Rituximab

Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen das CD20-Antigen von B-Zellen (Rituximab, Mabthera). Rituximab wird seit 1997 zur Behandlung von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen sowie anderen Lymphomen eingesetzt, die gegen Standardtherapien resistent sind.

B-Lymphozyten sind Zellen des Immunsystems, die an der Entwicklung und Aufrechterhaltung der adaptiven Immunität beteiligt sind. Sie bilden sich lebenslang aus hämatopoetischen Vorläuferzellen im Knochenmark. B-Lymphozyten exprimieren Membranrezeptoren, auch autoreaktive, und sind an der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz gegenüber ihren eigenen Antigenen (Autoantigenen) beteiligt. Defekte der B-Zell-Toleranz, die sich insbesondere in einer Störung des Repertoires autoreaktiver B-Zellen manifestieren, führen zur Synthese von Autoantikörpern. Die Bedeutung von B-Zellen für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen beschränkt sich jedoch nicht nur auf die Synthese von Autoantikörpern. Es ist bekannt, dass B-Zellen (wie T-Zellen) sowohl im Normalzustand als auch vor dem Hintergrund der Entwicklung immun-entzündlicher Prozesse an der Regulation der Immunantwort beteiligt sind. Daher können B-Zellen vielversprechende therapeutische „Ziele“ für rheumatoide Arthritis und andere rheumatische Autoimmunerkrankungen sein.

Die Wahl des CD20-Moleküls als Ziel für monoklonale Antikörper hängt mit den Besonderheiten der B-Zell-Differenzierung zusammen. Während der Reifung von Stammzellen zu Plasmazellen durchlaufen B-Lymphozyten mehrere aufeinanderfolgende Stadien. Jedes Stadium der B-Zell-Differenzierung ist durch das Vorhandensein bestimmter Membranmoleküle gekennzeichnet. Die CD20-Expression wird auf der Membran von „frühen“ und reifen B-Lymphozyten (aber nicht von Stammzellen), „frühen“ Prä-B-, dendritischen und Plasmazellen beobachtet, sodass ihre Erschöpfung die Regeneration des B-Lymphozytenpools nicht „aufhebt“ und die Synthese von Antikörpern durch Plasmazellen nicht beeinträchtigt. Darüber hinaus wird CD20 nicht aus der B-Lymphozytenmembran freigesetzt und fehlt in der zirkulierenden (löslichen) Form, was möglicherweise die Interaktion von Anti-CD20-Antikörpern mit B-Zellen beeinträchtigen könnte. Die Fähigkeit von Rituximab, B-Zellen zu eliminieren, beruht vermutlich auf mehreren Mechanismen, darunter komplement- und antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität sowie die Induktion der Apoptose.

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Anwendungsgebiete und Dosierung

• Unzureichende Reaktion auf TNF-a-Hemmer.
• Unverträglichkeit gegenüber TNF-a-Hemmern.
• Unzureichende Reaktion auf DMARDs.

Dosierungsschema: 2 Infusionen à 1000 mg (Tag 1 und 15). Die Anwendung des Arzneimittels in einer Dosis von 500 mg ist auch bei Patienten, die gegen eine Therapie mit Standard-DMARDs resistent sind, signifikant wirksamer als Placebo. Um die Schwere der Infusionsreaktionen zu verringern, wird vor der Verabreichung von Rituximab eine Prämedikation empfohlen (Verabreichung von 100 mg Methylprednisolon intravenös und gegebenenfalls Antihistaminika und Paracetamol). Um die Wirkung zu verstärken, wird empfohlen, gleichzeitig Methotrexat zu verschreiben. Bei Bedarf wird die Behandlung nach 24 Wochen wiederholt.

Laut Edwards, der über umfangreiche Erfahrungen mit der Langzeitanwendung von Rituximab verfügt, zählen zu den Indikationen für eine wiederholte Gabe des Medikaments bisher ausgeprägte Anzeichen einer Exazerbation oder eine Erhöhung der CRP-Konzentration um 50 % des Ausgangswerts (sowie der IgM-RF-Titer) sowie eine verstärkte Intensität der Morgensteifigkeit und der Gelenkschmerzen.

