Gicht-Nephropathie

Unter dem Begriff Gichtnephropathie werden verschiedene Formen von Nierenschäden zusammengefasst, die durch Störungen des Purinstoffwechsels und andere für die Gicht charakteristische Stoffwechsel- und Gefäßveränderungen verursacht werden.

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Epidemiologie

Gicht betrifft 1–2 % der Bevölkerung, hauptsächlich Männer, wobei 30–50 % der Gichtpatienten Nierenschäden entwickeln. Bei anhaltendem, asymptomatischem Anstieg des Harnsäurespiegels im Blut über 8 mg/dl erhöht sich das Risiko für chronisches Nierenversagen um das 3- bis 10-Fache. Jeder vierte Gichtpatient entwickelt ein terminales chronisches Nierenversagen.

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Pathogenese

Die wichtigsten pathogenetischen Mechanismen der Gichtnephropathie sind mit einer erhöhten Harnsäuresynthese im Körper sowie mit der Entwicklung eines Ungleichgewichts zwischen den Prozessen der tubulären Sekretion und der Reabsorption von Uraten verbunden. Die Hyperproduktion von Harnsäure wird durch einen Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase verursacht. Letztere wird durch Gene gesteuert, die auf dem X-Chromosom lokalisiert sind, was erklärt, warum Gicht überwiegend Männer betrifft. Ein vollständiger Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase führt zum Lesch-Nyhan-Syndrom, das durch einen frühen und besonders schweren Gichtverlauf gekennzeichnet ist. Hyperurikämie wird auch durch eine erhöhte intrazelluläre Zerstörung von ATP verursacht - ein Defekt, der für Glykogenose (Typ I, III, V), angeborene Fruktoseintoleranz und chronischen Alkoholismus charakteristisch ist.

Gleichzeitig wird bei den meisten Patienten mit primärer Gicht eine renale tubuläre Dysfunktion diagnostiziert: verminderte Sekretion, erhöhte verschiedene Phasen der Reabsorption. Eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielt der Defekt der tubulären Azidogenese, der die Kristallisation von Harnsäure im Urin fördert und zur Bildung von Urin mit einer anhaltend sauren Reaktion (pH <5) bei Gicht führt.

Die nierenschädigende Wirkung der Hyperurikosurie führt zu Uratnephrolithiasis mit sekundärer Pyelonephritis, Uratschäden des interstitiellen Nierengewebes mit der Entwicklung einer chronischen tubulointerstitiellen Nephritis (CTIN) und akutem Nierenversagen aufgrund intratubulärer Obstruktion durch Harnsäurekristalle (akute Harnsäurenephropathie). Hyperurikämie, aufgrund der Aktivierung des renalen RAAS und der Cyclooxygenase-2, erhöht die Produktion von Renin, Thromboxan und dem vaskulären Proliferationsfaktor glatter Muskelzellen. Infolgedessen entwickelt sich eine afferente Arteriolopathie mit renaler Hypertonie und nachfolgender Glomerulosklerose. Die abdominale Adipositas, Hyperlipidämie mit Insulinresistenz und die für Gicht charakteristische Hyperphosphatämie tragen zur Entwicklung einer schweren Atherosklerose der Nierenarterien mit renovaskulärer Hypertonie, der Bildung bilateraler medullärer Nierenzysten und der zusätzlichen Entwicklung einer Urat-Calcium-Nephrolithiasis bei.

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Symptome gichtische Nephropathie

Zu den Symptomen einer Gichtnephropathie gehört die Entwicklung einer akuten Arthritis vor dem Hintergrund deutlicher Anzeichen eines metabolischen Syndroms. Klinisch ist die Diagnose einer „Gichtnephropathie“ am wahrscheinlichsten bei Anzeichen einer alimentären Fettleibigkeit vom abdominalen Typ in Kombination mit volumenabhängiger Hypertonie, atherogener Hyperlipidämie, Hyperinsulinämie und Mikroalbuminurie.

Die Harnsäurenephrolithiasis ist in der Regel durch bilaterale Läsionen, häufige Rückfälle der Steinbildung und manchmal durch Korallennephrolithiasis gekennzeichnet. Harnsäuresteine sind röntgendurchlässig und lassen sich durch Echographie besser darstellen. Außerhalb eines Anfalls fehlen häufig Veränderungen in der Urinanalyse. Bei Nierenkolik zeigen sich Hämaturie und Harnsäurekristallurie. Bei anhaltender Nierenkolik führt die Nephrolithiasis manchmal zu einem Anfall einer sekundären Pyelonephritis, einem postrenalen akuten Nierenversagen; im Langzeitverlauf zu einer hydronephrotischen Transformation der Niere, einer Pyonephrose.

