Alveoläre pulmonale Proteinose

Die Alveolarproteinose der Lunge ist eine Lungenerkrankung unbekannter Ätiologie, die durch die Ansammlung von Protein-Lipid-Substanzen in den Alveolen und mäßig fortschreitende Dyspnoe gekennzeichnet ist.

Bei der Alveolarproteinose der Lunge handelt es sich um eine Ansammlung von Tensid in den Alveolen. Die Ursache der Alveolarproteinose der Lunge ist fast immer unbekannt. Sie äußert sich in Dyspnoe, Unwohlsein und Müdigkeit. Die Diagnose der Alveolarproteinose der Lunge basiert auf den Ergebnissen der Untersuchung von Spülwässern der bronchoalveolären Lavage, obwohl charakteristische radiologische und laborchemische Veränderungen vorliegen. Die bronchoalveoläre Lavage wird auch zur Behandlung eingesetzt. Die Prognose ist, vorbehaltlich einer Behandlung, im Allgemeinen günstig.

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Die Alveolarproteinose der Lunge wurde erstmals 1958 beschrieben. Sie tritt vor allem bei Menschen im Alter von 30–50 Jahren auf, häufiger bei Männern.

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Ursachen der Alveolarproteinose der Lunge

Ursache und Pathogenese der Alveolarproteinose der Lunge sind nicht eindeutig geklärt. Als Ätiologie werden folgende Annahmen herangezogen: Virusinfektion, genetisch bedingte Stoffwechselstörungen, Berufsrisiken (Kunststoffproduktion etc.).

Die pulmonale alveoläre Proteinose ist meist idiopathisch und tritt bei scheinbar gesunden Männern und Frauen im Alter zwischen 30 und 50 Jahren auf. Seltene sekundäre Formen kommen bei Patienten mit akuter Silikose, bei einer Infektion mit Pneumocystis jiroveci (früher P. carinii), bei hämatologischen Malignomen oder Immunsuppression sowie bei Personen mit erheblicher inhalativer Exposition gegenüber Aluminium-, Titan-, Zement- oder Zellulosestaub vor. Auch seltene angeborene Formen, die zu respiratorischer Insuffizienz bei Neugeborenen führen, kommen vor. Es liegen keine Daten zu Ähnlichkeiten oder Unterschieden der pathophysiologischen Mechanismen idiopathischer und sekundärer Fälle vor. Eine beeinträchtigte Surfactant-Produktion der Alveolarmakrophagen aufgrund einer abnormen Aktivität des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF) wird als Beitrag zur Krankheit angesehen und kann mit einer verringerten oder unterdrückten Funktion der gemeinsamen Betakette des GM-CSF/IL-13/IL-5-Rezeptors mononukleärer Zellen einhergehen (was bei manchen Kindern, aber nicht bei Erwachsenen mit der Krankheit beobachtet wird). Bei den meisten Patienten wurden auch Anti-GM-CSF-Antikörper gefunden. Bei der sekundären inhalativen alveolären Proteinose wird eine toxische Lungenschädigung vermutet, ist aber nicht bewiesen.

Histologisch zeigt sich eine Füllung der Alveolen mit azellulärem, PAS-positivem Lipoprotein-Surfactant. Alveolar- und Interstitiumzellen bleiben normal. Am häufigsten sind die posteriorbasalen Lungenabschnitte betroffen. Pleura und Mediastinum bleiben meist verschont.

Das pathomorphologische Bild der Alveolarproteinose ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet:

• vorwiegend Läsion der basalen und hinteren Lungenabschnitte; Läsion der vorderen Abschnitte ist selten; Pleura und Mediastinum sind intakt;
• das Vorhandensein von hellgrau-weißlichen Tuberkeln in Form von Körnern auf der Oberfläche;
• das Vorhandensein großer Mengen von Protein-Lipid-Substanzen in den Alveolen und Bronchiolen;
• Hyperplasie und Hypertrophie der Alveolarzellen Typ II.