Indikationen für wiederholte Rituximab-Therapiezyklen:

• Restaktivität: DAS 28 größer als 3,2;
• Reaktivierung der Erkrankung bei geringer Aktivität; Anstieg des DAS 28 auf 3,2.

Wirkmechanismus von Rituximab

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis führt die Gabe von Rituximab innerhalb weniger Tage zu einer fast vollständigen (über 97 %) Erschöpfung des B-Zell-Pools (CD19) im Blutkreislauf. Dieser Effekt hält bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mindestens 6 Monate lang an. Zusammen mit einer Abnahme der Zahl synovialer B-Zellen wurde eine Abnahme der Infiltration der Synovialmembran durch T-Zellen (CD3) und Monozyten/Fibroblasten (CD68) festgestellt. Es konnte jedoch kein klarer Zusammenhang zwischen der Zahl der B-Zellen und der Wirksamkeit der Rituximab-Therapie festgestellt werden. 80 % der Rituximab-resistenten B-Zellen sind CD27-positiv, was typisch für B-Gedächtniszellen ist. Die Regeneration von CD27 B-Lymphozyten ist langsam, und die Zahl dieser Zellen erreicht erst mehr als 2 Jahre nach der Arzneimittelinfusion 50 % des Ausgangswerts. Wiederholte Behandlungen mit Rituximab führen zu einer fortschreitenden Abnahme der Zahl der CD27 B-Zellen. Da die Konzentrationen „pathogener“ Autoantikörper (RF, antizyklisches citrulliniertes Peptid (Anti-CCP)) deutlich reduziert sind, wird angenommen, dass Rituximab autoreaktive B-Zellen eliminiert, die an der Entwicklung des pathologischen Prozesses bei rheumatoider Arthritis beteiligt sind. Die Wirksamkeit von Rituximab bei rheumatoider Arthritis ist mit einer signifikanten Veränderung der Funktion von Monozyten/Makrophagen verbunden: einer Abnahme der TNF-α-Synthese und einer Zunahme der Produktion von IL-10, das entzündungshemmend wirkt. Die Wirksamkeit von Rituximab bei rheumatoider Arthritis korreliert mit einer Abnahme der Konzentration biologischer Marker, die den Schweregrad von Autoimmunreaktionen und Entzündungen widerspiegeln (Titer von RF und Anti-CCP, IL-6, CRP, Serum-Amyloidprotein A, Calcium-bindendes Protein S100 A8/9), und einer Zunahme der Konzentration von Markern des Knochenstoffwechsels (N-terminales Propeptid von Prokollagen Typ 1 und Osteocalcin).

In der Pathogenese des SLE ist die Verletzung der Mechanismen zur Unterdrückung der Autoimmunreaktion von besonderer Bedeutung. Vor dem Hintergrund der Behandlung mit Rituximab wurde die Veränderung der Anzahl der CD4/CD25-T-regulatorischen Zellen und ihrer Suppressorfunktion, die die Proliferation autoreaktiver Lymphozyten unterdrücken können, beurteilt. Die Anzahl der CD4/CD25-T-regulatorischen Zellen nahm signifikant zu, und ihre Suppressoraktivität nahm am 30. und 90. Tag nach der Behandlung mit Rituximab zu. Bei ineffektiver Therapie mit Rituximab nahm die Anzahl der CD4/CD25-T-regulatorischen Zellen leicht zu, und ihre Funktion blieb unverändert. Bei Patienten in Remission nach der Behandlung mit Rituximab wurde ein Anstieg des BoxR3-Spiegels (ein spezifischer Marker für T-regulatorische Zellen) festgestellt. Die Entwicklung der Remission ging mit einer Abnahme der Aktivierung von T-Helferzellen und ANF-Titern einher. Das Erreichen einer partiellen Remission der Lupusnephritis entwickelte sich vor dem Hintergrund der Unterdrückung der zellulären Expression von CD40L auf CD4-T-Lymphozyten, der Expression von CD699 und HLA-DR. Bei Patienten mit ZNS-Schäden wurde ein Zusammenhang zwischen dem Einsetzen der klinischen Wirkung von Rituximab und der Unterdrückung der Expression von CD40 und CD80 festgestellt, die an der Kostimulation von T-Zellen beteiligt sind. Vor dem Hintergrund der Behandlung mit Rituximab wurde eine Abnahme der Antikörperspiegel (gegen Nukleosomen und DNA) beobachtet, die an der Immunpathogenese des SLE beteiligt sind.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Rituximab (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, Clearance, Verteilungsvolumen im Steady State) waren unabhängig davon, ob das Arzneimittel allein oder in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat verabreicht wurde.

