Mesangioproliferative Glomerulonephritis

Die mesangioproliferative Glomerulonephritis ist durch die Proliferation von Mesangialzellen, die Ausdehnung des Mesangiums und die Ablagerung von Immunkomplexen im Mesangium und unter dem Endothel gekennzeichnet.

Die mesangioproliferative Glomerulonephritis ist ein relativ häufiger morphologischer Typ der Glomerulonephritis, der (im Gegensatz zu den vorherigen Varianten) alle Kriterien der Glomerulonephritis als immun-entzündliche Erkrankung erfüllt. Die Hauptsymptome der mesangioproliferativen Glomerulonephritis sind Proteinurie, Hämaturie und in einigen Fällen nephrotisches Syndrom und arterielle Hypertonie. Der Verlauf der mesangioproliferativen Glomerulonephritis ist relativ günstig. In unseren ersten Beobachtungen betrug die 10-Jahres-Überlebensrate (vor Beginn des terminalen Nierenversagens) 81 %. Derzeit besteht die Tendenz, verschiedene klinische und morphologische Varianten in Abhängigkeit von der in glomerulären Ablagerungen vorherrschenden Klasse der Immunglobuline zu unterscheiden.

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Ursachen und Pathogenese der IgA-Nephropathie

Die Ursachen und die Pathogenese der IgA-Nephropathie werden intensiv untersucht. Eine Hypothese geht von einer abnormen Glykosylierung von IgA aus, die zu dessen Ablagerung in den Glomeruli führt und eine Leukozytenaktivierung sowie eine Entzündungskaskade auslöst.

Als mögliche ätiologische Faktoren werden virale (und andere infektiöse), Nahrungsmittel- und endogene Antigene diskutiert. Unter den Viren wird die mögliche Rolle von Atemwegsviren, des Zytomegalievirus und des Epstein-Barr-Virus untersucht. UHF-Bestrahlung der Mandeln (möglicherweise Stimulation von ARVI) führt zu einer Verschlechterung der Urinanalyse, insbesondere bei Patienten mit Makrohämaturie in der Anamnese.

Es gibt Berichte über die ätiologische Rolle von Mykotoxin. Es wird angenommen, dass Mykotoxin, das in den Darm gelangt und die Funktion des Immunsystems der Schleimhaut stört, die Ursache für IgA-H beim Menschen sein kann.

Unter den Nahrungsmittelantigenen wurde bei einigen Patienten die Rolle von Gluten nachgewiesen. Im Serum von IgA-H-Patienten sind die IgA-AT-Titer gegen Gliadin und andere Nahrungsmittelproteine erhöht. Die Rolle endogener Antigene, einschließlich Hitzeschockproteinen, ist möglich.

Genetische Faktoren spielen ebenfalls eine Rolle. Es wurden Assoziationen zwischen IgA-Nephritis und HLA-BW35 sowie dem HLA-DR4-Antigen beschrieben. Familiäre Fälle sind möglich. Es gibt Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen dem Verlauf von IgA-H und dem ACE-Genpolymorphismus.

Nierenschäden sind durch eine fokale oder diffuse mesangioproliferative Glomerulonephritis oder andere Formen der proliferativen Glomerulonephritis gekennzeichnet. Derzeit besteht die Tendenz, andere morphologische Glomerulonephritis-Typen mit IgA-Ablagerung in den Nieren als IgA-H zu klassifizieren. Morphologisch wird die IgA-H-Aktivität anhand der gleichen Merkmale wie die Aktivität anderer morphologischer Typen beurteilt.

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Symptome einer IgA-Nephropathie

Symptome einer IgA-Nephropathie entwickeln sich in jungen Jahren, häufiger bei Männern. Bei 50 % der Patienten wird eine rezidivierende Makrohämaturie beobachtet, die bei fieberhaften Atemwegserkrankungen in den ersten Tagen oder sogar Stunden der Krankheit auftritt („synpharyngeale Makrohämaturie“), seltener nach anderen Krankheiten, Impfungen oder schwerer körperlicher Anstrengung. Makrohämaturie wird oft von leichten dumpfen Schmerzen im unteren Rücken, vorübergehender Hypertonie und manchmal Fieber begleitet. Episoden von Makrohämaturie können bei vorübergehendem oligurischem akutem Nierenversagen auftreten, vermutlich verursacht durch eine Blockade der Tubuli durch Erythrozytenzylinder.

