Cholestase - Pathogenese

Die Pathogenese der Cholestase bei mechanischer Obstruktion durch einen Stein oder eine Gangstriktur ist offensichtlich. Medikamente, Hormone und Sepsis verursachen Schäden am Zytoskelett und der Membran des Hepatozyten.

Der Prozess der Gallenbildung umfasst bekanntlich folgende energieabhängige Transportprozesse:

• Aufnahme von Gallenbestandteilen (Gallensäuren, organische und anorganische Ionen) durch Hepatozyten;
• ihre Übertragung durch die Sinusmembran in Hepatozyten;
• Ausscheidung durch die Kanalikuläre Membran in die Gallenkapillare.

Der Transport von Gallenbestandteilen hängt von der normalen Funktion spezieller Trägerproteine der Sinus- und Kanalmembranen ab.

Die Entstehung einer intrahepatischen Cholestase beruht auf Störungen der Transportmechanismen:

• Störung der Synthese von Transportproteinen oder ihrer Funktion unter dem Einfluss ätiologischer Faktoren;
• beeinträchtigte Durchlässigkeit der Hepatozytenmembranen und Gallengänge;
• Verletzung der Integrität der Tubuli.

Bei der extrahepatischen Cholestase spielen die Störung des Gallenabflusses und der erhöhte Druck in den Gallengängen die Hauptrolle.

Als Folge dieser Prozesse kommt es zur Cholestase und es können übermäßig viele Gallenbestandteile ins Blut gelangen.

Veränderungen der Membranfluidität und der Na ⁺, K ⁺ -ATPase -Aktivität können mit der Entwicklung einer Cholestase einhergehen. Ethinylestradiol verringert die Fluidität sinusförmiger Plasmamembranen. In einem Experiment an Ratten konnte die Wirkung von Ethinylestradiol durch die Einführung von S-Adenosylmethionin, einem Methylgruppendonor, der die Membranfluidität beeinflusst, verhindert werden. Escherichia coli-Endotoxin hemmt die Na⁺, K ⁺ -ATPase-Aktivität und wirkt offenbar ähnlich wie Ethinylestradiol.

Die Integrität der kanalikulären Membran kann durch Schäden an den Mikrofilamenten (verantwortlich für Tonus und Kontraktion der Kanalikuli) oder den Tight Junctions beeinträchtigt werden. Cholestase unter dem Einfluss von Phalloidin wird durch die Depolymerisation von Aktin-Mikrofilamenten verursacht. Chlorpromazin beeinflusst ebenfalls die Aktinpolymerisation. Cytochalasin B und Androgene wirken schädigend auf Mikrofilamente und verringern die Kontraktilität der Kanalikuli. Der Bruch der Tight Junctions (unter dem Einfluss von Östrogenen und Phalloidin) führt zum Verschwinden der Trennbarriere zwischen den Hepatozyten und zum direkten Eindringen großer Moleküle aus dem Blutkreislauf in die Kanalikuli, wodurch gelöste Gallenstoffe ins Blut zurückfließen. Es ist zu beachten, dass derselbe Wirkstoff mehrere Mechanismen der Gallenbildung beeinflussen kann.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Mögliche zelluläre Mechanismen der Cholestase

Lipidzusammensetzung/Membranfluidität	Sie verändern sich
Na +, K + -ATPase/andere Transportproteine	Gehemmt
Zytoskelett	Es bricht zusammen
Integrität der Tubuli (Membranen, Tight Junctions)	Es wird verletzt

Der vesikuläre Transport ist auf Mikrotubuli angewiesen, deren Integrität durch Colchicin und Chlorpromazin gestört werden kann. Unzureichende Ausscheidung von Gallensäuren in die Tubuli oder ein Austritt aus den Tubuli stört den gallensäureabhängigen Gallenfluss. Dies wird auch durch eine Störung des enterohepatischen Gallensäurekreislaufs begünstigt. Cyclosporin A hemmt das ATP-abhängige Transportprotein für Gallensäuren in der kanalikulären Membran.

Veränderungen des Gallenflusses werden bei Gallengangsschäden durch Entzündungen und Epithelzerstörung beobachtet, diese Veränderungen sind jedoch eher sekundär als primär. Die Rolle von Störungen des transmembranären Leitfähigkeitsregulators der Epithelzellen der Gallengänge bei Mukoviszidose bedarf weiterer Untersuchungen. Bei primär sklerosierender Cholangitis werden Genmutationen nicht häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe.

Einige Gallensäuren, die sich bei Cholestase ansammeln, können Zellen schädigen und die Cholestase verstärken. Die Gabe weniger toxischer Gallensäuren (Taurochenodeoxycholsäure) hat eine schützende Wirkung. Werden Rattenhepatozyten hydrophoben Gallensäuren (Taurochenodeoxycholsäure) ausgesetzt, bildet sich in den Mitochondrien die Bildung sauerstofffreier Radikale. Die Schädigung der Hepatozyten wird durch die Verlagerung kanalikulärer Transportproteine für Gallensäuren in die basolaterale Membran reduziert. Dadurch verändern sich die Polarität des Hepatozyten und die Richtung des Gallensäuretransports, wodurch die Ansammlung von Gallensäuren im Zytoplasma verhindert wird.

Pathomorphologie der Cholestase

Einige Veränderungen werden direkt durch die Cholestase verursacht und hängen von ihrer Dauer ab. Morphologische Veränderungen, die bestimmte mit Cholestase einhergehende Erkrankungen charakterisieren, werden in den entsprechenden Kapiteln beschrieben.