Bei Männern ist das Verteilungsvolumen größer als bei Frauen und das Arzneimittel wird schneller ausgeschieden.

Unter Rituximab 1000 mg x 2 wurde eine schnelle, fast vollständige Depletion der B-Zellen (CD191) beobachtet. Bei den meisten Patienten begann sich die B-Zell-Population 6 Monate nach der Rituximab-Behandlung zu erholen; nur bei einem kleinen Teil der Patienten war der Rückgang der peripheren B-Zellen langwierig (2 Jahre nach einer einzigen Behandlung blieb die Anzahl der B-Zellen niedrig). Es wurde kein direkter Zusammenhang zwischen dem Grad der Depletion des B-Zell-Pools und der Wirksamkeit der Behandlung oder einer Verschlimmerung der Erkrankung festgestellt.

Rheumatoide Arthritis und Rituximab

Die Ergebnisse der Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab dienten als Grundlage für die Zulassung des Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis in den USA, Westeuropa und Russland.

Es wurde festgestellt, dass Rituximab bei schwerer rheumatoider Arthritis, die gegen Standard-DMARDs und TNF-α-Hemmer resistent ist, sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat wirksam ist. Die Wirksamkeit der Monotherapie ist etwas geringer als die der Kombinationstherapie. Bei der Verschreibung von Rituximab tritt schnell eine klinische Besserung ein (innerhalb der ersten 3 Wochen nach Therapieende), erreicht innerhalb von 16 Wochen ein Maximum und hält 6–12 Monate an.

Röntgenologischen Daten zufolge unterdrückt die Kombinationstherapie mit Rituximab und Methotrexat das Fortschreiten der Gelenkzerstörung bei Patienten mit unzureichender Reaktion auf Standard-DMARDs und TNF-α-Hemmer (gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology und der European League Against Rheumatism). Die Verlangsamung der Gelenkzerstörung hängt nicht vom klinischen Effekt ab.

Daten zum Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit von Rituximab und der Seropositivität für RF und Anti-CCP sind widersprüchlich. Einige Studien zeigten, dass Rituximab sowohl bei RF-seropositiver als auch bei RF-seronegativer rheumatoider Arthritis gleichermaßen wirksam ist, während in anderen Studien die Wirkung vorwiegend bei seropositiven Patienten beobachtet wurde. Bei RF-seronegativen und/oder Anti-CCP-Patienten, die Rituximab erhielten, war die Behandlungswirksamkeit (gutes oder mäßiges Ansprechen gemäß den Kriterien der Europäischen Liga gegen Rheuma) jedoch höher als in der Placebogruppe.

Die Wirksamkeit wiederholter Rituximab-Behandlungen bei Patienten, die auf den ersten Therapiezyklus „ansprachen“ oder „nicht ansprachen“, sowie die Prädiktoren für das Ansprechen auf das Medikament müssen weiter untersucht werden. Bei der Entscheidung über wiederholte Therapiezyklen (durchschnittlich nach 6 Monaten) muss die Dynamik der klinischen und laborchemischen Manifestationen der Krankheit berücksichtigt werden. Daten zur Langzeitanwendung von Rituximab (über 5 Jahre) weisen auf eine hohe Wirksamkeit wiederholter Behandlungen (5 oder mehr) bei 80 % der Patienten hin.

Bei Patienten mit ineffektiven TNF-α-Hemmern unterdrückt Rituximab die Entzündungsaktivität in den Gelenken stärker (Senkung des DAS28-Spiegels) als der Ersatz eines TNF-Hemmers durch einen anderen (p = 0,01). Die Wirksamkeit von Rituximab bei rheumatoider Arthritis ist bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf einen TNF-Hemmer höher als bei mehreren TNF-Hemmern, daher ist eine frühere Gabe von Rituximab ratsam.

