Gemischte Kryoglobulinämie und Nierenschäden

Bei der gemischten Kryoglobulinämie handelt es sich um eine spezielle Form der systemischen Vaskulitis kleiner Gefäße, die durch die Ablagerung von Kryoglobulinen in der Gefäßwand gekennzeichnet ist und sich am häufigsten durch Hautläsionen in Form von Purpura und Nierenglomeruli manifestiert.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ursachen Gemischte Kryoglobulinämie

Derzeit sollte der Begriff „essentielle Kryoglobulinämie“ als bedingt angesehen werden, da die Ursache der gemischten Kryoglobulinämie eindeutig geklärt ist – es handelt sich um Virusinfektionen. In den allermeisten Fällen ist die Kryoglobulinämie mit HCV assoziiert, die Rolle anderer Viren (Epstein-Barr, Hepatitis A und B) ist weniger bedeutend. Bei HCV-infizierten Patienten variiert die Häufigkeit des Nachweises einer Kryoglobulinämie zwischen 34 und 54 %. Bei gemischter Kryoglobulinämie werden in 63-76 % der Fälle Marker einer HCV-Infektion im Blut und in 75-99 % der Fälle in Kryopräzipitaten nachgewiesen.

Es wird angenommen, dass HCV die Proliferation eines spezifischen Klons von B-Lymphozyten stimuliert, der polyklonalen (IgM) oder monoklonalen (IgMic) Rheumafaktor produziert. Die Bindung des letzteren im Blut oder in situ an IgG (bei einer HCV-Infektion weist IgG die Eigenschaften von Antikörpern gegen HCV auf) führt zur Bildung von Kryoglobulinen Typ II, deren Ablagerung in der Wand kleiner Gefäße, einschließlich glomerulärer Kapillaren, mit dem Verbrauch von Komplementkomponenten einhergeht, was zu Schäden an der Gefäßwand und der Entwicklung von Entzündungen führt.

Es stellte sich heraus, dass der monoklonale IgMic-Rheumafaktor gemischter Kryoglobuline die Fähigkeit besitzt, an Fibronektin der Mesangialmatrix der Glomeruli zu binden, was die hohe Nephritogenität von Kryoglobulinen Typ II erklärt. Nierenschäden werden bei beiden Arten der gemischten Kryoglobulinämie festgestellt, bei Typ II jedoch dreimal häufiger.

Im Gegensatz zum Typ III, bei dem die Nierenmanifestationen unspezifisch sind, entwickelt sich beim Typ II mit monoklonalem IgMic eine Glomerulonephritis mit besonderen morphologischen Merkmalen, die es ermöglichen, ihn als separate Variante der Glomerulonephritis – die Kryoglobulinämie – zu betrachten.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathogenese

Morphologisch gesehen ist die kryoglobulinämische Glomerulonephritis eine Variante der mesangiokapillären Glomerulonephritis, die fast ausschließlich mit gemischter Kryoglobulinämie Typ II assoziiert ist und sich durch Merkmale auszeichnet, die sie sowohl von der idiopathischen mesangiokapillären Glomerulonephritis Typ I als auch von der diffusen proliferativen Lupusnephritis unterscheiden. Dazu gehören:

• Massive Infiltration der Glomeruli durch Leukozyten, vorwiegend Monozyten/Makrophagen, die eine ausgeprägte endokapilläre Proliferation verursacht.
• Das Vorhandensein sogenannter „intraluminaler“ Thromben in den glomerulären Kapillaren – amorphe eosinophile PAS-positive Ablagerungen unterschiedlicher Größe, die an die Innenfläche der Kapillarwand angrenzen und das Lumen der Kapillaren oft vollständig verschließen. Die Immunfluoreszenzmethode zeigte das Vorhandensein von Kryoglobulinen, die in der Zusammensetzung dieser intrakapillären Ablagerungen mit den zirkulierenden identisch sind. Die Elektronenmikroskopie zeigt eine fibrilläre oder mikrotubuläre Struktur dieser Ablagerungen, identisch mit der des Kryopräzipitats, das vom selben Patienten in vitro gewonnen wurde.
• Doppelwandige glomeruläre Basalmembran aufgrund der Interposition von Monozyten/Makrophagen zwischen der glomerulären Basalmembran und Endothelzellen oder neu gebildetem membranartigem Material. Die doppelwandige glomeruläre Basalmembran ist bei der kryoglobulinämischen Glomerulonephritis stärker ausgeprägt als bei der mesangiokapillären Glomerulonephritis, bei der sie durch die Interposition von Mesangialzellen entsteht. Etwa 30 % der Patienten mit kryoglobulinämischer Glomerulonephritis weisen Merkmale einer Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Arterien auf, die durch fibrinoide Nekrose und monozytäre Infiltration der Gefäßwand gekennzeichnet ist. Eine renale Vaskulitis kann auch ohne glomeruläre Beteiligung auftreten und korreliert oft mit dem Schweregrad einer Purpura oder Vaskulitis der Mesenterialarterien.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptome Gemischte Kryoglobulinämie

