SOX2 – der „Plastizitätsschalter“ bei Prostatakrebs: Wie ein Faktor Tumoren hilft, ihr Aussehen zu verändern und sich einer Therapie zu entziehen

Eine umfassende Übersicht über die Rolle von Transkriptionsfaktoren der SOX-Familie bei Prostatakrebs mit besonderem Schwerpunkt auf SOX2 wurde in der Fachzeitschrift Genes & Diseases veröffentlicht. Die Autoren sammeln und systematisieren Beweise dafür, dass SOX2 nicht nur ein Marker für den stammzellähnlichen Zustand von Zellen ist, sondern auch ein aktiver Treiber von Wachstum, Invasion, Metastasierung und Arzneimittelresistenz, die mit einem höheren Malignitätsgrad und einer ungünstigen Prognose verbunden sind. Besonderes Augenmerk wird auf die lineare Plastizität gelegt: Unter dem Druck der Hormontherapie kann der Tumor vom Adenokarzinom zum neuroendokrinen Phänotyp (NEPC) „gleiten“ – hier steht SOX2 häufig im Mittelpunkt des Geschehens.

Hintergrund der Studie

Prostatakrebs ist nach wie vor eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen bei Männern. Das wichtigste klinische Problem in den Spätstadien ist die Arzneimittelresistenz nach Unterdrückung des Androgensignals (ADT/ARTT) und der Übergang zu einer kastrationsresistenten Form. Immer mehr Daten deuten darauf hin, dass das „Überleben“ des Tumors nicht nur durch neue Mutationen, sondern auch durch lineare Plastizität sichergestellt wird: Zellen verändern ihre Identität vom luminalen Adenokarzinom-Phänotyp zum androgenunabhängigen neuroendokrinen (NEPC), bei dem herkömmliche hormonelle Ansätze kaum greifen. Diese Transformation wird unter dem Druck der Therapie durch transkriptionelle und epigenetische Programme ausgelöst.

Im Zentrum dieser Programme stehen Transkriptionsfaktoren der SOX-Familie, insbesondere SOX2. Normalerweise erhält es die Pluripotenz und die frühe Gewebeentwicklung aufrecht, wird aber im Tumor für Überlebensaufgaben „umfunktioniert“: Es fördert die Proliferation, unterdrückt die Apoptose, fördert Invasion und Metastasierung, erhöht die Therapieresistenz und ist an der Umstellung der Zelllinie auf den neuroendokrinen Pfad beteiligt. Auf Gewebeebene treten erhöhte SOX2-Konzentrationen häufiger bei aggressiven Varianten von Prostatakrebs auf und korrelieren mit einer ungünstigen Prognose.

Mechanistisch gesehen ist SOX2 in Knoten integriert, die bei Patienten mit therapieinduzierter Plastizität häufig gestört sind: Verlust von TP53/RB1, verminderte AR-Signalisierung, PI3K/AKT- und MAPK/ERK-Signalweg-Crossover sowie epigenetische Neuverdrahtung und Regulation durch nicht-kodierende RNAs. In solchen Situationen erleichtert SOX2 Tumorzellen die Flucht vor der AR-Kontrolle und erhält neuroendokrine Programme aufrecht, wodurch die Krankheit gegenüber einer Standard-Hormontherapie refraktär wird.

Daher die angewandte Frage: Können SOX2 und verwandte Faktoren als Biomarker für Plastizität/NEPC-Risiko und als Ziele für Kombinationstherapien (Inhibitoren von Erhaltungskaskaden, epigenetische Medikamente, Oligonukleotid-Ansätze) verwendet werden? Die Übersichtsarbeit in Genes & Diseases systematisiert die gesammelten Daten zur Rolle von SOX-Faktoren bei Prostatakrebs und betont SOX2 als einen wichtigen „Schalter“ der Tumorplastizität – mit direkten Schlussfolgerungen für die Patientenstratifizierung und das Design zukünftiger klinischer Studien.

Kernidee: SOX2 als Architekt der Tumor-„Requalifizierung“

Die Studie hebt hervor, dass eine erhöhte SOX2-Expression in Prostatakrebsgewebe mit einem aggressiven Verlauf und einem schlechteren Ausgang korreliert, und auf zellulärer Ebene der Faktor:

• verbessert die Proliferation und das Überleben (auch durch antiapoptotische Programme);
• erhöht die Invasion/Migration und fördert die Metastasierung;
• bildet Resistenzen gegen Therapien (von Androgenentzug bis hin zu Zytostatika);
• löst eine lineare Reorganisation vom kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC) zum NEPC aus.
  Auf der molekularen Karte ist dies mit den Kreuzungswegen von PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, der Interaktion mit embryonalen Pluripotenzfaktoren und der Regulierung durch nicht-kodierende RNAs verbunden.