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Symptome einer Alveolarproteinose der Lunge

Die Hauptsymptome einer Alveolarproteinose der Lunge sind eine allmählich zunehmende Dyspnoe und Husten. Die Dyspnoe stört zunächst vor allem bei körperlicher Anstrengung, später auch in Ruhe. Der Husten ist unproduktiv oder wird von einer geringen Menge gelblichen Auswurfs begleitet; Hämoptyse ist sehr selten. Patienten klagen zudem über Schwitzen, Gewichtsverlust, allgemeine Schwäche, Leistungsabfall und Brustschmerzen (ein seltenes Symptom). Die Körpertemperatur steigt häufig (meist bis zu 38 °C), meist aufgrund einer zusätzlichen nicht-bakteriellen Superinfektion (z. B. Nocardia, Aspergillus, Gyptococcus). Liegt keine Sekundärinfektion vor, ist anhaltendes Fieber nicht typisch.

Bei der Untersuchung von Patienten wird auf Dyspnoe, überwiegend vom inspiratorischen Typ, hingewiesen. Mit fortschreitender Krankheit und zunehmender Ateminsuffizienz treten Zyanose, das Symptom von „Trommelstöcken“ und „Uhrgläsern“ (hippokratische Finger) auf.

Bei der körperlichen Untersuchung der Lunge ist ein verkürztes Klopfgeräusch, vorwiegend in den unteren Lungenbereichen, zu erkennen. Bei der Auskultation sind eine abgeschwächte Bläschenatmung, leichtes Knistern in den betroffenen Lungenbereichen und seltener feine, blubbernde Rasselgeräusche zu hören.

Bei der Untersuchung des Herz-Kreislauf-Systems werden Tachykardie und gedämpfte Herzgeräusche festgestellt. Eine chronische Lungenherzerkrankung entwickelt sich, wenn die Krankheit über einen längeren Zeitraum anhält. Die Untersuchung der Bauchorgane zeigt keine signifikanten Veränderungen.

Diagnose der Alveolarproteinose der Lunge

Die Diagnose erfordert die Untersuchung der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit, gegebenenfalls in Kombination mit einer transbronchialen Biopsie. Die Flüssigkeiten sind meist milchig oder trüb, PAS-positiv und zeigen tensidbeladene Makrophagen, vermehrte T-Lymphozyten und hohe Konzentrationen von Surfactant-Apoprotein-A. Eine thorakoskopische oder offene Lungenbiopsie wird durchgeführt, wenn eine Bronchoskopie kontraindiziert ist oder die Untersuchung der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit nicht aussagekräftig ist. Vor der Behandlung werden üblicherweise eine hochauflösende Computertomographie (HRCT), Lungenfunktionstests, arterielle Blutgasanalysen und Standardlaboruntersuchungen durchgeführt.

Die HRCT zeigt eine Milchglastrübung, eine Verdickung der intralobulären Strukturen und interlobuläre Septen mit typischer polygonaler Form. Diese Veränderungen sind nicht spezifisch und können auch bei Patienten mit Lipidpneumonie, bronchoalveolärem Karzinom und einer durch Pneumocystis jiroveci verursachten Pneumonie auftreten.

Lungenfunktionstests zeigen einen langsamen Rückgang der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), der oft in keinem Verhältnis zum Rückgang der Vitalkapazität, des Residualvolumens, des funktionellen Residualvolumens und der gesamten Lungenkapazität steht.

Laborbefunde umfassen Polyzythämie, Hypergammaglobulinämie, erhöhte Serum-LDH-Aktivität sowie erhöhte Serum-Surfacet-Proteine A und D. Alle diese Befunde sind suggestiv, aber nicht spezifisch. Arterielle Blutgasanalysen können eine Hypoxämie bei mäßiger bis leichter körperlicher Belastung oder in Ruhe bei fortgeschrittener Erkrankung zeigen.

