B-Zell lymphoplasmatisches Lymphom von Waldenström

In Bezug auf die Kategorie der bösartigen lymphoproliferativen (immunoproliferativen) Erkrankungen ist das lymphoplasmatische Lymphom oder die Waldenström-Makroglobulinämie ein zelluläres Neoplasma kleiner B-Lymphozyten - B-Zellen, die Schutzfunktionen des Lymphsystems und der humoralen Immunität des Körpers bieten. Die Diagnose sollte erst gestellt werden, nachdem alle anderen kleinen B-Zell-Lymphome ausgeschlossen wurden. Waldenströms Makroglobulinämie wurde 1944 von Jan G. Waldenstrom beschrieben, der bei zwei Patienten über ungewöhnliche Manifestationen von Lymphadenopathieblutungen, Anämie, erhöhter Sedimentationsrate, Hyperviskosität und Hypergammaglobulinämie berichtete. [1], [2]

Epidemiologie

Diese Art von Lymphom ist eine seltene, indolente hämatologische Malignität, und klinische Statistiken schätzen ihre Inzidenz in dieser Krankheitsgruppe auf etwa 2 %. Außerdem gibt es fast doppelt so viele männliche Patienten wie weibliche Patienten.

Einigen Berichten zufolge beträgt die Häufigkeit jährlicher Fälle von lymphoplasmatischem Lymphom in Europa 1 pro 102.000 Menschen und in den Vereinigten Staaten - 1 pro 260.000. [3] 

Ursachen lymphoplasmatisches Lymphom

Bis heute ist die Ätiologie der meisten Krebsarten unbekannt, aber die Erforschung der genetischen Grundlagen einiger von ihnen geht weiter. Bei der Untersuchung der Ursachen bösartiger  Plasmazellerkrankungen , einschließlich lymphoplasmatischem B-Zell-Lymphom -  Waldenström  -Makroglobulinämie, haben Forscher einen Zusammenhang zwischen der pathologischen Proliferation (Zellteilung) von B- Lymphozyten  in einem späten Stadium ihrer Differenzierung mit dem Vorhandensein bestimmter Moleküle gefunden Genstörungen, die grundlegende Zellfunktionen verändern. 

Bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie wurden Veränderungen in einigen Genen aufgedeckt - somatische Mutationen, dh nur Gewebe mit Schäden an den Genen einer separaten klonalen Zellpopulation und Bildung von Varianten ihres Genoms, die zu zyklischen und strukturellen Störungen führen zelluläre Ebene.

Das sind zum einen somatische Mutationen des Gens MYD88 (L265P) und CXCR4, das für ein zytosolisches Protein kodiert, das für die angeborene und adaptive Immunantwort wichtig ist: Als Adapter sorgt es für die Signalgebung des entzündungsfördernden Mediators IL-1 (Interleukin-1) und Toll-like-Zellen Rezeptoren, die die Immunantwort aktivieren. Als Folge einer somatischen Mutation treten Anomalien der Polypeptidkette eines bestimmten Proteinmoleküls, seiner strukturellen Basis, auf. [4]

Risikofaktoren

Prädiktoren für eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, Waldenströms Makroglobulinämie als niedriggradige lymphoproliferative Erkrankung zu entwickeln, sind neben allgemeinen Risikofaktoren (Exposition gegenüber erhöhten Strahlenwerten, krebserregenden Chemikalien usw.):

• Alter (über 65 Jahre);
• die Anwesenheit von Verwandten mit dieser Diagnose sowie mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie;
• chronische  Hepatitis C ;
• eine Vorgeschichte einer gutartigen monoklonalen Gammopathie, einer idiopathischen hämatologischen Erkrankung, deren Kern die Produktion von abnormal veränderten Typ-M-Gammaglobulinen durch lymphozytäre Plasmozyten ist;
• Autoimmunerkrankungen, insbesondere  Sjögren -Syndrom .

Pathogenese

Bei Kontakt mit einem Antigen oder Stimulation durch T-Lymphozyten verwandelt sich ein Teil der B-Lymphozyten in Plasmazellen - lymphozytäre Plasmozyten, die nach bestimmten Transformationen beginnen, schützende globuläre Proteine zu produzieren, dh Gammaglobuline (Immunglobuline oder Antikörper).