In den meisten Fällen verlaufen diese Episoden spurlos, es gibt jedoch Beschreibungen von Patienten, bei denen die Nierenfunktion nach akutem Nierenversagen nicht vollständig wiederhergestellt wurde.

Bei anderen Patienten verläuft die IgA-Nephritis latent mit Mikrohämaturie, oft mit leichter Proteinurie. Bei 15–50 % der Patienten (meist älter und/oder mit Mikrohämaturie) kann im Spätstadium ein nephrotisches Syndrom hinzukommen (nach unseren Beobachtungen bei 25 % der Patienten) und bei 30–35 % eine arterielle Hypertonie. Bei unseren Patienten mit Mikrohämaturie wurden häufig systemische Symptome beobachtet: Arthralgie, Myalgie, Raynaud-Syndrom, Polyneuropathie, Hyperurikämie.

IgA-Nephropathie

Den Hauptplatz unter den Varianten der mesangioproliferativen Glomerulonephritis nimmt die Glomerulonephritis mit Ablagerung von Immunglobulin A in den Glomeruli ein – IgA-Nephritis, IgA-Nephropathie (IgA-H), Morbus Berger. Sie wurde 1967 von J. Berger et al. als rezidivierende benigne Hämaturie beschrieben. In den Folgejahren wurde durch Langzeitbeobachtung festgestellt, dass sich bei 20–50 % der erwachsenen Patienten die Nierenfunktion mit der Zeit verschlechtert. Sie gilt heute als persistierende oder langsam fortschreitende Erkrankung.

Derzeit erweitert sich der Anwendungsbereich von IgA-H erheblich. Einige Forscher zählen andere Nephritiden, bei denen IgA in den Glomeruli nachgewiesen wird, zu dieser Gruppe. Gleichzeitig werden die Begriffe „IgA-Nephritis“ oder häufiger „IgA-Nephropathie“ allmählich durch den Begriff „Mesangioproliferative Glomerulonephritis“ ersetzt, obwohl erwähnt wird, dass IgA-H zu einer großen Gruppe mesangioproliferativer Nephritiden gehört, zu denen Glomerulonephritiden mit C3- und IgG-Ablagerungen sowie Glomerulonephritiden mit IgM-Ablagerungen gehören.

Das Problem wird noch komplizierter durch den unklaren Zusammenhang zwischen IgA-H und der hämorrhagischen Vaskulitis (Purpura Schönlein-Henoch), bei der auch die Serum-IgA-Werte erhöht sind und IgA-Ablagerungen in den Nieren gefunden werden, was zu der Möglichkeit führt, dass es sich bei IgA-H um eine monoorganische Form der hämorrhagischen Vaskulitis handelt.

Die Häufigkeit der IgA-Nephritis unter anderen Glomerulonephritis-Typen beträgt in Asien etwa 30 % und in Europa und Australien 10–12 %. In einigen Ländern (z. B. Japan) ist die IgA-Nephritis bei allen Fällen chronischer Glomerulonephritis weit verbreitet (25–50 %). Laut unserer Klinik wurde sie in 12,7 % von 1218 morphologisch bestätigten Glomerulonephritis-Fällen (8,5 % aller Biopsien) nachgewiesen.

Diagnose der IgA-Nephropathie

Im Blutserum von 35–60 % der Patienten ist der IgA-Gehalt erhöht, wobei die polymeren Formen überwiegen. Der Grad der IgA-Erhöhung spiegelt nicht den klinischen Verlauf der Erkrankung wider und beeinflusst die Prognose nicht. Im Serum werden auch hohe Titer IgA-haltiger Immunkomplexe nachgewiesen, die in einigen Fällen Antikörper gegen bakterielle, virale und Nahrungsmittelantigene enthalten. Das Serumkomplement ist in der Regel normal.