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Labordiagnostik der Alveolarproteinose der Lunge

1. Großes Blutbild. Es wurden keine signifikanten Veränderungen festgestellt. Ein moderater Abfall von Hämoglobin und Erythrozyten sowie ein Anstieg der BSG sind möglich. Eine Leukozytose tritt bei einer Superinfektion der unteren Atemwege auf.
2. Allgemeine Urinanalyse. In der Regel liegen keine krankhaften Veränderungen vor.
3. Biochemischer Bluttest. Ein leichter Abfall des Albuminspiegels, ein Anstieg des Gammaglobulinspiegels und ein Anstieg der Gesamtlaktatdehydrogenase ( ein charakteristisches Zeichen) sind möglich.
4. Immunologische Untersuchungen. Der Gehalt an B- und T-Lymphozyten sowie Immunglobulinen ist in der Regel normal. Zirkulierende Immunkomplexe werden nicht nachgewiesen.
5. Bestimmung der Blutgaszusammensetzung. Die meisten Patienten haben auch in Ruhe eine arterielle Hypoxämie. Bei kurzer Krankheitsdauer und leichter Form wird eine Hypoxämie nach körperlicher Anstrengung festgestellt.
6. Untersuchung der Bronchialspülflüssigkeit. Ein charakteristisches Merkmal ist ein 10- bis 50-facher Anstieg des Proteingehalts in der Spülflüssigkeit im Vergleich zur Norm. Eine positive Reaktion der Bronchialspülflüssigkeit mit Immunperoxidase ist von großer diagnostischer Bedeutung. Bei Patienten mit sekundärer Lungenproteinose ist diese Reaktion negativ. Ein wichtiges diagnostisches Merkmal ist auch ein sehr geringer Gehalt an Alveolarmakrophagen, in denen eosinophile granuläre Einschlüsse nachgewiesen werden. Im Sediment der Spülflüssigkeit befinden sich „eosinophile Körner“ frei, ohne Verbindung mit Zellen.
7. Sputumanalyse. Im Sputum werden zahlreiche PAS-positive Substanzen festgestellt.

Instrumentelle Diagnostik der Alveolarproteinose der Lunge

1. Röntgenuntersuchung der Lunge. Röntgenzeichen einer Alveolarproteinose sind:
   • beidseitige kleine fokale Verdunkelung, die sich hauptsächlich im unteren und mittleren Bereich befindet und zur Verschmelzung neigt;
   • symmetrische oder asymmetrische Verdunkelung im Bereich der Lungenwurzeln (ein „Schmetterlings“-Infiltrationsmuster, ähnlich dem Muster, das bei einem Lungenödem zu sehen ist);
   • interstitielle faserige Veränderungen (können im Endstadium der Erkrankung festgestellt werden);
   • keine Veränderungen der intrathorakalen Lymphknoten, der Pleura oder des Herzens.
2. Untersuchung der Ventilationsfunktion der Lunge. Typisch ist die Entwicklung einer restriktiven Ateminsuffizienz, die sich in einer fortschreitenden Abnahme der Vitalkapazität äußert. Anzeichen einer Bronchialobstruktion werden in der Regel nicht erkannt.
3. EKG. Eine Abnahme der Amplitude der T-Welle ist möglich, hauptsächlich in den linken Brustableitungen, als Hinweis auf eine Myokarddystrophie, die sich infolge einer arteriellen Hypoxämie entwickelt.
4. Untersuchung der Lungenbiopsie. Zur Diagnosesicherung wird eine Lungenbiopsie (transbronchial, offen, thorakoskopisch) durchgeführt. Protein-Lipid-Exsudat wird in den Alveolen mittels der histochemischen PAS-Reaktion bestimmt. Diese Methode weist Glykogen, Glykolipide, neutrale Mukoproteine, Glykoproteine und Sialomukoproteine nach. Protein-Lipid-Substanzen ergeben bei Färbung mit Schiff-Reagenz eine violette oder lilarote Farbe. Zusätzlich wird eine Immunperoxidase-Reaktion durchgeführt: Sie ist positiv bei primärer Alveolarproteinose und negativ bei sekundären Formen der Erkrankung.