Es liegen keine Studien zur Wirksamkeit einer wiederholten Rituximab-Behandlung bei Patienten vor, die auf die erste Behandlung nicht oder nur unzureichend angesprochen haben. Bei wirkungsloser Rituximab-Therapie wird die Verschreibung von TNF-α-Hemmern nicht empfohlen, da dies mit einem hohen Risiko für infektiöse Komplikationen, insbesondere einer Abnahme des B-Zell-Spiegels im peripheren Blut, verbunden ist.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel oder Mausproteine.
• Akute schwere Infektionen.
• Herzinsuffizienz (IV FC NYHA).

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Nebenwirkungen

Die Behandlung mit Rituximab ist gut verträglich und führt selten zur Entwicklung von Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Therapie erforderlich machen.

Eine häufige Nebenwirkung sind Infusionsreaktionen (30–35 % nach der ersten Infusion bei Verwendung von Glukokortikosteroiden als Prämedikation). Die Häufigkeit dieser Komplikation wird durch den Einsatz einer Infusionspumpe und wiederholte Verabreichung des Arzneimittels deutlich reduziert. Die Intensität der Infusionsreaktionen ist moderat, nur manchmal sind zusätzliche therapeutische Maßnahmen erforderlich (Verschreibung von Antihistaminika, Bronchodilatatoren, GCs). Schwere Reaktionen treten äußerst selten auf und erfordern in der Regel keine Unterbrechung der Behandlung. Da Rituximab ein chimärer Antikörper ist, führt seine Infusion zur Synthese antichimärer Antikörper (ca. 10 %). Die Produktion antichimärer Antikörper kann das Risiko allergischer Reaktionen erhöhen und die Wirksamkeit der B-Zell-Pool-Depletion verringern.

Das Risiko von Infektionskomplikationen bei Patienten, die Rituximab erhalten, war etwas höher als bei Patienten, die Placebo erhalten. Es wurde keine Steigerung des Risikos opportunistischer Infektionen (einschließlich Tuberkulose), der Reaktivierung von Vireninfektionen oder des Auftretens von Krebs beobachtet.

Die Analyse der Ergebnisse der Langzeitanwendung von Rituximab (bis zu 7 wiederholte Zyklen) weist auf die hohe Sicherheit der Therapie mit diesem Arzneimittel hin.

Es wurde eine Verringerung der Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen und Infusionsreaktionen festgestellt. Obwohl die Häufigkeit infektiöser Komplikationen etwas zunahm (was in gewissem Maße mit der Abnahme der Konzentration der Immunglobuline IgG und IgM korrelierte), nahm die Häufigkeit schwerer Infektionen nicht zu.

Die Sicherheit von Rituximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Träger von Hepatitis B- und C-Viren sind, ist unbekannt. Rituximab wurde erfolgreich bei Trägern des Hepatitis-C-Virus eingesetzt – Patienten mit Lymphomen ohne antivirale Prophylaxe und Hepatitis B mit Lamivudin. Allerdings wurde bei Hepatitis-B-Trägern, die Rituximab erhielten, über fulminante Hepatitis berichtet. Bei HIV-infizierten Patienten mit Lymphomen wurde kein erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen beobachtet. Die Impfung ist bei Patienten, die Rituximab erhalten, weniger wirksam und sollte daher vor der Verschreibung von Rituximab verabreicht werden.

Bewertung der Behandlungswirksamkeit

Die Wirksamkeit der Behandlung wird anhand standardisierter Kriterien (DAS-Index) beurteilt. Die Behandlung gilt als wirksam, wenn der DAS 28 gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 1,2 sinkt und der DAS 28 unter 3,2 liegt.

