Genetisch veränderte Immunzellen zeigen Potenzial zur Verhinderung von Organabstoßungen

In Frontiers in Immunology wurde ein Machbarkeitsnachweis für eine Zelltherapie vorgestellt, mit der hochgradig immunsensibilisierte Patienten vor einer Organtransplantation „entwaffnet“ werden können. Die Wissenschaftler entwickelten regulatorische T-Zellen (Treg) mit einem chimären Anti-HLA-Antikörperrezeptor (CHAR) – im Wesentlichen mit einem „Köder“ aus dem HLA-A2-Protein, der Tregs aktiviert, wenn sie mit B-Zellen in Kontakt kommen, die Anti-HLA-A2-Antikörper produzieren. In vitro erkannten und unterdrückten diese CHAR-Tregs die hochaffine IgG-Produktion bei vorsensibilisierten Patienten, wobei die „Identität“ der Tregs (FOXP3/HELIOS) erhalten blieb und die Zielzellen nicht abgetötet wurden. Dies bietet die Möglichkeit einer gezielten Desensibilisierung ohne vollständige Immunsuppression.

Hintergrund der Studie

In der Transplantologie besteht der Hauptinteressenskonflikt in der Bildung von Antikörpern gegen HLA-Antigene des Spenders. Nach Transfusionen, Schwangerschaften oder früheren Transplantationen entwickelt der Empfänger häufig eine Sensibilisierung: Anti-HLA-IgG und B-Zell-Gedächtniszellen zirkulieren bereits im Blut, bereit zur schnellen „Entfaltung“. Solche Patienten sind weniger kompatibel, müssen länger auf ein Organ warten und haben ein höheres Risiko einer akuten und chronischen Antikörperabstoßung. Standard-Desensibilisierungsprotokolle (Plasmapherese/Immunadsorption, hohe Dosen von IVIG, Rituximab, Proteasom-Inhibitoren, Imlifidase) wirken breit und grob: Sie reduzieren den Gesamtpool an Antikörpern oder Zellen, zielen aber nicht auf spezifische „gefährliche“ Klone ab und sind mit Toxizitäts- und Infektionsrisiken verbunden.

Das Immunsystem verfügt über eine eigene „Bremse“ – regulatorische T-Zellen (Treg), die die Toleranz gegenüber „Fremdem“ aufrechterhalten. In den letzten Jahren hat sich die Treg-Therapie zu einer echten klinischen Strategie entwickelt, in der „Standard“-Version ist sie jedoch nicht selektiv: Die injizierten Zellen unterscheiden nicht, gegen welches Antigen die Reaktion entwickelt wird. Daher versuchen Forscher, „das Ziel anzuschrauben“ – Tregs mit künstlichen Rezeptoren auszustatten, die nur aktiviert werden, wenn sie auf das richtige Signal treffen. So entstand die Idee der chimären Rezeptoren (im Geiste ähnlich der CAR-Technologie), die jedoch nicht auf der Basis von Anti-CD19, sondern aus den Domänen der HLA-Moleküle selbst zusammengesetzt sind, sodass Tregs in der Nähe von B-Zellen aktiviert werden, die die entsprechenden Anti-HLA-Antikörper produzieren.

Die kritischen Anforderungen an solche „zielgerichteten“ Tregs sind zweifach. Erstens müssen sie echte Tregs bleiben (FOXP3/HELIOS und Suppressorprogramme beibehalten), ohne dass der Effektorphänotyp trotz starker Stimulation zerstört wird. Zweitens muss ihre Wirkung zielgerichtet sein: Sie müssen allospezifische B-Klone und Plasmablasten präzise unterdrücken und das übrige Immunsystem nur minimal beeinträchtigen, um die Behandlungskosten bei Infektionen und Tumorrisiken nicht zu erhöhen. Wenn dieses Problem gelöst ist, wird eine Methode zur sanften, gezielten Desensibilisierung vor der Transplantation und zur Verringerung des Bedarfs an vollständiger Immunsuppression danach verfügbar sein.

Abschließend ein praktischer Kontext: Bei manchen Patienten richtet sich die Sensibilisierung gegen ein oder zwei „problematische“ Allele (z. B. HLA-A2), die den Zugang zu Organen blockieren. Eine Zelltherapie, die auf solche „Engpässe“ abzielt, kann den Pool kompatibler Spender erweitern, Transplantationen beschleunigen und die Häufigkeit von Antikörperabstoßungen reduzieren – insbesondere bei Kindern und bei Empfängern mit langjährigem „historischem“ Kontakt mit fremdem HLA (mehrere Transfusionen, wiederholte Transplantationen). Daher ist der Machbarkeitsnachweis für anti-HLA-induzierte Tregs ein wichtiger Schritt hin zu einer personalisierten Immunmodulation in der Transplantologie.