Zu den Symptomen einer gemischten Kryoglobulinämie gehört die Entwicklung einer kryoglobulinämischen Vaskulitis, die bei 50–67 % der Patienten durchschnittlich nach 15 Jahren HCV-Infektion auftritt. Die kryoglobulinämische Vaskulitis tritt am häufigsten bei Frauen auf, meist im Alter von 40–50 Jahren. Die Symptome der kryoglobulinämischen Vaskulitis sind durch einen signifikanten Polymorphismus gekennzeichnet. Am häufigsten sind tastbare Purpura an der Haut der unteren Extremitäten, manchmal mit Ulzerationen, Arthralgie, Raynaud-Syndrom und peripherer Polyneuropathie. Typisch sind auch abdominale Schmerzsyndrome (die in manchen Fällen zu chirurgischen Eingriffen führen) und Hepatosplenomegalie. Seltener treten das Sjögren-Syndrom und Lymphadenopathie auf.

Nierenschäden bei gemischter Kryoglobulinämie

Glomerulonephritis ist die häufigste Viszeritis und wird bei 35–50 % der Patienten mit gemischter Kryoglobulinämie beobachtet. Symptome einer gemischten Kryoglobulinämie und Nierenschäden treten normalerweise mehrere Monate oder Jahre nach den ersten Anzeichen der Krankheit (Purpura, Arthralgie) auf. Bei einigen Patienten ist die Glomerulonephritis jedoch bereits zu Beginn der Kryoglobulinämie mit extrarenalen Symptomen verbunden. In seltenen Fällen geht die Entwicklung einer Glomerulonephritis anderen Manifestationen einer gemischten Kryoglobulinämie voraus (nephritische Maske). Der renale Prozess manifestiert sich bei etwa einem Viertel der Patienten als akutes nephritisches Syndrom, bei 20 % als nephrotisches Syndrom und bei über 50 % liegt ein mittelschweres Harnsyndrom vor, das sich durch Proteinurie und Erythrozyturie manifestiert. Bei weniger als 5 % der Patienten nimmt die Glomerulonephritis von Anfang an einen rasch fortschreitenden Verlauf oder debütiert als oligurisches akutes Nierenversagen. Bei Patienten mit kryoglobulinämischer Glomerulonephritis kommt es frühzeitig zu einer in den meisten Fällen schweren arteriellen Hypertonie, deren Komplikationen (akuter Herzinfarkt, Schlaganfall) zum Tod der Patienten führen können.

Der Verlauf der Glomerulonephritis bei gemischter Kryoglobulinämie ist variabel. Fast ein Drittel der Patienten, insbesondere bei akutem nephritischem Syndrom, erreicht innerhalb von mehreren Tagen bis Wochen eine Remission des Nierenprozesses. In den meisten Fällen wird ein stabiler Verlauf der Nephritis mit minimalem Harnsyndrom und normaler Nierenfunktion festgestellt. Bei 20 % der Patienten nimmt die Glomerulonephritis einen wellenförmigen Verlauf mit häufigen Rückfällen des akuten nephritischen Syndroms an, was in der Regel mit einer Verschlimmerung der Vaskulitis und einem Rückfall extrarenaler Symptome einhergeht. Ein Fortschreiten der kryoglobulinämischen Glomerulonephritis mit der Entwicklung eines terminalen Nierenversagens wird in der Regel bei Patienten mit konstant hoher oder zunehmender Kryoglobulinämie selten beobachtet (10 % der Fälle). Es wird angenommen, dass die Schwere der Nierenschädigung bei kryoglobulinämischer Vaskulitis normalerweise nicht mit dem Grad der Kryoglobulinämie korreliert, jedoch bei der Untersuchung von NA. Mukhina und LV Kozlovskaya stellten eine hohe Häufigkeit rasch fortschreitender Glomerulonephritis und nephrotischen Syndroms mit einem hohen Gehalt an Kryoglobulinen des Typs II (mehr als 1 mg/ml) fest.