Die Differentialdiagnostik der IgA-Nephropathie erfolgt bei Urolithiasis, Nierentumoren, IgA-Nephritis bei hämorrhagischer Vaskulitis und chronischem Alkoholismus, Alport-Syndrom und Erkrankung der dünnen Basalmembran.

Die Erkrankung der dünnen Basalmembran (benigne familiäre Hämaturie) ist eine Erkrankung mit guter Prognose, die mit Mikrohämaturie einhergeht; sie wird in der Regel autosomal-dominant vererbt; in den Nieren finden sich keine IgA-Ablagerungen; zur endgültigen Bestätigung der Diagnose ist eine Messung der Dicke der Basalmembran mittels Elektronenmikroskopie erforderlich, die bei der Erkrankung der dünnen Membran 191 nm und bei IgA-H 326 nm beträgt.

Der Verlauf von IgA-H ist relativ günstig, insbesondere bei Patienten mit Makrohämaturie. Bei 15–30 % der Patienten entwickelt sich nach 10–15 Jahren ein langsam fortschreitendes Nierenversagen.

Faktoren, die die Prognose einer IgA-Nephropathie verschlechtern:

• schwere Mikrohämaturie;
• ausgeprägte Proteinurie;
• arterielle Hypertonie;
• Nierenversagen;
• Schweregrad der morphologischen Veränderungen (Glomerulosasklerose, Interstitium);
• Ablagerung von IgA in den Wänden peripherer Gefäße;
• männliches Geschlecht;
• höheres Alter bei Ausbruch der Krankheit.

L. Frimat et al. (1997) identifizierten in einer prospektiven Studie drei klinische Hauptfaktoren für eine schlechte Prognose: männliches Geschlecht, täglicher Proteinuriespiegel über 1 g und Serumkreatininspiegel über 150 mmol/l.

IgA-H tritt häufig im Transplantat wieder auf, bei 50 % der Empfänger innerhalb von 2 Jahren. Die Transplantation einer Leichenniere hat jedoch eine bessere Transplantatüberlebensrate als bei anderen Nierenerkrankungen. Eine Transplantation von HLA-identischen Geschwistern wird nicht empfohlen.

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Behandlung der mesangioproliferativen Glomerulonephritis und IgA-Nephropathie

Derzeit gibt es keine Behandlungsmöglichkeiten für mesangioproliferative Glomerulonephritis und IgA-Nephropathie. Dies lässt sich teilweise durch die hohe Variabilität der Krankheitsverläufe erklären (terminales Nierenversagen entwickelt sich nur bei einigen Patienten und mit unterschiedlicher Geschwindigkeit) und die Schwierigkeit, die Prognose für jeden einzelnen Patienten vorherzusagen, selbst unter Berücksichtigung der bereits etablierten klinischen und morphologischen Prognosefaktoren. Die meisten bisherigen Studien, die zu einem Rückgang der Proteinurie oder einer Stabilisierung der Funktion durch die Therapie kamen, basieren entweder auf Einzelbeobachtungen oder auf retrospektiver Datenanalyse.

Beseitigung von Infektionsherden, Tonsillektomie

Die Wirksamkeit anderer Maßnahmen zur Vorbeugung von Infektionsexazerbationen, insbesondere der Entfernung der Infektionsquelle (Tonsillektomie) und einer langfristigen Antibiotikatherapie, wird weiterhin diskutiert. Eine Tonsillektomie reduziert die Anzahl der Makrohämaturie-Episoden und manchmal auch die Proteinurie und den IgA-Spiegel im Serum. Es gibt Hinweise auf einen möglichen hemmenden Effekt der Tonsillektomie auf den Verlauf des Nierenprozesses. In diesem Zusammenhang kann eine Tonsillektomie Patienten mit häufigen Mandelentzündungsexazerbationen empfohlen werden.

Einige Autoren sind der Ansicht, dass eine kurzfristige Antibiotikabehandlung bei akuten Infektionen der Atemwege oder des Magen-Darm-Trakts gerechtfertigt ist, insbesondere wenn die Infektion Episoden von Makrohämaturie hervorruft.

