Mitochondriale Erkrankungen

Mitochondriale Erkrankungen sind eine große heterogene Gruppe von Erbkrankheiten und pathologischen Zuständen, die durch strukturelle Störungen, mitochondriale Funktionen und Gewebeatmung verursacht werden. Laut ausländischen Forschern liegt die Inzidenz dieser Erkrankungen bei Neugeborenen bei 1: 5000.

ICD-10-Code

Stoffwechselstörungen, Klasse IV, E70-E90.

Die Studie über die Natur dieser pathologischen Bedingungen wurde 1962 begonnen, als eine Gruppe von Forschern, das kränkelnden 30-jährigen netireoidnym hypermetabolen, Muskelschwäche beschrieben, und ein hohes Maß an Grundumsatz. Es wurde vermutet, dass diese Veränderungen mit einer Störung der Prozesse der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien des Muskelgewebes zusammenhängen. Im Jahr 1988 berichteten andere Wissenschaftler zum ersten Mal über den Nachweis einer Mutation in der mitochondrialen DNA (mtDNA) bei Patienten mit Myopathie und optischer Neuropathie. Nach 10 Jahren wurden Mutationen von nukleären Genen gefunden, die für Atmungskettenkomplexe in jungen Kindern kodieren. So wurde eine neue Richtung in der Struktur von Kinderkrankheiten entwickelt: mitochondriale Pathologie, mitochondriale Myopathien, mitochondriale Enzephalomyopathien.

Mitochondrien sind intrazelluläre Organellen, die in allen Zellen (außer Erythrozyten) in Form von mehreren hundert Kopien vorliegen und ATP produzieren. Die Mitochondrienlänge beträgt 1,5 & mgr; m, die Breite beträgt 0,5 & mgr; m. Ihre Erneuerung findet während des gesamten Zellzyklus kontinuierlich statt. Organellum hat 2 Membranen - extern und intern. Von der inneren Membran nach innen Falten, Cristae genannt. Der Innenraum füllt die Matrix - die wichtigste homogene oder feinkörnige Substanz der Zelle. Es enthält ein zirkuläres DNA-Molekül, spezifische RNA, Granula von Calcium- und Magnesiumsalzen. Auf der inneren Membran sind Enzyme, die an der oxidativen Phosphorylierung (Cytochrom b, c, a und a3 Komplex) beteiligt sind, und Elektronentransfer fixiert. Es ist eine Energie-transformierende Membran, die die chemische Energie der Oxidation von Substraten in Energie umwandelt, die sich in Form von ATP, Kreatinphosphat usw. Ansammelt. Enzyme, die am Transport und der Oxidation von Fettsäuren beteiligt sind, sind auf der äußeren Membran konzentriert. Mitochondrien sind in der Lage, sich selbst zu reproduzieren.

Die Hauptfunktion der Mitochondrien ist die aerobe biologische Oxidation (Gewebeatmung unter Verwendung einer Sauerstoffzelle) - ein System zur Nutzung der Energie organischer Substanzen mit seiner stufenweisen Freisetzung in einer Zelle. Bei der Gewebeatmung werden die Wasserstoffionen (Protonen) und Elektronen nacheinander durch verschiedene Verbindungen (Akzeptoren und Donatoren) zu Sauerstoff übertragen.

Im Prozess des Katabolismus von Aminosäuren, Kohlenhydrate, Fette, Glycerin Form Kohlendioxid, Wasser, Acetyl-CoA, Pyruvat, Oxalacetat, Ketoglutarat, der dann den Krebs - Zyklus ein. Die gebildeten Wasserstoffionen werden von Adeninnukleotiden-Adenin- (NAD ⁺ ) und Flavin (FAD ⁺ ) Nukleotiden akzeptiert . Die wiederhergestellten Coenzyme NADH und FADH sind in der Atmungskette oxidiert, die durch 5 Atmungskomplexe repräsentiert wird.

Während der Übertragung von Elektronen wird Energie in Form von ATP, Kreatinphosphat und anderen makroergen Verbindungen gespeichert.

Die Atmungskette wird durch 5 Proteinkomplexe repräsentiert, die den gesamten komplexen Prozess der biologischen Oxidation durchführen (Tabelle 10-1):

• Der erste Komplex ist NADH-Ubichinonreduktase (dieser Komplex besteht aus 25 Polypeptiden, deren Synthese von mtDNA codiert wird);
• 2. Komplex - Succinat-Ubichinon-Oxidoreduktase (besteht aus 5-6 Polypeptiden, einschließlich Succinat-Dehydrogenase, wird nur von mtDNA kodiert);
• 3. Komplex - Cytochrom C-Oxidoreduktase (überträgt Elektronen von Coenzym Q auf Komplex 4, besteht aus 9-10 Proteinen, die Synthese von einem von ihnen wird von mtDNA kodiert);
• Der 4. Komplex - Cytochromoxidase [besteht aus 2 Cytochromen (a und a3), kodiert von mtDNA];
• Der 5. Komplex ist mitochondriale H ⁺ -ATPase (besteht aus 12-14 Untereinheiten, führt die Synthese von ATP aus).

Zusätzlich übertragen Elektronen von 4 Fettsäuren, die einer beta-Oxidation unterliegen, ein elektronentransportierendes Protein.