Formen

Kryoglobuline sind Serum-Immunglobuline, die die Eigenschaft einer reversiblen Kältepräzipitation besitzen. Je nach Zusammensetzung gibt es 3 Arten von Kryoglobulinen.

• Kryoglobuline vom Typ I sind monoklonale Immunglobuline, vorwiegend der IgM-Klasse. Dieser Kryoglobulin-Typ, der beim multiplen Myelom oder der Waldenström-Krankheit vorkommt, verursacht selten Nierenschäden.
• Kryoglobuline der Typen II und III sind gemischt, da sie aus mindestens 2 Immunglobulinen bestehen, von denen eines (polyklonales IgG) als Antigen wirkt und das andere, ein Antikörper, ein daran gebundenes Immunglobulin (Anti-IgG) ist, üblicherweise der IgM-Klasse, die Rheumafaktoraktivität aufweist. Die Zusammensetzung der Kryoglobuline vom Typ II umfasst monoklonales IgM (enthält hauptsächlich eine Art von Leichtketten - k), vom Typ III - polyklonal (enthält k- und X-Leichtketten).

Gemischte Kryoglobulinämie Typ II und III kann sich bei einer Reihe von Infektions- und Autoimmunerkrankungen entwickeln und wird in diesem Fall als sekundäre gemischte Kryoglobulinämie bezeichnet. Bis vor kurzem konnte bei etwa 30 % der Patienten kein Zusammenhang zwischen Kryoglobulinämie und einer anderen Pathologie festgestellt werden, was zur Entstehung des Begriffs „essentielle Kryoglobulinämie“ führte. Die essentielle Kryoglobulinämie wurde 1966 von M. Meltzer als Syndrom beschrieben, das allgemeine Schwäche, Purpura, Arthralgie (Meltzer-Trias) in Kombination mit Kryoglobulinämie Typ II umfasst.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnose Gemischte Kryoglobulinämie

Labordiagnostik der gemischten Kryoglobulinämie

Die Diagnose einer gemischten Kryoglobulinämie erfolgt durch den Nachweis von Kryoglobulinen im Blutserum (Kryokritwert über 1 %). IgM-Rheumafaktor wird häufig in hohen Titern nachgewiesen. Die kryoglobulinämische Vaskulitis ist durch eine Abnahme der gesamten hämolytischen Aktivität der Komplementkomponenten CH50, C4 und Clq bei normalem C3-Gehalt gekennzeichnet. Diese Abnahme ist typisch für die nicht-kryoglobulinämische mesangiokapilläre Glomerulonephritis.

Von großem diagnostischen Wert ist der Nachweis von Hepatitis C-Markern im Blutserum: HCV-Antikörper und HCV-RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Behandlung Gemischte Kryoglobulinämie

Zur Behandlung einer aktiven kryoglobulinämischen Glomerulonephritis (akutes nephritisches und/oder nephrotisches Syndrom mit rascher Entwicklung eines Nierenversagens) sollten eine immunsuppressive Therapie (eine Kombination aus Glukokortikoiden und Zytostatika) und eine Plasmapherese (Kryopherese) verordnet werden.