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Glukokortikosteroide und Zytostatika

Es gibt keine Hinweise auf einen signifikanten Einfluss von Immunsuppressiva (Glukokortikoide oder deren Kombination mit Zytostatika) auf den Verlauf langsam fortschreitender Krankheitsformen.

Eine große multizentrische italienische Studie, in der die Wirksamkeit von Glukokortikoiden (alternierendes Regime) bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko (Proteinurie-Spiegel von 1–3,5 g/Tag) untersucht wurde, bestätigte eine Verringerung der Proteinurie und eine Stabilisierung der Nierenfunktion.

Nach unseren Beobachtungen war die zytostatische Therapie bei 59 % der Patienten mit mesangioproliferativer Glomerulonephritis wirksam. In einer randomisierten prospektiven Studie war die Wirksamkeit der Pulstherapie mit Cyclophosphamid der oralen Gabe gleich, es traten jedoch signifikant weniger Nebenwirkungen auf.

Cyclophosphamid, Dipyridamol, Warfarin (Phenylin)

Diese Dreikomponentenmethode (Cyclophosphamid über sechs Monate, die beiden anderen Medikamente über drei Jahre) reduzierte die Proteinurie und stabilisierte die Nierenfunktion in einer kontrollierten Studie in Singapur. Eine erneute Untersuchung der Patienten in der Singapur-Studie nach fünf Jahren ergab jedoch keinen Unterschied in der Progressionsrate des Nierenversagens zwischen behandelten und unbehandelten Patienten.

Cyclosporin (Dosierung 5 mg/kg x Tag) reduzierte in einer randomisierten Studie Proteinurie, Serum-IgA-Konzentration und Expression von Interleukin-2-Rezeptoren auf T-Zellen. V. Chabova et al. (1997) behandelten 6 Patienten mit IgA-Nephropathie mit Proteinurie über 3,5 g/Tag (im Mittel 4,66 g/Tag) und Kreatininwerten unter 200 μmol/l mit Cyclosporin A; die Proteinurie sank nach 1 Monat auf 1,48 und nach 12 Monaten auf 0,59 g/Tag. Komplikationen: Hypertonie (4 Patienten), Hypertrichose (2 Patienten), Erbrechen (1 Patient). In unseren Studien verursachte Cyclosporin A bei 4 von 6 Patienten mit resistenter oder steroidabhängiger MPGN mit nephrotischem Syndrom eine Remission.

Fischöl mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (die die Synthese entzündungsfördernder Prostaglandine hemmen) war in drei kontrollierten Studien bei Patienten mit IgA-Nephritis unwirksam und verlangsamte in einer kontrollierten Studie bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin < 3 mg%) die Fortschreitung des Nierenversagens, denen 2 Jahre lang täglich 12 g Fischöl verabreicht wurden.

Abhängig vom Schweregrad der Prognose verschiedener Varianten der IgA-Nephropathie können daher folgende Therapieansätze empfohlen werden:

• Eine aggressive Therapie ist bei Patienten mit isolierter Hämaturie (insbesondere mit Episoden einer synpharyngealen Makrohämaturie), leichter Proteinurie (<1 g/Tag) und normaler Nierenfunktion nicht angezeigt. ACE-Hemmer (zu nephroprotektiven Zwecken) und Dipyridamol können verschrieben werden;
• Patienten mit Progressionsrisiko (Proteinurie >1 g innerhalb von 24 Stunden, arterielle Hypertonie, normale oder mäßig eingeschränkte Nierenfunktion oder morphologische Anzeichen einer Krankheitsaktivität) können verordnet werden:
  • ACE-Hemmer: Langzeitanwendung auch bei normalem Blutdruck;
  • Fischöl: 12 g/Tag für 2 Jahre (Wirksamkeit noch fraglich);
  • Kortikosteroide: orale Gabe von Prednisolon jeden zweiten Tag, beginnend mit 60 mg/Tag über 3 Monate mit schrittweiser Dosisreduktion;
• Bei Patienten mit schwerer Proteinurie (> 3 g/Tag) oder nephrotischem Syndrom ist eine aktive Therapie – Glukokortikoide, Zytostatika (auch in Form einer CFA-Pulstherapie) – angezeigt.

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