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Systemischer Lupus erythematodes

Bislang wurde Rituximab bei über 200 Patienten mit SLE (Erwachsene und Kinder) angewendet. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten war die Krankheit schwer (die Hälfte hatte eine proliferative Lupusnephritis) und sprach nicht auf die Standardtherapie an. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt Rituximab gemäß dem für die Behandlung von Lymphomen entwickelten Protokoll (4 Infusionen und eine Woche mit einer Dosis von 375 mg/m2 ⁾, 30 % der Patienten wurde Rituximab in Kombination mit Cyclophosphamid verschrieben. Die Beobachtungsdauer variierte zwischen 3 und 46 (durchschnittlich 12) Monaten. Bei über 80 % der Patienten, die Rituximab erhielten, war die Krankheitsaktivität signifikant verringert. Wiederholte Biopsien zeigten ein Jahr nach der Rituximib-Therapie eine positive Dynamik der morphologischen Veränderungen in den Nierenglomeruli. Neben der Unterdrückung der Lupusnephritis-Aktivität wurde eine positive Dynamik extrarenaler Manifestationen des SLE (Haut- und ZNS-Läsionen, Arthritis, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie) beobachtet. Rituximab wurde bei lebenswichtigen Indikationen bei Patienten mit schweren ZNS-Läsionen (Bewusstlosigkeit, Krampfanfälle, Desorientierung, Ataxie, sensorische Neuropathie) und mit zytopenischer Krise (Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie) eingesetzt. In allen Fällen führte die Gabe von Rituximab zu einer raschen Besserung, die sich innerhalb weniger Tage nach Behandlungsbeginn entwickelte. Eine Zunahme der positiven Dynamik, die in eine stabile Besserung überging, wurde über 6-7 Monate beobachtet.

Bei allen Patienten gelang es in diesem Zeitraum, die Prednisolon-Dosis deutlich zu reduzieren. Rituximab ist auch bei katastrophalem APS wirksam.

All dies deutet auf die Aussichten für den Einsatz von Rituximab bei der Entwicklung kritischer SLE-Zustände hin, die das Leben der Patienten bedrohen.

Wiederholte Behandlungszyklen mit Rituximab (7 Patienten – insgesamt 18 Zyklen, durchschnittlich 3 Zyklen pro Patient) sind hochwirksam, um die Remission 6 bis 12 Monate lang aufrechtzuerhalten.

Idiopathische entzündliche Myopathien

Die Behandlung von Polymyositis und Dermatomyositis erfolgt weitgehend empirisch und besteht normalerweise aus einer Kombination von GC und Immunsuppressiva. Für viele Patienten ist diese Therapie nicht wirksam genug, daher ist der Einsatz von Rituximab bei IMM zweifellos interessant. Eine Studie zur Wirksamkeit von Rituximab wurde an sieben Patienten mit Dermatomyositis durchgeführt (sechs von ihnen waren gegen eine Reihe von Immunsuppressiva resistent). Die Patienten erhielten einen Monat lang wöchentlich eine Rituximab-Infusion ohne weitere Behandlung mit diesem Medikament. Die Beobachtung wurde ein Jahr lang durchgeführt. Infolgedessen zeigten alle Patienten eine klinische und laborchemische Verbesserung. Die maximale Wirkung wurde 12 Wochen nach der ersten Injektion erreicht und korrelierte mit einer Abnahme der CD20 B-Zellen. Anschließend entwickelten vier Patienten eine Exazerbation der Erkrankung (vor dem Ende der 52-wöchigen Beobachtung), die mit einem Anstieg der Anzahl der CD20 B-Zellen im Blut einherging. Es wurde eine Abnahme von Krankheitserscheinungen wie Hautausschlag und Alopezie sowie eine Zunahme der forcierten Vitalkapazität festgestellt. Das Medikament wurde gut vertragen. Andere Autoren verwendeten Rituximab (2 Infusionen à 1000 mg zweimal im Abstand von 14 Tagen) bei drei Patienten mit refraktärer Dermatomyositis. Während der Behandlung kam es zu einer Normalisierung der CPK (im Durchschnitt nach 4,6 Monaten) und einer Zunahme der Muskelkraft; als Ergebnis der Therapie konnte die Dosis der Glukokortikosteroide und Methotrexat reduziert werden. Klinischen Beobachtungen zufolge wurde Rituximab erfolgreich bei Patienten mit Antisynthetase-Syndrom und interstitieller Lungenfibrose eingesetzt. Während der Behandlung mit Rituximab (375 mg/m2 ^, vier Injektionen pro Monat) wurde eine Verbesserung der Diffusionskapazität der Lunge festgestellt (4 Monate nach Behandlungsbeginn), die eine Reduzierung der Glukokortikosteroid-Dosis ermöglichte.