Bei der elektronenmikroskopischen Untersuchung der Biochemie des Lungengewebes werden Tenside in Form von Platten in den Alveolen und Alveolarmakrophagen nachgewiesen.

Bei der Differentialdiagnose der primären und sekundären Alveolarproteinose (bei Leukämie, Pneumocystis-Infektion) sollte die Art des Ortes PAS-positiver Substanzen berücksichtigt werden. Bei der primären Alveolarproteinose sind PAS-positive Substanzen in den Alveolen gleichmäßig gefärbt, bei der sekundären - fokal (granular).

Untersuchungsprogramm für Alveolarproteinose der Lunge

1. Allgemeine Blut- und Urintests.
2. Analyse des Sputums auf den Gehalt an PAS-positiven Substanzen.
3. Biochemische Blutuntersuchung: Bestimmung des Gehalts an Gesamtprotein, Proteinfraktionen und Gesamt-LDH im Blut.
4. Röntgenaufnahme der Lunge in drei Projektionen.
5. Spirometrie.
6. EKG.
7. Untersuchung von Bronchialspülwässern (Bestimmung des Proteingehalts, der Anzahl der Alveolarmakrophagen, Aufbau der PAS-Reaktion sowie der Reaktion mit Immunperoxidase)
8. Untersuchung von Lungengewebebiopsien (Nachweis von Protein-Lipid-Exsudat in den Alveolen, Durchführung einer Reaktion mit Immunperoxidase und der PAS-Reaktion).

Behandlung der Alveolarproteinose der Lunge

Eine Behandlung der alveolären Proteinose der Lunge ist nicht erforderlich, wenn keine oder nur geringfügige Krankheitssymptome vorliegen. Eine therapeutische bronchoalveoläre Lavage wird bei Patienten mit schwerer Dyspnoe unter Vollnarkose und künstlicher Beatmung der Lunge über einen doppellumigen Endotrachealtubus durchgeführt. Eine Lunge wird bis zu 15 Mal gespült; das Volumen der Natriumchloridlösung beträgt 1 bis 2 Liter, während die andere Lunge beatmet wird. Anschließend wird ein ähnlicher Eingriff auf der anderen Seite durchgeführt. Eine Lungentransplantation ist ungeeignet, da die Erkrankung im Transplantat rezidiviert.

Systemische Glukokortikoide haben keine therapeutische Wirkung und können das Risiko einer Sekundärinfektion erhöhen. Die Rolle von GM-CSF (intravenös oder subkutan) bei der Behandlung der Erkrankung bedarf der Klärung. Offene Studien zeigten bei 57 % der eingeschlossenen Patienten eine klinische Genesung.

Wie ist die Prognose bei pulmonaler Alveolarproteinose?

Die Prognose der Alveolarproteinose gilt als relativ günstig. Die Alveolarproteinose der Lunge ist eine chronische Erkrankung mit langsam fortschreitendem Verlauf. Bei 25 % der Patienten ist eine spontane Genesung möglich. Bei den übrigen Patienten kann eine Bronchiolunglavage als Hauptbehandlungsmethode eine deutliche Besserung bewirken. Bei ungünstigem Verlauf kann der Tod durch schweres Atemversagen oder eine dekompensierte pulmonale Herzerkrankung eintreten.

Unbehandelt heilt die pulmonale alveoläre Proteinose bei 10 % der Patienten spontan aus. Eine einmalige bronchoalveoläre Lavage führt bei 40 % der Patienten zur Heilung; andere Patienten benötigen über viele Jahre alle 6 bis 12 Monate eine Lavage. Die Fünfjahresüberlebensrate liegt bei etwa 80 %; die häufigste Todesursache ist Atemversagen, typischerweise innerhalb des ersten Jahres nach der Diagnose. Sekundäre Lungeninfektionen mit Mykobakterien, Nocardia und anderen Organismen (Aspergillus, Cryptococcus und anderen opportunistischen Pilzen) treten manchmal aufgrund einer verminderten Makrophagenfunktion auf; diese Infektionen müssen behandelt werden.