Bronchiolitis obliterans: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Bei der obliterierenden Bronchiolitis handelt es sich um eine Erkrankung aus der Gruppe der „Erkrankungen der kleinen Atemwege“, bei der die Bronchiolen betroffen sind – Atemwege mit einem Durchmesser von weniger als 2–3 mm, die keine knorpelige Basis und keine Schleimdrüsen besitzen.

Man unterscheidet terminale und respiratorische Bronchiolen. Terminale (membranöse) Bronchiolen sind luftleitende Atemwege, deren Wand glatte Muskelzellen enthält. Man unterteilt die terminalen Bronchiolen in respiratorische Bronchiolen 1., 2. und 3. Ordnung.

Die respiratorischen Bronchiolen dritter Ordnung verzweigen sich in Alveolargänge, die sich ein- bis viermal verzweigen und in Alveolarsäcken enden. Drei Generationen von respiratorischen Bronchiolen, Alveolargängen und Alveolarsäcken bilden den respiratorischen Abschnitt, in dem der Gasaustausch zwischen Luft und Blut stattfindet.

Die Wand der Bronchiolen respiratorischen Ursprungs enthält Flimmerepithelzellen und Alveolozyten, jedoch keine glatten Muskelzellen. Mit zunehmender Verzweigung der Bronchiolen respiratorischen Ursprungs nimmt die Anzahl der Flimmerzellen ab, während die Anzahl der nicht-flimmerhaltigen kubischen Zellen zunimmt.

Die Bronchiolen der Atemwege sind Übergangsluftwege, das heißt, sie sind sowohl am Luftdurchgang als auch am Gasaustausch beteiligt.

Der Querschnitt der kleinen Atemwege beträgt 53–186 cm³ ^und ist damit um ein Vielfaches größer als der der Luftröhre (3–4 cm³ ⁾ und der großen Bronchien (4–10 cm³ ⁾. Die kleinen Atemwege tragen nur zu 20 % zum gesamten Atemwiderstand bei. Deshalb gehen Schäden an den Bronchiolen im Frühstadium der Erkrankung möglicherweise nicht mit ausgeprägten Symptomen einher. Bei fortgeschrittener Schädigung der kleinen Atemwege tritt ein ausgeprägtes Krankheitsbild auf.

Ursachen und Pathogenese der obliterierenden Bronchiolitis

Die Hauptursachen der Krankheit sind:

• Herz-Lungen-Komplex und Knochenmarktransplantation;
• Virusinfektionen (Respiratorisches Synzytialvirus, HIV, Adenovirus, Cytomegalovirus usw.);
• Mykoplasmeninfektion;
• Einatmen giftiger Substanzen (Schwefeldioxid, Stickstoffdioxid, Chlor, Phosgen, Ammoniak, Chlorpikrin usw.);
• diffuse Bindegewebserkrankungen (rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom);
• Einnahme bestimmter Medikamente (D-Penicillamin, Goldpräparate, Sulfasalazin);
• entzündliche Darmerkrankung;
• Strahlentherapie;
• IgA-Nephropathie;
• Stevens-Johnson-Syndrom (eine Form des akuten Erythema multiforme exsudative, gekennzeichnet durch einen extrem schweren Verlauf).

Die am besten untersuchten Formen sind jene, die nach einer Lungentransplantation auftreten. In den meisten Fällen lässt sich die Ursache der obliterierenden Bronchiolitis feststellen. Ist die Ursache unbekannt, spricht man von einer idiopathischen Erkrankung.

Bei der obliterierenden Bronchiolitis kommt es zu einer Entzündung und in der Folge zu einer schweren Fibrose der Bronchiolen.