Systemische Vaskulitis

Derzeit wurden drei prospektive Pilotstudien (insgesamt 28 Patienten) und vier retrospektive Untersuchungen (35 Patienten) durchgeführt, die die Wirksamkeit von Rituximab bei systemischer Vaskulitis mit Antikörpern gegen neutrophiles Zytoplasma (ANCA) belegen. Die Wirksamkeit von Rituximab ist hoch und erreicht 90 %. Bei 83 % der Patienten wurde eine vollständige Remission erreicht, die ohne Therapie oder unter Einnahme niedriger Dosen von Glukokortikosteroiden anhielt. Bei 14 Patienten entwickelte sich (nach 9–21 Monaten) eine Exazerbation, die durch wiederholte Gabe von Rituximab erfolgreich gestoppt werden konnte. Die Behandlung mit Rituximab wurde sowohl im Rahmen einer zytotoxischen Therapie als auch als Monotherapie (in Kombination mit niedrigen Dosen von Glukokortikosteroiden) durchgeführt. Es ist hervorzuheben, dass eine potenzielle Einschränkung für die Anwendung von Rituximab als Monotherapie das Auftreten eines vollständigen klinischen Ansprechens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung ist, was für Patienten mit schnell fortschreitenden inneren Organschäden nicht akzeptabel ist.

Sjögren-Syndrom

Vorläufige Ergebnisse von Studien zur Anwendung von Rituximab bei frühen Manifestationen des primären Sjögren-Syndroms und des Sjögren-Syndroms in Verbindung mit MALT-Lymphom (Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe) (insgesamt 37 Patienten) weisen auf eine hohe Wirksamkeit des Arzneimittels gegen systemische Manifestationen der Erkrankung hin. Auch eine subjektive Abnahme der Trockenheitssymptome und eine Verbesserung der Speicheldrüsenfunktion wurden festgestellt. Diese Daten ermöglichten die Formulierung von Indikationen für die Anwendung von Rituximab beim Sjögren-Syndrom. Dazu gehören Arthritis, periphere Neuropathie, Glomerulonephritis, kryoglobulinämische Vaskulitis, refraktäre Skleritis, schwere Zytopenie und B-Zell-Lymphome. Es ist zu beachten, dass bei Patienten mit Sjögren-Syndrom Infusionsreaktionen (verbunden mit der Synthese antichimärer Antikörper) häufiger auftreten als bei anderen Erkrankungen. Beim Sjögren-Syndrom wird Rituximab vorzugsweise nicht als Monotherapie, sondern in Kombination mit Glukokortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva verschrieben.

Rituximab ist somit ein wirksames und relativ sicheres Medikament zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen schweren rheumatischen Autoimmunerkrankungen. Seine Einführung in die klinische Praxis kann zu Recht als bedeutender Erfolg der Rheumatologie zu Beginn des 21. Jahrhunderts angesehen werden. Derzeit wird der Stellenwert von Rituximab in der Behandlung von rheumatoider Arthritis erst am Anfang der Forschung untersucht. In naher Zukunft ist es notwendig, die Behandlungstaktik zu optimieren (Bestimmung der minimalen wirksamen Dosis, des optimalen Zeitpunkts für Wiederholungsbehandlungen, der Möglichkeit einer Kombinationstherapie mit anderen DMARDs und Biologika), die „Prädiktoren“ für Wirksamkeit und Therapieresistenz (einschließlich sekundärer Ineffektivität) zu bestimmen und die Möglichkeit des Einsatzes von Rituximab bei früher rheumatoider Arthritis und als erstes Biologikum zu prüfen. Es gibt keine vollständige Antwort auf Fragen zum Risiko der Entwicklung von Nebenwirkungen (infektiöse Komplikationen, bösartige Neubildungen usw.) vor dem Hintergrund einer langfristigen Erschöpfung des B-Zell-Pools, zur optimalen Impfstrategie, zur sicheren Anwendung von Rituximab in Kombination mit anderen biologischen Wirkstoffen, zur Möglichkeit der Anwendung von Rituximab bei Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Patienten mit bösartigen Neubildungen in der Vorgeschichte.