Träger des Colibactin-produzierenden E. coli haben ein dreifach erhöhtes Risiko, an Darmkrebs zu erkranken

Eine Studie japanischer Onkologen und Gastroenterologen wurde in eGastroenterology veröffentlicht: Bei Menschen mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) wurde in Polypenproben nach E. coli gesucht, die die pks-Insel tragen und das Genotoxin Colibactin produzieren. Es zeigte sich, dass bei Patienten mit bereits diagnostiziertem Darmkrebs das Vorkommen solcher Bakterien in Polypen dreimal häufiger war als bei Patienten ohne Krebsvorgeschichte. Dies unterstützt die Annahme, dass einzelne Mikroorganismen des Mikrobioms die Karzinogenese im genetisch anfälligen Dickdarm beschleunigen können.

Hintergrund der Studie

Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist ein erbliches Syndrom aufgrund von APC-Mutationen, bei dem der Dickdarm mit Adenomen übersät ist und das Risiko für kolorektalen Krebs (CRC) bereits in jungen Jahren extrem hoch ist. Selbst bei aktiver endoskopischer Überwachung und medikamentöser Prävention schreitet die Krankheit bei einigen Patienten schnell voran, was die Suche nach weiteren „Beschleunigern“ der Karzinogenese, auch unter den Komponenten des Darmmikrobioms, anregt.

Ein solcher Kandidat gilt seit langem als Colibactin, ein Genotoxin von Escherichia coli -Stämmen mit pks-Inselzellen. In Modellen und klinischen Serien verursacht es DNA-Schäden, charakteristische Zellzyklusverzögerungen und bildet eine erkennbare Mutationssignatur SBS88/ID18 im Kolonepithel; bei manchen Patienten mit sporadischem CRC kennzeichnet das Vorhandensein dieser Signatur einen bestimmten molekularen Subtyp des Tumors. Dies macht pks+ E. coli zu einem potenziellen Risikomodifikator, insbesondere wenn der genetische Hintergrund bereits für Tumorwachstum „vorbereitet“ ist.

Die Datenlage zu erblichen Syndromen ist jedoch lückenhaft: Die meisten Studien untersuchten sporadische CRC und keine präkanzerösen Erkrankungen wie FAP. Häufig wurden Stuhlproben oder „gemischtes“ Gewebe verwendet, was eine spezifische Zuordnung der Bakterien zu Polypen erschwert. Gewebemarker für DNA-Schäden (z. B. γ-H2AX) und Entzündungen wurden selten parallel untersucht, um dem Mechanismus näher zu kommen. Daher bleibt die Frage, ob pks+ E. coli häufiger in Polypen von Patienten mit FAP vorkommt und ob dies mit klinischen Merkmalen eines höheren onkologischen Risikos einhergeht.

Eine neue Studie im Bereich eGastroenterologie schließt diese Lücke: In einer Kohorte von Patienten mit FAP, meist ohne vorherige kolorektale Operation, suchten die Forscher nach pks+ E. coli in Polypen und korrelierten deren Vorhandensein mit der CRC-Vorgeschichte und Gewebemarkern für DNA-Schäden/Entzündungen. Dieses Design ermöglicht es uns, nicht nur die Prävalenz eines mutmaßlichen Risikofaktors zu bestimmen, sondern auch seinen biologischen Fußabdruck im eigentlichen Ziel der Karzinogenese – Kolonadenomen bei FAP.

Kontext: Warum Colibactin und FAP

Colibactin-produzierende E. coli (pks+ E. coli ) wurden bereits bei etwa 67 % der Patienten mit sporadischem Dickdarmkrebs und etwa 21 % der gesunden Menschen gefunden; in Experimenten verursacht das Toxin DNA-Schäden (γ-H2AX), Zellzyklusarrest und beschleunigt die Tumorentstehung. Bei FAP, einer erblichen Erkrankung, die mit einer APC-Mutation einhergeht, ist der Darm mit Adenomen übersät, und jede „Erhöhung“ des Risikos ist besonders kritisch. Die neue Arbeit untersucht die Krankheit nicht nach Darmentfernung, sondern bei Patienten mit erhaltenem Dickdarm – also in der „natürlichsten“ Umgebung für die Mikrobiota.

So wurde es gemacht

Von Januar 2018 bis August 2019 wurden bei 75 Patienten mit FAP im Rahmen einer Endoskopie Polypen- und Schleimhautproben entnommen und auf pks+ E. coli getestet. Parallel dazu wurden klinische Faktoren untersucht und immunhistochemisch DNA-Schäden (γ-H2AX) und Entzündungsmarker (IL-6, IL-1β) bestimmt. Patienten, die sich keiner kolorektalen Operation unterzogen hatten, wurden separat verglichen, um Auswirkungen der Operation auf die Mikrobiota auszuschließen.