Makroskopisch ist die Leber bei einer Cholestase vergrößert, grün gefärbt und hat einen abgerundeten Rand. In späteren Stadien sind Knoten an der Oberfläche sichtbar.

Lichtmikroskopisch zeigt sich eine ausgeprägte Bilirubinstauung in Hepatozyten, Kupffer-Zellen und Tubuli der Zone 3. Eine federartige Dystrophie der Hepatozyten (offenbar verursacht durch Ansammlung von Gallensäuren) mit schaumigen Zellen, umgeben von Clustern mononukleärer Zellen, kann nachgewiesen werden. Hepatozytennekrose, -regeneration und noduläre Hyperplasie sind nur minimal ausgeprägt.

In den Pfortadern der Zone 1 ist aufgrund der mitogenen Wirkung von Gallensäuren eine Proliferation von Gallengangszellen zu beobachten. Hepatozyten wandeln sich in Gallengangszellen um und bilden eine Basalmembran. Die Reabsorption von Gallenbestandteilen durch die Gangzellen kann mit der Bildung von Mikrolithen einhergehen.

Bei einer Obstruktion der Gallenwege entwickeln sich Veränderungen der Hepatozyten sehr schnell. Anzeichen einer Cholestase zeigen sich nach 36 Stunden. Zunächst kommt es zu einer Proliferation der Gallenwege, später entwickelt sich eine Fibrose der Pfortadern. Nach etwa 2 Wochen hängt der Grad der Leberveränderungen nicht mehr von der Dauer der Cholestase ab. Gallenseen entsprechen Rupturen der interlobulären Gallenwege.

Bei der aufsteigenden bakteriellen Cholangitis finden sich Ansammlungen polymorphkerniger Leukozyten in den Gallengängen und Sinusoiden.

In Zone 1 entwickelt sich eine Fibrose. Nach Abklingen der Cholestase entwickelt sich die Fibrose rückwärts. Wenn sich die Fibrose in Zone 1 ausdehnt und Fibrosebereiche benachbarter Zonen verschmelzen, bildet sich Zone 3 in einem Ring aus Bindegewebe. Die Beziehung zwischen Leber- und Pfortader bleibt im Frühstadium der Erkrankung unverändert, ist jedoch bei biliärer Zirrhose gestört. Eine anhaltende periduktale Fibrose kann zum irreversiblen Verschwinden der Gallengänge führen.

Ödeme und Entzündungen der Zone 1 sind mit Gallen-Lymph-Reflux und der Bildung von Leukotrienen verbunden. Auch Mallory-Körper können sich hier bilden. Kupferbindendes Protein wird in periportalen Hepatozyten durch Färbung mit Orcein nachgewiesen.

HLA-Klasse-I-Antigene werden normalerweise auf Hepatozyten exprimiert. Berichte über die Expression von HLA-Klasse-II-Antigenen auf Hepatozyten sind widersprüchlich. Bei gesunden Kindern fehlen diese Antigene auf der Oberfläche von Hepatozyten, sind jedoch bei einigen Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis und Autoimmunlebererkrankungen nachweisbar.

Bei anhaltender Cholestase entwickelt sich eine biliäre Zirrhose. Bindegewebsfelder in den Pfortaderzonen verschmelzen, was zu einer Verkleinerung der Läppchen führt. Eine Brückenfibrose verbindet die Pfortadern und die zentralen Bereiche, es kommt zu einer knotigen Regeneration der Hepatozyten. Bei einem Gallenstau entwickelt sich selten eine echte Zirrhose. Bei einer vollständigen Kompression des Gallengangs durch einen krebsartigen Tumor des Pankreaskopfes sterben die Patienten, bevor sich eine knotige Regeneration entwickelt. Eine biliäre Zirrhose in Verbindung mit einem partiellen Gallenstau entwickelt sich mit Gallengangstrikturen und primär sklerosierender Cholangitis.

Bei der biliären Zirrhose ist die Leber größer und intensiver grün gefärbt als bei anderen Formen der Leberzirrhose. Die Knötchen auf der Leberoberfläche sind klar abgegrenzt (nicht mottenzerfressen). Mit dem Abklingen der Cholestase verschwinden die Pfortaderfibrose und die Gallenstauungen langsam.

Elektronenmikroskopische Veränderungen der Gallengänge sind unspezifisch und umfassen Dilatation, Ödeme, Verdickung und Krümmung sowie den Verlust von Mikrovilli. Es werden Vakuolisierung des Golgi-Apparats, Hypertrophie des endoplasmatischen Retikulums und Proliferation von Lysosomen beobachtet , die Kupfer in Kombination mit Protein enthalten. Vesikel um die Gallenkanälchen verleihen den Hepatozyten im Lichtmikroskop ein federartiges Aussehen.

Alle oben genannten Veränderungen sind unspezifisch und hängen nicht von der Ätiologie der Cholestase ab.

Veränderungen anderer Organe bei Cholestase

Die Milz ist aufgrund einer Hyperplasie des retikuloendothelialen Systems und einer Zunahme der Anzahl mononukleärer Zellen vergrößert und verhärtet. Im Spätstadium einer Leberzirrhose entwickelt sich eine portale Hypertonie.

Der Darminhalt ist voluminös und hat ein fettiges Aussehen. Bei einer vollständigen Obstruktion der Gallengänge kommt es zu einer Verfärbung des Kots.

Die Nieren sind ödematös und gallenbefleckt. In den distalen Tubuli und Sammelrohren finden sich bilirubinhaltige Zylinder. Die Zylinder können stark zellinfiltriert sein, das Tubulusepithel ist zerstört. Ödeme und entzündliche Infiltrationen des Bindegewebes treten auf. Narbenbildung wird nicht beobachtet.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]