
• Es wurde festgestellt, dass der A5-CD155-Kontakt fokale Kontakte „unterbricht“: Der Paxillin-Spiegel (PXN) sinkt, was zu einer Verringerung der Zellmigration um >50 % führt.
• Wir haben A5-Liposomen mit Doxorubicin (A5-LNP-DOX) zusammengesetzt und sie mit unmarkierten Liposomen und freiem A5 verglichen.
• Die Wirksamkeit wurde in vitro (A549/CD155high) und in vivo getestet: orthotope Lungenkrebsmodelle und Xenotransplantate aus von Patienten stammenden Organoiden (LCO).

Wichtigste Ergebnisse

• Bindung: A5 ist fest an CD155-positive Zellen gebunden; der Komplex ist aufgrund hydrophober und Wasserstoffbrücken in den CDRs stabil. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Antimigrationseffekt: Unterdrückung der fokalen Adhäsionskaskade über PXN → >50 % Reduktion der Migration.
• Arzneimittelabgabe: A5-LNP-DOX führt zu einer 2-3-fach höheren Zellaufnahme und Zytotoxizität in A549 im Vergleich zu Kontrollliposomen.
• Tiertherapie: deutliche Wachstumshemmung bei orthotopem Lungenkrebs und organoiden Xenografts; erhöhte Apoptose (aktive Caspase-3), verringerter Anteil von Tumorgewebe in der Histologie.

Warum das CD155-Ziel wichtig ist

CD155 in der Lunge ist nicht nur ein „Immunpedal“ (interagiert mit CD226/TIGIT/CD96), sondern auch an der Adhäsion und Bewegung von Tumorzellen beteiligt. Klinische Daten zeigen, dass die CD155-PXN-Achse mit dem Überleben korreliert: Hohe Konzentrationen beider Proteine sind mit einer schlechteren Prognose bei Patienten mit LUAD verbunden. Dies macht CD155 zu einem doppelten Angriffspunkt: für die Wirkstoffabgabe und zur Untergrabung der Invasivität.

• Fakten aus Biobanken und TMA:
  • CD155 und PXN werden in Proben in der Expression kombiniert;
  • hohe PXN – kürzeres Gesamtüberleben;
  • Die Kombination aus hohem CD155 + hohem PXN – die schlechteste Überlebenschance.

Warum sind Nanobodies gut für die Onkologie?

• Größe ~1/10 des normalen IgG → bessere Penetration in den Tumor.
• Thermische Stabilität, Löslichkeit, modularer Aufbau für Träger (Liposomen/Nanopartikel).
• Produktion in mikrobiellen Systemen → günstiger und skalierbarer als klassische Antikörper.
• Für Nanobodies gibt es bereits einen klinischen Präzedenzfall (Caplacizumab), was den Weg zur Translation in der Onkologie vereinfacht.

Lieferdetails: Wie A5 Doxorubicin „transportiert“

• A5-LNP-DOX bindet spezifisch an CD155 auf der Oberfläche von Tumorzellen und zielt auf das Liposom zur Endozytose.
• In der A549/CD155-Hochkultur führt dies zu einer 2-3-fachen Erhöhung der intrazellulären Akkumulation und des Zelltods.
• Bei pulmonalen orthotopen Xenografts und LCO-Xenografts reduziert das Medikament die Tumormasse/das Tumorvolumen stärker als unkonjugierte Analoga, wobei es zu einer Zunahme der Apoptose (Caspase-3+-Zellen) kommt.

Was bedeutet das „in der Praxis“

• Potenziell indiziert für die Zukunft: LUAD CD155-hoch (mit gleichzeitig hohem PXN – höchste Risikogruppe).
• Anwendung: als gezielte „Chemie“ (A5-LNP-DOX) und als Antimigrationsmittel (Blockade der CD155-PXN-Achse).
• Wo es „hängen bleiben“ könnte: Lösliche CD155-Isoformen könnten A5 theoretisch „abfangen“, aber in den getesteten Linien dominierte die Membranvariante CD155α; β/γ waren minimal.

Einschränkungen und offene Fragen

• Dies ist eine präklinische Arbeit: Zellmodelle, Mäuse, einzelne Organoidlinien (Patientenvariabilität noch nicht abgedeckt).
• Es sind Angaben zur pharmakologischen Sicherheit, Toxikologie und Pharmakokinetik sowie ein Vergleich mit bestehenden Anti-CD155-Ansätzen (einschließlich Immuntherapie) erforderlich.
• Testen der Kompatibilität mit Immunmedikamenten (Anti-TIGIT/PD-1) und Dosierungsschemata für eine bessere Synergie.

Warum sind die Nachrichten wichtig?

Das Team zeigt, dass CD155 nicht nur eine „Immunadresse“, sondern auch ein praktischer „Griff“ für die präzise Verabreichung von Zytostatika ist, mit einem mechanistischen Vorteil: der gleichzeitigen Unterbrechung der Migration über PXN. Wenn das Ergebnis in breiteren Organoid-Panels und in der GLP-Toxikologie repliziert wird, könnten LUADs mit hohem CD155-Gehalt eine neue Klasse von Targeting-Konjugaten darstellen, die kompakt, durchdringend und kostengünstig herzustellen sind.

Quelle: Noh K. et al. Targeting CD155 in lung adenocarcinoma: A5 nanobody-based therapeutics for precision treatment and enhanced drug delivery. Signal Transduction and Targeted Therapy (veröffentlicht am 10. Juli 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.