Wie genau zieht SOX2 die Fäden?

Normalerweise ist SOX2 wichtig für die Entwicklung der Prostata und die Aufrechterhaltung ihres Stammstatus. In einem Tumor verwendet es dieselben „Werkzeuge“ wieder:

• Linienplastizität und EMT. SOX2 ist an der Transition zum neuroendokrinen Phänotyp beteiligt, erhält einen intermediären stammzellenartigen Zustand aufrecht und erleichtert die epithelial-mesenchymale Transition. Zahlreiche Studien beschreiben die Assoziation von SOX2 mit neuronalen Faktoren (z. B. ASCL1) während der CRPC→NEPC-Konversion.
• Wachstumssignalachsen. Die Aktivierung von PI3K/AKT und MAPK/ERK hilft Zellen, sich zu teilen und Apoptose zu vermeiden; Hedgehog verstärkt oft denselben Ablauf, wobei SOX2 möglicherweise nachgeschaltet wirkt.
• Regulierung durch nicht-kodierende RNAs. Mikro-RNAs und lange nicht-kodierende RNAs optimieren die Konzentration von SOX2 und seinen Zielmolekülen. Die Veränderung dieses Feldes ist eine typische Tumortechnik zur schnellen Anpassung.

Was bedeutet das für die Klinik – drei praktische Vektoren

1. Biomarker für Krankheitsrisiko und -verlauf. Erhöhte SOX2-Werte sind mit einem aggressiveren Verlauf verbunden, und Expressionskarten können Hinweise darauf geben, wo mit neuroendokriner Konversion und Arzneimittelresistenz zu rechnen ist. 2) Therapeutisches Ziel. Konzeptionell stehen mehrere Ansätze zur Verfügung: Unterdrückung der SOX2-Transkriptionsaktivität, gezielte Behandlung unterstützender Signalwege (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) und Modulation der regulierenden nicht-kodierenden RNAs. 3) Kombinationstherapien. Dieser Bericht unterstreicht die Logik einer frühen Kombination von Anti-SOX2-Strategien mit einer androgengerichteten Therapie in Untergruppen mit hohem Plastizitätsrisiko. Dies ist ein Thema für klinische Studien der Phase II/III.

Warum kam das Thema jetzt auf?

Die Epidemie des kastrationsresistenten und neuroendokrinen Prostatakrebses hält an, wobei herkömmliche Hormontherapien rapide an Wirksamkeit verlieren. Vor diesem Hintergrund betonen sowohl wissenschaftliche Übersichtsartikel als auch Pressematerialien die Rolle von SOX2 als zentralem „Schalter“, der Tumoren hilft, therapeutischen Druck zu überleben, ihre Identität zu ändern und weiter zu wachsen. Für die Entwicklung gezielter Interventionen ist es nicht so sehr wichtig, ein einzelnes Protein „abzuschalten“, sondern sein Netzwerk aus Interaktionen und Plastizitätsquellen zu unterbrechen.

Was muss noch getestet werden (Forschungs-Roadmap)

• Prospektive Validierung von SOX2 als prognostischer Marker (einschließlich NEPC-Risiko) in multizentrischen Kohorten.
• Funktionelle Tests von Kombinationen (PI3K/AKT-Inhibitoren, MAPK/ERK-Inhibitoren, BET-Modulatoren, Oligonukleotide gegen regulatorische RNAs, PROTACs/Degrader) in Modellen, bei denen Plastizität durch klinisch relevanten therapeutischen Druck induziert wird.
• Diagnostische Panels: Gemeinsame Bewertung von SOX2 mit AR-Signalisierung, ASCL1, epigenetischen und miRNA-Signaturen zur Patientenauswahl in Studien.
  Diese Schritte werden dazu beitragen, das konzeptionelle Ziel in ein praktisches Instrument zur Stratifizierung und Behandlung umzuwandeln.

Wichtige Haftungsausschlüsse

Dies ist eine Übersichtsarbeit, die unterschiedliche Daten (Zellmodelle, Tierversuche, Gewebemarkerstudien, retrospektive klinische Studien) kombiniert und interpretiert. Die Kausalität und das Ausmaß der Effekte in der Praxis erfordern randomisierte Studien und eine standardisierte Plastizitätsdiagnostik. Dennoch herrscht Konsens aus verschiedenen Quellen – von PubMed-Abstracts bis hin zu unabhängigen Übersichtsarbeiten zu SOX2 –: Es handelt sich um einen der wichtigsten Regulatoren des aggressiven Verlaufs von Prostatakrebs und ein lohnendes Ziel für die gezielte Onkologie.

Originalquelle: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Die Rolle von SOX-Transkriptionsfaktoren bei Prostatakrebs: Fokussierung auf SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.