Die Pathogenese des lymphoplasmatischen Lymphoms/Waldenström-Makroglobulinämie liegt in der Hyperproliferation von B-Zellen, einem Überschuss des normalen Niveaus eines Klons lymphozytischer Plasmazellen und einem Überschuss des von ihnen produzierten Immunglobulins M (IgM), auch monoklonales Immunglobulin oder M genannt, im Blut -Protein. Es ist ein bedeutender pentamerer Antikörper mit hohem Molekulargewicht, der beim anfänglichen Angriff durch spezifische bakterielle oder virale Antigene produziert wird. [5]

Fast alle Symptome dieser Krankheit sind mit Manifestationen der Aktivität des M-Proteins verbunden, das die rheologischen Eigenschaften des Blutes stören und seine Viskosität erhöhen kann; imprägnieren lymphatische und myeloide Gewebe des Knochenmarks, reichern sich in peripheren lymphatischen Geweben an (unter Bildung langsam wachsender Neoplasien, die Druck auf umgebende Organe, Nervenfasern oder Blutgefäße ausüben können).

Obwohl chronische lymphatische Leukämie, Waldenström-Makroglobulinämie oder lymphoplasmatisches Lymphom und  multiples Myelom  getrennte Krankheiten sind, werden sie alle durch eine erhöhte Proliferation von B-Lymphozyten verursacht.

Symptome lymphoplasmatisches Lymphom

Die ersten Anzeichen der Krankheit sind unspezifisch und können sich in Schwäche und Müdigkeit (aufgrund der Entwicklung einer normochromen Anämie), Gewichtsverlust, Kurzatmigkeit, nächtlicher Hyperhidrose und wiederkehrendem leichtem Fieber äußern.

Darüber hinaus kommt es im Anfangsstadium der Erkrankung zu einer Verletzung der Empfindlichkeit der Hände und Füße, es kommt zu einer peripheren Neuropathie (Taubheitsgefühl oder Kribbeln in Füßen und Beinen), es treten kleine fokale Blutungen der Hautkapillaren (Purpura) auf, sowie Kälteurtikaria (aufgrund der Bildung und Aggregation abnormaler Kryoglobulinproteine im Serum).

Zu den mit dem Hyperviskositätssyndrom verbundenen Symptomen gehören Kopfschmerzen und Schwindel, Netzhautschäden und verschwommenes Sehen, Tinnitus und Hörverlust, Krampfanfälle, Muskelschmerzen, Bluthochdruck, spontanes Nasenbluten und Zahnfleischbluten. Bei Frauen sind Uterusblutungen möglich.

Auch beobachtet: eine Zunahme der Lymphknoten (Lymphadenopathie); Vergrößerung der Milz (Splenomegalie); Herzinsuffizienz mit Herzschmerzen und Herzrhythmusstörungen. Obwohl eine viszerale Infiltration selten ist, können Magen und Darm betroffen sein, was zu Durchfall (oft mit fettigen Stühlen) führt. [6], [7]

Formen

Die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation von 2017 für hämatopoetische und lymphoide Gewebetumoren legt vier diagnostische Kriterien für Waldenström-Makroglobulinämie fest, darunter:

• Vorhandensein einer monoklonalen IgM-Gammopathie
• Knochenmarkinfiltration mit kleinen Lymphozyten, die eine plasmazytoide oder plasmazellige Differenzierung zeigen
• Knochenmarkinfiltration mit intertrabekulärer Struktur
• Immunphänotyp, der Waldenströms Makroglobulinämie unterstützt, einschließlich Oberflächen-IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variablem CD5, CD10-, CD23-, CD103- und CD108-

Komplikationen und Konsequenzen

Patienten mit lymphoplasmatischem Lymphom entwickeln Komplikationen und Folgen in Form von:

• Abnahme der Immunität;
• Insuffizienz des Knochenmarks mit einer Verletzung seiner hämatopoetischen Funktionen und der Entwicklung einer Anämie;
• Mangel an solchen gebildeten Blutelementen wie Erythrozyten, Leukozyten, Blutplättchen;
• Schädigung der Strukturen des Magen-Darm-Traktes mit chronischem Durchfall und gestörter Darmresorption (Malabsorptionssyndrom);
• Entzündung der Wände von Blutgefäßen (komplexe Immunvaskulitis);
• erhöhte Knochenbrüchigkeit (Osteoporose);
• Seh- und Hörbehinderungen;
• sekundäre  Amyloidose  der inneren Organe;
• Progression zu paraproteinämischer Hämoblastose in Form von multiplem Myelom;
• Umwandlung in eine hochmaligne Art von Lymphom - diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom.