Ein weiterer wichtiger Prozess in den Mitochondrien ist die Beta-Oxidation von Fettsäuren, die zur Bildung von Acetyl-CoA und Carnitinestern führt. In jedem Oxidationszyklus von Fettsäuren treten 4 enzymatische Reaktionen auf.

Die erste Stufe wird von Acyl-CoA-Dehydrogenasen (kurz-, mittel- und langkettig) und zwei Elektronenträgern geleistet.

1963 wurde festgestellt, dass die Mitochondrien ihr eigenes einzigartiges Genom haben, das von der Mutterlinie geerbt wurde. Es wird nur eine kleine ringförmige Chromosoms Länge 16569 bp und kodiert 2 ribosomale RNA dargestellt, Transfer-RNA 22 und 13 Untereinheiten Enzymkomplexe Elektronentransportkette (sieben von ihnen beziehen sich auf einen Komplex von 1, einem - zu komplexen 3, drei - der komplexen 4, zwei - zum Komplex 5). Die meisten mitochondrialen Proteine in oxidativen Phosphorylierung Prozessen beteiligt (70), durch die Kern-DNA kodiert wird, und nur 2% (13-Polypeptide) sind in der mitochondrialen Matrix unter der Kontrolle der Strukturgene synthetisiert.

Die Struktur und Funktion der mtDNA unterscheidet sich vom nukleären Genom. Zum einen enthält es keine Introns, die der Kern - DNA , verglichen mit einer hohen Dichte von Genen bereitzustellen. Zweitens enthält die meiste mRNA keine 5'-3'-nicht-translatierten Sequenzen. Drittens hat mtDNA eine D-Schleife, die ihre regulatorische Region ist. Die Replikation ist ein zweistufiger Prozess. Unterschiede im genetischen Code von mtDNA von Kern wurden auch aufgedeckt. Besonders zu beachten ist, dass es eine große Anzahl von Kopien des ersten gibt. Jede Mitochondrien enthält 2 bis 10 Kopien oder mehr. In Anbetracht der Tatsache , dass die Zellen von Hunderten oder Tausenden von Mitochondrien zusammengesetzt werden können , gibt es bis zu 10 Tausend. MtDNA Kopien. Es ist sehr empfindlich gegenüber Mutationen und sind nun drei Arten von Änderungen identifiziert: Punktmutationen Protein - kodierende Gene mtDNA (Mitter Mutationen) Punktmutationen der mtDNA tRNA Gene (sy / 7-Mutation) und mtDNA großer Veränderungen (p Mutationen).

Normalerweise ist der gesamte zelluläre Genotyp des mitochondrialen Genoms identisch (Homoplasma), wenn jedoch eine Mutation auftritt, bleibt ein Teil des Genoms identisch und das andere ist verändert. Dieses Phänomen wird als Heteroplasmie bezeichnet. Die Manifestation des Mutantengens tritt auf, wenn die Anzahl der Mutationen ein bestimmtes kritisches Niveau (Schwelle) erreicht, nach dem es eine Verletzung der Prozesse der zellulären Bioenergetik gibt. Dies erklärt die Tatsache, dass bei den geringsten Verletzungen zuerst die energieabhängigsten Organe und Gewebe (Nervensystem, Gehirn, Augen, Muskeln) leiden werden.

Symptome von mitochondrialen Erkrankungen

Mitochondriale Erkrankungen zeichnen sich durch eine ausgeprägte Vielfalt klinischer Manifestationen aus. Seit den volatilsten Systemen - dem Muskel- und Nervensystem, sind sie zuerst betroffen, so entwickeln sich die charakteristischsten Zeichen.

Symptome von mitochondrialen Erkrankungen

Klassifizierung

Eine einzige Klassifizierung von mitochondrialen Erkrankungen existiert nicht aufgrund der Unsicherheit des Beitrags nuklearer Genom-Mutationen zu ihrer Ätiologie und Pathogenese. Bestehende Klassifikationen basieren auf 2 Prinzipien: die Beteiligung eines mutierten Proteins an oxidativen Phosphorylierungsreaktionen und ob das mutierte Protein durch mitochondriale oder nukleäre DNA kodiert wird.

Klassifizierung von mitochondrialen Erkrankungen

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Diagnose von mitochondrialen Erkrankungen

Morphologische Untersuchungen in der Diagnostik der mitochondrialen Pathologie sind von besonderer Bedeutung. Aufgrund der großen informativen Bedeutung ist es oft notwendig, eine Muskelbiopsie und eine histochemische Untersuchung der erhaltenen Biopsieproben durchzuführen. Wichtige Informationen können durch gleichzeitige Untersuchung des Materials durch Licht- und Elektronenmikroskopie erhalten werden.

Diagnose von mitochondrialen Erkrankungen

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Behandlung von mitochondrialen Erkrankungen

Bis heute ist eine wirksame Behandlung von mitochondrialen Erkrankungen ein ungelöstes Problem. Dies ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen: die Schwierigkeit der Früherkennung, mangelnde Kenntnis der Pathogenese bestimmter Krankheiten, einige seltenen Formen der Krankheit, die Schwere des Zustandes der Patienten aufgrund multisystemische Beteiligung, die es schwierig macht, die Behandlung zu schätzen, das Fehlen einer gemeinsamen Sicht auf den Kriterien für die Wirksamkeit der Therapie. Die Wege der Drogenkorrektur basieren auf den Erkenntnissen über die Pathogenese einzelner Formen von mitochondrialen Erkrankungen.

Behandlung von mitochondrialen Erkrankungen