Wichtigste Ergebnisse

Bei nicht operierten Patienten mit FAP war die Besiedlung von Polypen mit pks+ E. coli signifikant häufiger als bei Patienten mit vorherigem Dickdarmkrebs: Odds Ratio 3,25 (95% KI 1,34–7,91). In Polypen mit pks+ Bakterien war γ-H2AX (ein Zeichen für DNA-Schäden) stärker gefärbt, und IL-6 neigte zum Anstieg; IL-1β veränderte sich nicht signifikant. Bei Rauchern waren pks+ E. coli häufiger, während Geschlecht, Alter und Alkoholkonsum keinen signifikanten Zusammenhang zeigten. Bemerkenswert ist, dass bei Patienten nach Dickdarmoperationen keine pks+ Bakterien in Polypen nachgewiesen wurden – ein indirekter Hinweis darauf, wie sehr die Operation das mikrobielle „Feld“ verändert.

Was Sie sich merken sollten (in zwei Schritten)

• Es besteht ein Zusammenhang, aber die Kausalität ist nicht bewiesen: Die Studie ist assoziativ und soll eine Hypothese generieren. Große multizentrische Kohorten und Längsschnittbeobachtungen sind erforderlich.
• Die Biomarker des Colibactin-„Fußabdrucks“ sind eindeutig: γ-H2AX und das Entzündungssignal (IL-6) waren in pks+-Polypen erhöht – mechanistisch passt dies in das Bild der Colibactin-induzierten genomischen Instabilität.

Warum dies für Patienten mit erblichem Risiko wichtig ist

FAP ist eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung: Adenome treten in Dutzenden und Hunderten auf, und das Krebsrisiko ist bereits in jungen Jahren hoch. Wenn ein Teil dieses Risikos durch ein bestimmtes Bakterium „angeheizt“ wird, ergeben sich neue Präventionsmöglichkeiten. In der Studie betonen die Autoren, dass pks+ E. coli nicht mit der „Dichte“ der Polypen (dem Schweregrad der FAP) assoziiert war – das heißt, es ist wahrscheinlicher, dass es sich um einen qualitativen Beschleuniger der Karzinogenese handelt und nicht nur um einen „Satelliten“ multipler Adenome.

Was könnte dies in der Praxis bedeuten (vorerst hypothetisch)

• Mikrobielles Risikoscreening: Suche nach pks+ E. coli in Biopsien/Stuhl als Teil der Überwachung von Patienten mit FAP.
• Punktuelle Prävention der Mikrobiota: gezielte Behandlung von Colibactin (Bakteriophagen, selektive Antibiotika, Probiotika/Postbiotika) – nur nach klinischen Studien.
• Reaktionsmarker: Überwachung von γ-H2AX und IL-6 als Indikatoren für mikrobiell induzierten Stress während Interventionen.
• Verhaltensfaktoren: Angesichts der höheren Inzidenz von PKS+ bei Rauchern scheint die Raucherentwöhnung besonders relevant.

Einschränkungen, die die Autoren selbst ehrlich angegeben haben

Eine kleine Stichprobe und ein einzelnes Zentrum schränken die statistische Aussagekraft ein; nicht alle Lebensstilfaktoren (z. B. Ernährung) werden berücksichtigt; eine verzerrte Auswahl von Polypen ist möglich; bei einigen Patienten wurde aufgrund rechtlicher Beschränkungen keine genetische Verifizierung durchgeführt. Die Autoren weisen gesondert darauf hin, dass eine Bestätigung durch externe Kohorten und eine Suche nach der Colibactin-„Signatur“ im Mutationsprofil (SBS88) erforderlich ist – dies würde dazu beitragen, von der Assoziation zu sichereren Schlussfolgerungen über den Beitrag des Toxins zu gelangen.

Wie geht es weiter?

Ein logischer nächster Schritt sind multizentrische Studien vor/nach Eingriffen (Polypektomie, Mikrobiota-Desinfektion), die Integration von Mikrobiomtests mit klinischen und molekularen Markern sowie die Prüfung, ob die Eradikation von pks+ E. coli das tatsächliche Krebsrisiko bei Menschen mit FAP senkt. Sollte sich die Hypothese bestätigen, hätten wir ein seltenes Beispiel dafür, wie ein spezifischer mikrobieller Faktor zur Krebsprävention bei einem erblichen Syndrom gezielt eingesetzt werden kann.

Quelle: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Beitrag von Colibactin produzierenden Escherichia coli zur Kolonkarzinogenese. eGastroenterologie. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177