Diagnose lymphoplasmatisches Lymphom

Die Diagnose eines lymphoplasmatischen Lymphoms/Waldenströms Makroglobulinämie ist in der Regel schwierig, da spezifische morphologische, immunphänotypische oder chromosomale Veränderungen fehlen. Dieser Mangel unterscheidet diese Krankheit von anderen kleinen B-Zell-Lymphomen auf der Grundlage des Ausschlusses. [8], 

Neben der Beurteilung der bestehenden Symptome sind für die Diagnose des lymphoplasmatischen Lymphoms allgemeine und biochemische Blutuntersuchungen, ein Koagulogramm, eine  Immunelektrophorese von Blutproteinen  mit der Bestimmung des  Immunglobulin-M-Spiegels im Blut erforderlich ; allgemeine Urinanalyse. [9]

Es ist eine Knochenmarkbiopsie erforderlich, für die eine Punktion durchgeführt wird.

Es wird eine instrumentelle Diagnostik durchgeführt: Ultraschall der Lymphknoten und der Milz, Röntgen der Knochen, CT der Brust und Bauchhöhle, Ophthalmoskopie.

Differenzialdiagnose

Das lymphoplasmatische Lymphom gilt als Ausschlussdiagnose, daher wird die Differentialdiagnose mit chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie, multiplem Myelom, follikulärem Lymphom, verschiedenen Subtypen des Non-Hodgkin-Lymphoms, Plasmozytom, reaktiver Plasmozytose, angiofollikulärer lymphoider Hyperplasie (Castleman-Krankheit) durchgeführt., etc.

Behandlung lymphoplasmatisches Lymphom

Es sollte bedacht werden, dass Waldenströms Makroglobulinämie oder lymphoplasmatisches Lymphom viele Jahre lang asymptomatisch sein und mit einem Anstieg des M-Proteinspiegels im Blut diagnostiziert werden können.

Liegt keine Symptomatik vor, erfolgt eine aktive Überwachung mit regelmäßigen Untersuchungen und Tests.

Anhand der bestehenden Symptome und der Ergebnisse der Laboruntersuchungen wird eine Therapieentscheidung getroffen, die von vielen Faktoren (z. B. Alter, Krankheitsverlauf etc.) abhängt.

Gemäß dem Protokoll ist die anfängliche Behandlung von Patienten mit dieser Art von Lymphom normalerweise eine Kombination aus Strahlentherapie und Chemotherapie mit der Einführung von Zytostatika, zum Beispiel  Cyclophosphamid , Doxorubicin, Vincristin, sowie Kortikosteroiden - Metprednisolon oder Dexamethason (Dexason).

Die Wirksamkeit von Chemotherapeutika aus der Gruppe der monoklonalen Antikörper, insbesondere von  Rituximab, ist nachgewiesen . [10]

Bei generalisierten Erkrankungen wird Rituximab in Kombination mit Antitumor-Nukleosidanaloga (Pentostatin, Cladribin) angewendet. Bei einer langsam fortschreitenden Erkrankung mit niedrigem Spiegel an monoklonalem Immunglobulin M wird zusätzlich zu Rituximab das Zytostatikum Chlorambucil (Leukeran) eingesetzt. [11]

Um die Blutviskosität zu reduzieren und das Niveau seiner gebildeten Elemente zu stabilisieren, wird  therapeutische Hämapherese verwendet .

Bei einem kritisch niedrigen Antikörperspiegel im Blut – um gleichzeitige Reinfektionen zu verhindern – wird eine Immunglobulin-Ersatztherapie durchgeführt.

Laut Onkohämatologen erleben die meisten Patienten trotz der Tatsache, dass die Behandlung zu einer Remission der Krankheit führen kann, einen Rückfall. Wenn es früher als 24 Monate auftritt, kann ein Krebsmedikament wie Ibrutinib (in Tablettenform) verwendet werden. Bei späteren Rückfällen erfolgt die Behandlung nach dem ursprünglichen Schema. [12].  [13].. [14]

Verhütung

Spezialisten bestimmen die Prognose des Ergebnisses des lymphoplasmatischen Lymphoms gemäß dem internationalen Prognosesystem zur Beurteilung der Hauptparameter: Alter des Patienten und Serumspiegel von Hämoglobin, Blutplättchen, Beta-2-Mikroglobulin und monoklonalem Immunglobulin. [15], [16]

Die durchschnittliche Überlebensrate für diese Diagnose beträgt etwa fünf Jahre, aber fast 40 % der Patienten leben zehn Jahre oder länger.