Wie die neue Zelle aufgebaut ist

• Aufbau: extrazelluläre Domäne von HLA-A2 + Scharnier-CD8 + Transmembran-CD28 + Signal-„Tandem“ CD28-CD3ζ. Dieser Rezeptor wird aktiviert, wenn sich auf der Oberfläche der B-Zelle ein Anti-HLA-A2-Antikörper befindet.
• Spezifität: CHAR-Treg „starten“ spezifisch auf Anti-A2-B-Zellen, ohne andere Immunität zu beeinträchtigen.
• Sicheres Treg-Profil: Nach der Aktivierung verlieren sie keine Linienmarkierungen (FOXP3, HELIOS), d. h. sie bleiben „Bremsen“ und werden nicht zu „Gas“.
• Nicht-zytotoxisch: Im Gegensatz zu modifizierten konventionellen CD4-T-Zellen mit demselben Rezeptor töten CHAR-Treg keine Anti-A2-Zellen ab, sondern unterdrücken deren Funktion.

Was genau wurde geprüft?

• Ex-vivo-Patientenmodell: HLA-A2-vorsensibilisierte mononukleäre Blutzellen von Patienten wurden mit Stimuli (HLA-A2-K562) geprimt, dann wurden CHAR-Treg hinzugefügt und die IgG- (ELISA) und B-Zell-Zusammensetzung (spektrale Durchflusszytometrie, UMAP) gemessen.
• Ergebnis: Nach 48 Stunden und 5 Tagen war die IgG-Produktion signifikant reduziert (in 2 von 3 Patientenproben), der Anteil der B-Zellen nahm allgemein ab, ohne dass eine offensichtliche „Wahl“ zwischen den Subtypen (naiv, Gedächtnis, Marginalzone, Plasmablasten) auftrat.
• Interpretation der Autoren: Die Sensitivität des Tests kann durch Anti-A2-spezifischen ELISA und separate Bestimmung der IgG-Klassen erhöht werden; Tests an einer größeren Anzahl von Patienten und auf andere HLA-Allele (z. B. A24) sind erforderlich.

Warum ist dies für die Transplantation wichtig?

Heute verfügen bereits 20 % der Erst- und bis zu 75 % der Wiederholungsempfänger über Anti-HLA-Antikörper, was den Pool geeigneter Spender drastisch einschränkt und hohe Dosen an Immunsuppression erforderlich macht. Nichtselektive Desensibilisierungsprotokolle (Plasmapherese, B-Zell-„Nullstellung“) funktionieren nicht reibungslos und sind mit Komplikationen behaftet – von Infektionen bis hin zu Nephro- und Neurotoxizität (insbesondere bei Kindern). Gezielte Tregs, die nur gegen „gefährliche“ B-Klone wirken, ermöglichen theoretisch einen erweiterten Zugang zu Organen und eine geringere Gesamttoxizität nach der Transplantation.

• Wichtige potenzielle Vorteile:
  • Vor der Transplantation: „Entfernen“ Sie die Sensibilisierung gegenüber einem bestimmten HLA und machen Sie den Patienten mit einem nicht sensibilisierten Patienten vergleichbar.
  • Nach der Transplantation: Reduzieren Sie die Dosis der Basisimmunsuppression und das Risiko einer chronischen Antikörperabstoßung.
  • Über die Transplantation hinaus: Der Ansatz hat potenzielle Anwendungen bei HCV und sogar in Fällen von Fehlgeburten, bei denen die Mutter Antikörper gegen das HLA des Vaters entwickelt.

Was die Autoren selbst und Presseberichte sagen

Das MUSC-Team (USA) bezeichnet die Arbeit als „ersten Schritt in Richtung einer gezielten Immunsuppression: Unterdrückung genau jener B-Zellen, die das Transplantat bedrohen, während das übrige Immunsystem in Ruhe gelassen wird.“ In der Pressemitteilung wird das Potenzial betont, Nebenwirkungen zu reduzieren und gleiche Bedingungen für diejenigen zu schaffen, bei denen eine Transplantation aufgrund schwerer Sensibilisierung derzeit kaum möglich ist.

Wo sind die Grenzen und wie geht es weiter?

• Dies ist ein In-vitro-/Ex-vivo-Proof of Principle anhand einer kleinen Anzahl von Patientenproben: Es ist zu früh, um über die klinische Anwendung zu sprechen. Erste Versuche am Menschen, die Validierung verschiedener HLAs und detaillierte mechanistische Untersuchungen (sekretierte Faktoren, kontaktabhängige Suppression, CHAR-Treg-Transkriptomik) sind erforderlich.
• Es ist wichtig, Spezifität und Sicherheit zu erarbeiten: um sicherzustellen, dass die Unterdrückung streng auf das Antigen gerichtet ist und andere Bereiche der Immunität nicht stört.

Was Sie sich merken sollten

• Mit HLA-A2-„Köder“ konstruierte Tregs erkennen und unterdrücken B-Zellen, die für das Transplantat gefährlich sind.
• In vitro reduzieren sie die IgG-Produktion bei sensibilisierten Patienten und erhalten die Stabilität des Treg-Phänotyps ohne Zytotoxizität.
• Dies ist eine gezielte Alternative zur nicht-selektiven Desensibilisierung, die das Potenzial hat, die Dosis der Immunsuppression zu reduzieren und den Zugang zu Transplantationen zu verbessern. Der nächste Schritt sind klinische Studien.

Quelle: Valentín-Quiroga J. et al. Chimäre Anti-HLA-Antikörperrezeptoren, die mit humanen regulatorischen T-Zellen verändert wurden, unterdrücken alloantigenspezifische B-Zellen von vorsensibilisierten Transplantatempfängern. Frontiers in Immunology, veröffentlicht am 15. August 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385