Die chronische tubulointerstitielle Nephritis ist durch ein persistierendes Harnsyndrom gekennzeichnet, oft in Kombination mit arterieller Hypertonie. Eine Proteinurie von nicht mehr als 2 g/l geht bei mehr als der Hälfte der Patienten mit Mikrohämaturie einher. Steine werden in der Regel nicht nachgewiesen, jedoch treten Episoden von Makrohämaturie mit vorübergehender Oligurie und Azotämie auf, hervorgerufen durch Dehydratation und Atemwegserkrankungen. Bei einem Drittel der Patienten finden sich bilaterale medulläre Zysten (0,5–3 cm Durchmesser). Typisch sind das frühzeitige Auftreten von Hyposthenurie und Nykturie sowie Hypertonie mit Glomerulosklerose. Die arterielle Hypertonie ist in der Regel gut beherrschbar. Die Entwicklung einer schwer beherrschbaren Hypertonie weist auf eine fortschreitende Glomerulosklerose und Nephroangiosklerose oder die Bildung einer atherosklerotischen Stenose der Nierenarterie hin.

Akute Harnsäurenephropathie manifestiert sich plötzlich mit Oligurie, dumpfen Schmerzen im unteren Rücken mit Dysurie und Makrohämaturie, oft kombiniert mit einem Gichtanfall, einer hypertensiven Krise und einem Nierenkolikanfall. Oligurie geht mit der Freisetzung von rotbraunem Urin (Uratkristallurie) einher. Gleichzeitig bleibt die Konzentrationsfähigkeit der Nieren relativ erhalten, die Natriumausscheidung mit dem Urin ist nicht erhöht. Anschließend verwandelt sich Oligurie schnell in Anurie. Mit der Verschlimmerung der intratubulären Obstruktion durch die Bildung zahlreicher Uratsteine in den Harnwegen und in der Blase nimmt die Azotämie besonders schnell zu, was diese Variante zu einer dringenden Form der plötzlich auftretenden Gichtnephropathie macht.

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Formen

Die Gichtnephropathie wird in folgende klinische Formen unterteilt:

• Uratnephrolithiasis;
• chronische tubulointerstitielle Nephritis;
• akute Harnsäurenephropathie.

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Diagnose gichtische Nephropathie

Patienten mit Gicht leiden häufig unter abdominaler Fettleibigkeit.

Labordiagnostik der Gichtnephropathie

Die Labordiagnostik der Gichtnephropathie basiert auf der Diagnostik von Harnsäurestoffwechselstörungen: Nachweis von Hyperurikämie (>7 mg/dl), Hyperurikosurie (>1100 mg/Tag), intrazellulären Harnsäurekristallen in der Synovialflüssigkeit.

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Instrumentelle Diagnostik der Gichtnephropathie

Mithilfe der Polarisationsmikroskopie werden Harnsäurekristalle im Inhalt der Tophi nachgewiesen.

Differentialdiagnose der Gichtnephropathie

Es ist notwendig, zwischen Gicht und sekundärer Hyperurikämie zu unterscheiden. Folgende Erkrankungen sind bekannt, die oft mit Störungen des Purinstoffwechsels einhergehen:

• chronische Bleivergiftung (Blei-Nephropathie);
• chronischer Alkoholmissbrauch;
• analgetische Nephropathie;
• weit verbreitete Schuppenflechte;
• Sarkoidose;
• Berylliose;
• Hypothyreose;
• myeloproliferative Erkrankungen;
• polyzystische Erkrankung;
• Zystinose.

Auch eine medikamenteninduzierte sekundäre Hyperurikämie muss von einer primären Gicht unterschieden werden. Zu den Medikamenten, die Harnsäure in den Nieren zurückhalten, gehören:

• Thiazid- und Schleifendiuretika;
• Salicylate;
• NSAIDs;
• Nikotinsäure;
• Ethambutol;
• Cyclosporin;
• Zytostatika;
• Antibiotika.

Besondere Bedeutung kommt der Diagnose einer chronischen Niereninsuffizienz (gichtartige „Maske“ der Urämie) zu, bei der die renale Ausscheidung von Harnsäure stark gestört ist.

