Einteilung der mitochondrialen Erkrankungen

Es gibt keine einheitliche Klassifikation mitochondrialer Erkrankungen, da der Beitrag von Mutationen im Kerngenom zu ihrer Ätiologie und Pathogenese unklar ist. Bestehende Klassifikationen basieren auf zwei Prinzipien: der Beteiligung des mutierten Proteins an oxidativen Phosphorylierungsreaktionen und der Frage, ob das mutierte Protein von mitochondrialer oder nukleärer DNA kodiert wird.

Basierend auf der Dualität der Kodierung mitochondrialer Proteine von Gewebeatmungsprozessen und oxidativer Phosphorylierung (nuklear und rein mitochondrial) werden nach dem ätiologischen Prinzip 3 Gruppen von Erbkrankheiten unterschieden.

• Mitochondriale Erkrankungen, die durch Genmutationen der Kern-DNA verursacht werden:
  • Defekte an Transportsubstraten;
  • Mängel der Nutzungssubstrate;
  • Defekte der Krebs-Zyklus-Enzyme;
  • Störung der oxidativen Phosphorylierung;
  • Störungen der Atmungskette; o Defekte beim Proteinimport.
• Mitochondriale Erkrankungen, die auf Mutationen in der mitochondrialen DNA beruhen:
  • sporadische Mutationen;
  • Punktmutationen von Strukturgenen;
  • Punktmutationen synthetischer Gene.
• Mitochondriale Erkrankungen, die mit einer Störung der intergenomischen Signalwirkungen einhergehen:
  • mehrere Deletionen mitochondrialer DNA, jedoch autosomal-dominant vererbt;
  • Deletionen (Mengenverminderung) der mitochondrialen DNA, die autosomal-rezessiv vererbt werden.

Es gibt auch erworbene mitochondriale Erkrankungen, die mit der Einwirkung von Giftstoffen, Medikamenten und dem Alter in Zusammenhang stehen.

Die Pathogenese mitochondrialer Erkrankungen ist mittlerweile gut erforscht. Schematisch lässt sie sich Schritt für Schritt wie folgt darstellen: Transport von Substraten, deren Oxidation, Krebs-Zyklus, Funktion der Atmungskette, Kopplung von Gewebeatmung und oxidativer Phosphorylierung. Der Substrattransport erfolgt mithilfe spezieller Transportproteine – Translokasen, die Dicarbonsäuren, ATP, ADP, Calciumionen, Glutamat usw. transportieren. Die Hauptsubstrate der Mitochondrien sind Pyruvat und Fettsäuren, deren Transport durch Carnitin-Palmitoyl-Transferase und Carnitin gewährleistet wird.

Die Oxidation von Substraten erfolgt unter Beteiligung von Enzymen des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes, der aus 3 Enzymen besteht: Pyruvat-Dehydrogenase, Lipoat-Acetyltransferase und Lipoamid-Dehydrogenase unter Bildung von Acetyl-CoA, das in den Krebs-Zyklus einbezogen ist. Die Verwertung von Fettsäuren erfolgt stufenweise im Prozess der Beta-Oxidation. Während dieser Reaktionen werden die gebildeten Elektronen auf die Atmungskette der Mitochondrien übertragen. Im Krebs-Zyklus kommt es zur vollständigen Zersetzung von Pyruvat, was zur Bildung von NAD- und FAD-Molekülen führt, die ihre Elektronen auf die Atmungskette übertragen. Letztere wird von 5 Multienzymkomplexen gebildet, von denen 4 Elektronen transportieren und der fünfte die ATP-Synthese katalysiert. Der Atmungskettenkomplex wird doppelt kontrolliert: vom Kerngenom und vom Mitochondriengenom.

Aus pathogenetischer Sicht lassen sich drei Hauptgruppen mitochondrialer Erkrankungen unterscheiden.

• Erkrankungen der oxidativen Phosphorylierungsprozesse.
• Erkrankungen der Beta-Oxidation von Fettsäuren.
• Defekte des Pyruvatstoffwechsels und des Krebs-Zyklus.

Aus der Sicht des führenden biochemischen Defekts werden mitochondriale Erkrankungen in die folgenden Gruppen unterteilt.

• Defekte beim Substrattransport.
  • Monocarboxytranslokase-Mangel.
  • Störungen des Carnitin-Acylcarnitin-Transports (primärer Muskel-Carnitinmangel, systemischer Carnitinmangel, Mischformen des Carnitinmangels, sekundärer Carnitinmangel, Carnitin-Palmitoyltransferase-1- und -2-Mangel, kombinierter Carnitin- und Carnitin-Palmitoyltransferase-Mangel).
• Mängel bei der Substratausnutzung.
  • Defekte der Pyruvatoxidation:
    • Pyruvat-Decarboxylase-Mangel;
    • Dihydrolipoyltransacetylase-Mangel;
    • Dihydrolipoyl-Dehydrogenase-Mangel;
    • Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel;
    • Pyruvat-Carboxylase-Mangel;
    • Carnitin-Acetyltransferase-Mangel.
• Defekte im freien Fettsäurestoffwechsel: Defekte bei der Beta-Oxidation von Fettsäuren.
• Defekte der Atmungskette.
  • Defekte des NADH:KoQ-Reduktase-Komplexes (bei normalen Carnitinspiegeln und bei Carnitinmangel).
  • Defekte des KoQ-Cytochrom-b-Cl-Reduktase-Komplexes (KoQ-10-Mangel, Fe-S-Proteinmangel, Cytochrom-b-Mangel, kombinierter Mangel an Cytochromen b und cl).
  • Cytochrom A, A3-Mangel.
  • Cytochrom-a-, a3- und b-Mangel.
• Defekte bei der Energiespeicherung und -übertragung.
  • Störungen der oxidativen Phosphorylierung mit Hypermetabolismus (Luft-Krankheit).
  • Störungen der oxidativen Phosphorylierung ohne Hypermetabolismus.
  • Mitochondrialer ATPase-Mangel.
  • Mangel an Adeninnukleotid-Translokase.

Die derzeit angewandte Klassifizierung basiert auf dem ätiologischen Prinzip, wobei in jeder Gruppe mehrere Untergruppen von Krankheiten identifiziert werden. Dies ist die am meisten gerechtfertigte.

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