Die wichtigsten pathogenetischen Faktoren sind:

• übermäßige Produktion von Zytokinen, unter denen Gamma-Interferon und Interleukin 1-0 eine wichtige Rolle spielen; bei der obliterierenden Bronchiolitis ist die Genexpression dieser Zytokine erhöht. Interleukin 1-beta reguliert das Wachstum von Lymphozyten, ihre Differenzierung und Zytotoxizität, und Gamma-Interferon induziert die Expression von HLA-Klasse-II-Antigenen auf den Epithelzellen der Bronchiolen und reguliert die Produktion von Immunglobulinen;
• erhöhte Expression von HLA-Klasse-II-Antigenen auf Bronchiolarepithelzellen (dieser Mechanismus ist vor allem bei autoimmunen, medikamenteninduzierten posttransplantierten Krankheitsformen von Bedeutung);
• Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten;
• hohe Aktivität des aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktors, der die Fibroblastenproliferation stimuliert;
• erhöhte Sekretion von Fibronektin durch Bronchiolarepithelzellen, einem Chemotherapeutikum für Fibroblasten;
• Deutliche Zunahme der Aktivität von Integrinen, die die Funktion der Adhäsion von Fibroblasten und Endothelzellen an Fibronektin und Fibrinogen erfüllen. Die Adhäsion von Zellen an Fibronektin erfolgt mit Hilfe von Alpha-5-Beta-1-Integrin, an Fibrinogen mit Hilfe von Alpha-5-Beta-3-Integrin. Diese Prozesse stimulieren die Fibrosebildung in den Bronchiolen.

Die wichtigsten pathomorphologischen Manifestationen der Krankheit sind:

• bronchioläres oder peribronchioläres entzündliches Infiltrat unterschiedlicher Dichte;
• Entwicklung einer Bronchiolektasie mit Sekretstauung, Ansammlung von Makrophagen und Schleimpfropfen;
• teilweise oder vollständige Obliteration der Bronchiolen durch grobes Narbenbindegewebe;

Bei der obliterierenden Bronchiolitis sind in der Regel die terminalen Bronchiolen betroffen. Respiratorische Bronchiolen, Alveolargänge, Alveolarsäcke und Alveolen sind nicht am Entzündungsprozess beteiligt. Neben den kleinen Atemwegen sind auch die großen Bronchien am Entzündungsprozess beteiligt, wobei häufig zylindrische Bronchiolektasien, Schleimpfropfen, eitriges Exsudat und chronisch entzündliche Infiltrate auftreten.

Bei der posttransplantationsobliterierenden Bronchiolitis ist eine Schädigung der Lungengefäße charakteristisch.

Symptome einer obliterierenden Bronchiolitis

Die wichtigsten klinischen Manifestationen einer obliterierenden Bronchiolitis sind die folgenden:

1. Ein Hauptsymptom der Erkrankung ist die fortschreitende Dyspnoe. Anfangs stört die Dyspnoe vor allem nach körperlicher Anstrengung, später nimmt sie jedoch schnell zu und bleibt dauerhaft bestehen.
2. Ein unproduktiver Husten ist ein häufiges Symptom der Krankheit.
3. Bei der Auskultation der Lunge sind in verschiedenen Stadien der Erkrankung trockene, pfeifende Rasselgeräusche zu hören, manchmal ein charakteristisches inspiratorisches „Quietschen“, insbesondere in den unteren Teilen der Lunge. Mit fortschreitender Erkrankung wird die Bläschenatmung jedoch zunehmend geschwächt und das trockene Keuchen verschwindet.
4. Der pathologische Prozess betrifft häufig große Bronchien, in denen es zur Besiedlung durch Bakterien (meistens Pseudomonas aeruginosa) und Pilze (Aspergillus fumigatus) kommen kann, was zu hoher Körpertemperatur, produktivem Husten und möglicherweise zur Bildung von Bronchiektasien führt.
5. Im späteren Krankheitsverlauf kommt es zu einer diffusen warmen Zyanose, einer „keuchenden“ Atmung und einer ausgeprägten Anspannung der Atemhilfsmuskulatur.