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Behandlung gichtische Nephropathie

Die Behandlung der Gichtnephropathie (akute Form) erfolgt nach den Grundsätzen der Behandlung des akuten Nierenversagens, das durch eine akute intratubuläre Obstruktion verursacht wird (siehe akutes Nierenversagen ). Liegen keine Anurie und keine Anzeichen einer Harnleiterobstruktion durch Urate vor (postrenales akutes Nierenversagen), wird eine konservative Behandlung angewendet. Es wird eine kontinuierliche intensive Infusionstherapie (400-600 ml/h) angewendet, einschließlich:

• isotonische Natriumchloridlösung;
• 4%ige Natriumbicarbonatlösung;
• 5%ige Dextroselösung;
• 10%ige Mannitollösung (3–5 ml/kg/h);
• Furosemid (bis zu 1,5–2 g/Tag, in aufgeteilten Dosen).

In diesem Fall ist es notwendig, die Diurese auf einem Niveau von 100–200 ml/h und den pH-Wert des Urins über 6,5 aufrechtzuerhalten, was die Auflösung von Uraten und die Ausscheidung von Harnsäure gewährleistet. Gleichzeitig wird Allopurinol in einer Dosierung von 8 mg/(kg x Tag) verschrieben. Tritt innerhalb von 60 Stunden keine Wirkung der angegebenen Therapie ein, wird der Patient auf eine akute Hämodialyse umgestellt.

Die Behandlung der Gichtnephropathie (chronische Form) ist komplex und umfasst die Lösung der folgenden Probleme:

• Korrektur von Störungen des Purinstoffwechsels;
• Korrektur der metabolischen Azidose und des pH-Werts des Urins;
• Normalisierung des Blutdrucks;
• Korrektur von Hyperlipidämie und Hyperphosphatämie;
• Behandlung von Komplikationen (vor allem chronische Pyelonephritis).

Die Diät ist purin- und kalorienarm und sollte mit reichlich alkalischen Getränken kombiniert werden. Die langfristige Einhaltung einer solchen Diät senkt den Harnsäurespiegel im Blut um 10 % (Urikosurie – um 200–400 mg/Tag) und trägt zur Normalisierung des Körpergewichts, der Blutfett- und Phosphatwerte sowie der metabolischen Azidose bei. Bei Gichtnephropathie im Stadium des chronischen Nierenversagens sollte eine proteinarme Diät angewendet werden.

Allopurinol senkt die Harnsäureproduktion und den Harnsäurespiegel im Blut durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase. Es fördert die Auflösung von Harnsäure. Neben der Kontrolle des Purinstoffwechsels führt Xanthinoxidase zur Bildung freier Radikale, die das Gefäßendothel schädigen. Die hypourikämische Wirkung von Allopurinol korreliert mit seiner nephroprotektiven Wirkung, die mit einer Verringerung von Proteinurie, Reninproduktion und freien Radikalen sowie einer Verlangsamung von Glomerulosklerose und Nephroangiosklerose einhergeht.

Indikationen zur Anwendung von Allopurinol:

• asymptomatische Hyperurikämie kombiniert mit Hyperurikosurie mehr als 1100 mg/Tag;
• Gicht, chronische tubulointerstitielle Nephritis;
• Uratnephrolithiasis;
• Prävention einer akuten Harnsäurenephropathie bei Krebspatienten und deren Behandlung.

Die tägliche Allopurinoldosis (200–600 mg/Tag) richtet sich nach dem Schweregrad der Hyperurikämie. Aufgrund der Möglichkeit einer Verschlimmerung der Gichtarthritis ist es ratsam, die Behandlung mit Allopurinol im Krankenhaus zu beginnen und das Medikament 7–10 Tage lang mit NSAR oder Colchicin (1,5 mg/Tag) zu kombinieren. In den ersten Wochen der Behandlung von Uratnephrolithiasis mit Allopurinol ist es ratsam, es mit Medikamenten zu kombinieren, die die Löslichkeit von Uraten im Urin erhöhen (Magurlit, Kalium-Natriumhydrogencitrat, Kaliumbicarbonat, Acetazolamid). Bei chronischer tubulointerstitieller Nephritis wird die Allopurinoldosis mit abnehmender CF reduziert, und es ist bei schwerem chronischem Nierenversagen kontraindiziert. Allopurinol verstärkt die Wirkung indirekter Antikoagulanzien.