• Die Behandlung der gemischten Kryoglobulinämie mit Glukokortikoiden beginnt mit der intravenösen Gabe von ultrahohen Dosen (1 g Methylprednisolon) über 3 Tage, gefolgt von einer Umstellung auf die orale Gabe von Prednisolon mit 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag über 4 Wochen, wonach die Dosis des Medikaments schrittweise auf eine Erhaltungsdosis reduziert wird, die über mehrere Monate beibehalten wird. Cyclophosphamid wird in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag für mindestens 4 Monate oder als Pulstherapie mit 800-1000 mg intravenös in Abständen von 3-4 Wochen verschrieben, bis akute nephritische oder nephrotische Syndrome gelindert sind. Die Dosis von Cyclophosphamid hängt vom Zustand der Nierenfunktion ab: Wenn der Kreatiningehalt im Blut mehr als 450 μmol/l beträgt, wird er um 50 % reduziert.
• Die Plasmapherese oder Kryoapherese wird 3-mal wöchentlich über 2-3 Wochen nur in Kombination mit einer aktiven immunsuppressiven Therapie durchgeführt, wodurch die Entwicklung eines Rebound-Syndroms vermieden wird, das nach Beendigung der Verfahren aufgrund eines Anstiegs des Kryokrits möglich ist.

Derzeit hat sich der Ansatz zur Behandlung der kryoglobulinämischen Vaskulitis, einschließlich Glomerulonephritis, geändert, was durch die Identifizierung eines Zusammenhangs zwischen Kryoglobulinämie und HCV-Infektion erleichtert wurde. Es wird angenommen, dass eine etiotrope Behandlung der gemischten Kryoglobulinämie, die auf die Eradikation des Virus abzielt, zum Verschwinden der Kryoglobulinämie und der dadurch verursachten klinischen Manifestationen der Vaskulitis führt. Zu diesem Zweck wird empfohlen, Alpha-Interferon-Medikamente als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin zu verschreiben. Vorzugsweise wird eine Langzeitbehandlung (über 12 Monate) mit Alpha-Interferon-Medikamenten in einer Dosis von 5 Millionen IE täglich in Kombination mit Ribavirin (1000-1200 mg/Tag) durchgeführt.

Eine Reihe von Studien zur Wirksamkeit antiviraler Medikamente bei HCV-assoziierter kryoglobulinämischer Vaskulitis haben gezeigt, dass diese den Verlauf des Hautprozesses verbessern, zur Eliminierung von HCV-Markern, einer Senkung des Kryokritspiegels und einem Anstieg von CH-50 führen, jedoch die Aktivität der Glomerulonephritis nicht beeinflussen und deren Fortschreiten nicht verhindern.

Zudem war der positive Effekt nur von kurzer Dauer. Ein Absetzen der Therapie führte zu Virämie-Rückfällen und ging in den darauffolgenden 3–6 Monaten mit einer hohen Häufigkeit von Exazerbationen der kryoglobulinämischen Vaskulitis einher. In diesem Zusammenhang wird eine antivirale Therapie für Patienten mit HCV-assoziierter kryoglobulinämischer Nephritis mit schwerem Harnwegssyndrom ohne Nierenfunktionsstörung oder mit ersten Anzeichen eines Nierenversagens empfohlen. Bei Patienten mit aktiver HCV-assoziierter kryoglobulinämischer Nephritis, die sich durch akute nephritische oder nephrotische Syndrome und rasch zunehmendes Nierenversagen manifestiert, sind Glukokortikoide und Zytostatika in Kombination mit Plasmapherese angezeigt.

Prognose

Es gibt zwei Gruppen von Prognosekriterien für die mit dem Hepatitis-C-Virus assoziierte kryoglobulinämische Glomerulonephritis: klinische und morphologische.

• Zu den klinischen Faktoren mit einer ungünstigen Prognose der gemischten Kryoglobulinämie zählen ein Alter über 50 Jahre, männliches Geschlecht, eine Kombination aus HBV- und HCV-Infektion, Anzeichen einer Virusreplikation, Leberzirrhose, rezidivierende kutane Purpura, arterielle Hypertonie, ein Kreatininspiegel im Blut von über 130 μmol/l zu Beginn der Erkrankung, Hypokomplementämie und ein Kryokritspiegel von über 10 %.
• Morphologische Zeichen einer Nephritis wie intrakapilläre Thromben, ausgeprägte monozytäre Infiltration der Glomeruli und akute Vaskulitis der intrarenalen Arterien sind mit einer ungünstigen Prognose der gemischten Kryoglobulinämie verbunden.

[ 30 ], [ 31 ]