Der Beginn einer obliterierenden Bronchiolitis kann akut (nach Inhalation von Salzsäure oder Schwefeldioxid, nach Virusinfektionen), verzögert, dh nach einem klaren Intervall (nach Inhalation von Stickoxid) und allmählich, fast unmerklich – bei diffusen Bindegewebserkrankungen und nach Lungentransplantation – sein.

Diagnose einer obliterierenden Bronchiolitis

Instrumentelle Forschung

Röntgenaufnahme der Lunge

Röntgenuntersuchungen können eine erhöhte Transparenz der Lunge (Hyperluftigkeit) zeigen, seltener eine schwach ausgeprägte Verbreitung des fokal-retikulären Typs. Diese Veränderungen werden jedoch nur bei 50 % der Patienten beobachtet.

Hochauflösende Computertomographie

Normalerweise sind unveränderte Bronchiolen im CT nicht sichtbar, da ihre Wandstärke maximal 0,2 mm beträgt und damit die Auflösung der Methode unterschreitet. Bei der obliterierenden Bronchiolitis werden Bronchiolen aufgrund einer entzündlichen und fibrösen Verdickung der Wände sichtbar.

Charakteristische diagnostische Zeichen auf Computertomogrammen sind:

• kleine verzweigte Trübungen oder zentrilobuläre Knötchen (aufgrund peribronchialer Verdickungen);
• Bronchiektasien, die bei 70 % der Patienten beim Ausatmen festgestellt werden;
• Mosaikoligämie „fleckiger“ Natur aufgrund von Hypoventilation und „Air Trapping“ (Obliteration der Bronchiolen verhindert vollständige Luftentlüftung). Die Obliteration der Bronchiolen geht mit einer sekundären Vasokonstriktion vor dem Hintergrund lokaler Hypoxie einher. Mosaikoligämie manifestiert sich darin, dass der den unveränderten Bronchiolen entsprechende Bereich des Lungenparenchyms beim Ausatmen dichter wird und die betroffenen Bereiche supertransparent werden.

Funktionstests

Eine Untersuchung der äußeren Atemfunktion zeigt Störungen vom obstruktiven Typ:

• Abnahme der maximalen Lungenventilation;
• Abnahme von FVC und FEV1 sowie des Tiffeneau-Index (FEV/VC).

Als charakteristisch gilt auch eine Erhöhung der Stickoxidkonzentration in der Ausatemluft.

Blutgasanalyse

Am charakteristischsten sind Hypoxämie und Hypokapnie, Hyperkapnie wird seltener festgestellt.

Bronchoskopie, Lungenbiopsie

Eine Bronchoskopie ist wenig aussagekräftig, da der pathologische Prozess distal der Bronchien, in den Bronchiolen, lokalisiert ist und schwer zu untersuchen ist. Eine transbronchiale oder offene Lungenbiopsie zeigt charakteristische entzündliche und fibroplastische Veränderungen in den Bronchiolen.

Klinische Klassifikation

Die Internationale Gesellschaft für Herz- und Lungentransplantation (1993) schlägt vor, den Grad der obliterierenden Bronchiolitis dadurch zu bestimmen, dass der FEV1-Basiswert als Durchschnitt der beiden höchsten vorherigen Messungen ermittelt und dann der aktuelle FEV1-Wert mit dem Basiswert verglichen wird.

• Grad 0: FEV1 mehr als 80 % des Basiswerts.
• Grad I: FEV1 – 66–79 % des Ausgangswerts.
• Grad II: FEV1 – 51–65 % des Ausgangswerts.
• Grad III: FEV1 weniger als 50 % des Ausgangswerts.

Darüber hinaus ist eine histologische Auswertung erforderlich, um Anzeichen einer obliterierenden Bronchiolitis zu erkennen.

• Typ A – kein Hinweis auf eine obliterierende Bronchiolitis (oder es wurde keine Biopsie durchgeführt).
• Typ B – morphologische Anzeichen einer obliterierenden Bronchiolitis.

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