Urikosurika korrigieren Hyperurikämie, indem sie die Harnsäureausscheidung im Urin erhöhen. Sie werden bei asymptomatischer Hyperurikämie und chronischer tubulointerstitieller Gichtnephritis eingesetzt. Diese Medikamente sind bei Hyperurikosurie, Uratnephrolithiasis und chronischem Nierenversagen kontraindiziert. Am häufigsten werden Probenecid (Anfangsdosis 0,5 g/Tag), Sulfinpyrazon (0,1 g/Tag) und Benzobromaron (0,1 g/Tag) eingesetzt. Eine Kombination von Allopurinol mit Benzobromaron oder Sulfinpyrazon ist möglich. Losartan hat ebenfalls eine urikosurische Wirkung.

Citratmischungen (Kalium-Natrium-Hydrogencitrat, Magurlit, Blemaren) korrigieren die metabolische Azidose, erhöhen den pH-Wert des Urins auf 6,5–7 und lösen dadurch kleine Uratsteine auf. Sie sind bei Uratnephrolithiasis indiziert. Kalium-Natrium-Hydrogencitrat oder Magurlit werden 3-4 mal täglich vor den Mahlzeiten eingenommen (Tagesdosis 6–18 g). Während der Behandlung ist eine ständige Überwachung des pH-Werts des Urins erforderlich, da seine starke Alkalisierung zur Kristallisation von Phosphaten führen kann. Citratmischungen sind bei chronischer Niereninsuffizienz und aktiver Pyelonephritis kontraindiziert und sollten bei Bluthochdruck mit Vorsicht angewendet werden (sie enthalten viel Natrium). Citratmischungen sind bei großen Steinen unwirksam, wenn eine Fernlithotripsie oder Pyelolithotomie angezeigt ist.

Antihypertensive Medikamente

Zu den Aufgaben der blutdrucksenkenden Therapie bei Gichtnephropathie gehört die Gewährleistung einer nephroprotektiven und kardioprotektiven Wirkung. Bei der Behandlung sollten keine Medikamente eingesetzt werden, die Harnsäure zurückhalten (Thiazid- und Schleifendiuretika) und eine Hyperlipidämie verschlimmern (nichtselektive Betablocker). Die Medikamente der Wahl sind ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker und Kalziumkanalblocker.

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Hypolipidämische Medikamente

Statine (Lovastatin, Fluvastatin, Pravastatin) werden bei Gichtpatienten mit LDL-Werten > 130 mg/dl eingesetzt. Die Kombination von Statinen mit ACE-Hemmern verstärkt die hypolipidämische und blutdrucksenkende Wirkung und reduziert das Mortalitätsrisiko bei akutem Myokardinfarkt durch die Senkung der C-reaktiven Proteinkonzentration im Blut und die Verlangsamung der linksventrikulären Hypertrophie. Auch die nephroprotektive Wirkung von Statinen verstärkt sich in Kombination mit ACE-Hemmern, reduziert die Proteinurie und stabilisiert die CF.

Prognose

Uratnephrolithiasis und chronische tubulointerstitielle Gichtnephritis treten meist in einem der Stadien eines Langzeitverlaufs einer chronischen tophäösen Gicht mit Gichtarthritis-Anfällen auf und sind durch einen langen Verlauf gekennzeichnet. In 30–40 % der Fälle ist die Nephropathie das erste Anzeichen einer renalen „Maske“ der Gicht oder entwickelt sich vor dem Hintergrund eines atypischen Gichtsyndroms (Läsionen großer Gelenke, Polyarthritis, Arthralgie). Die Uratnephrolithiasis ist häufig durch einen rezidivierenden Verlauf mit wiederholten Episoden eines akuten postrenalen Nierenversagens gekennzeichnet. Die akute Harnsäurenephropathie ist durch einen reversiblen zyklischen Verlauf gekennzeichnet, der typisch für ein akutes Nierenversagen aufgrund einer akuten intratubulären Obstruktion ist. Die chronische tubulointerstitielle Gichtnephritis ist typischerweise latent oder subklinisch. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines chronischen Nierenversagens bei Gicht gehören:

• anhaltende arterielle Hypertonie;
• Proteinurie über 1 g/l;
• Hinzufügung einer chronischen Pyelonephritis;
• hohes Alter eines Patienten mit Gicht.

Aus der Gichtnephropathie entwickelt sich häufig ein chronisches Nierenversagen. Die durchschnittliche Dauer dieses Übergangs beträgt 12 Jahre.

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