Cholestase - Behandlung

Medikamentöse Behandlung der Cholestase

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Behandlung von Juckreiz

Drainage der Gallenwege. Der Juckreiz bei Patienten mit Gallenstau verschwindet oder nimmt 24–48 Stunden nach der externen oder internen Drainage der Gallenwege deutlich ab.

Cholestyramin. Bei Anwendung dieses Ionenaustauscherharzes bei Patienten mit partiellem Gallenstau verschwindet der Juckreiz nach 4–5 Tagen. Es wird angenommen, dass Cholestyramin den Juckreiz lindert, indem es Gallensalze im Darmlumen bindet und mit dem Kot ausscheidet. Dieser Wirkmechanismus ist jedoch nur hypothetisch, da die Ursache des Juckreizes bei Cholestase unklar bleibt. Bei Einnahme von 4 g Cholestyramin (1 Beutel) vor und nach dem Frühstück tritt das Auftreten des Arzneimittels im Zwölffingerdarm zeitgleich mit Gallenblasenkontraktionen auf. Bei Bedarf ist eine weitere Dosiserhöhung möglich (4 g vor Mittag- und Abendessen). Die Erhaltungsdosis beträgt üblicherweise 12 g/Tag. Das Arzneimittel kann Übelkeit und Abneigung auslösen. Die Anwendung des Arzneimittels ist besonders wirksam bei der Bekämpfung von Juckreiz bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose, primär sklerosierender Cholangitis, Atresie und Gallengangstrikturen. Es kommt zu einer Abnahme des Gallensäure- und Cholesterinspiegels im Serum sowie zu einer Abnahme oder zum Verschwinden von Xanthomen.

Cholestyramin erhöht den Fettgehalt im Stuhl auch bei gesunden Menschen. Es ist notwendig, das Medikament in minimal wirksamen Dosen anzuwenden. Aufgrund einer verschlechterten Vitamin-K-Resorption kann sich eine Hypoprothrombinämie entwickeln, was eine Indikation für die intramuskuläre Verabreichung darstellt.

Cholestyramin kann Kalzium, andere fettlösliche Vitamine und Medikamente, die am enterohepatischen Kreislauf beteiligt sind, insbesondere Digitoxin, binden. Cholestyramin und andere Medikamente sollten getrennt eingenommen werden.

Ursodeoxycholsäure (13–15 mg/kg täglich) kann den Juckreiz bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose aufgrund ihrer choleretischen Wirkung oder der verminderten Bildung toxischer Gallensäuren lindern. Die Anwendung von Ursodeoxycholsäure wird mit einer Verbesserung der biochemischen Parameter bei medikamenteninduzierter Cholestase in Verbindung gebracht, die juckreizstillende Wirkung des Arzneimittels bei verschiedenen cholestatischen Erkrankungen ist jedoch nicht nachgewiesen.

Medikamentöse Behandlung von Juckreiz

Traditionell	Cholestyramin
Der Effekt ist nicht dauerhaft.	Antihistaminika; Ursodeoxycholsäure; Phenobarbital
Erfordert Vorsicht	Rifampicin
Effizienz wird untersucht	Naloxon, Nalmefen; Ondansetron;

S-Adenosylmethionin; Propofol

Antihistaminika werden nur wegen ihrer beruhigenden Wirkung eingesetzt.

Phenobarbital kann den Juckreiz bei Patienten lindern, bei denen andere Behandlungen nicht anschlagen.

Der Opiatantagonist Naloxon reduzierte in einer randomisierten kontrollierten Studie bei intravenöser Verabreichung den Juckreiz, ist aber nicht für die Langzeitanwendung geeignet. Der orale Opiatantagonist Nalmefen zeigte ermutigende Ergebnisse. Ergebnisse weiterer kontrollierter Studien stehen noch aus; derzeit ist keine kommerzielle Formulierung verfügbar.

Der 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor-Typ-3-Antagonist Ondansetron reduzierte in einer randomisierten Studie den Juckreiz. Nebenwirkungen sind Verstopfung und Leberfunktionsstörungen. Weitere Studien zu diesem Medikament sind erforderlich.

Das intravenöse Hypnotikum Propofol reduzierte den Juckreiz bei 80 % der Patienten. Die Wirkung wurde nur bei kurzfristiger Anwendung untersucht.

S-Adenosyl-L-Methionin, das die Membranfluidität verbessert und antioxidative sowie viele weitere Wirkungen hat, wird zur Behandlung von Cholestase eingesetzt. Die Behandlungsergebnisse sind widersprüchlich, und die Anwendung des Medikaments geht derzeit nicht über experimentelle Studien hinaus.

Rifampicin (300–450 mg/Tag) lindert den Juckreiz für 5–7 Tage, was auf eine Enzyminduktion oder Hemmung der Gallensäureaufnahme zurückzuführen sein kann. Mögliche Nebenwirkungen sind Gallensteinbildung, verminderte 25-OH-Cholecalciferol-Spiegel, Auswirkungen auf den Arzneimittelstoffwechsel und die Entstehung einer antibiotikaresistenten Mikroflora. Die Sicherheit der Langzeitanwendung von Rifampicin ist noch nicht erwiesen, daher sind eine sorgfältige Patientenauswahl und -überwachung für die Behandlung mit diesem Medikament erforderlich.

Steroide: Glukokortikoide lindern den Juckreiz, verschlechtern aber auch das Knochengewebe erheblich, insbesondere bei Frauen nach der Menopause.

Methyltestosteron 25 mg/Tag sublingual lindert den Juckreiz für 7 Tage und wird bei Männern angewendet. Anabole Steroide wie Stanazolol (5 mg/Tag) haben bei gleicher Wirksamkeit eine weniger virilisierende Wirkung. Diese Medikamente verstärken Gelbsucht und können bei Gesunden eine intrahepatische Cholestase verursachen. Sie beeinträchtigen die Leberfunktion nicht, sollten aber nur bei hartnäckigem Juckreiz und in der niedrigsten wirksamen Dosierung angewendet werden.

Plasmapherese wird bei hartnäckigem Juckreiz im Zusammenhang mit Hypercholesterinämie und xanthomatöser Neuropathie eingesetzt. Das Verfahren hat einen vorübergehenden Effekt, ist teuer und arbeitsintensiv.

Phototherapie: Eine tägliche UV-Bestrahlung von 9–12 Minuten kann Juckreiz und Pigmentflecken reduzieren.

Für manche Patienten mit hartnäckigem Juckreiz kann eine Lebertransplantation die einzige Behandlung sein.

Gallendekompression

Die Indikationen für eine operative oder konservative Behandlung richten sich nach der Ursache der Obstruktion und dem Zustand des Patienten. Bei einer Choledocholithiasis werden eine endoskopische Papillosphinkterotomie und eine Steinentfernung durchgeführt. Bei einem Gallenstau durch einen bösartigen Tumor bei operablen Patienten wird dessen Resektabilität beurteilt. Sind eine operative Behandlung und Tumorentfernung nicht möglich, werden die Gallengänge mit einer endoskopisch oder, falls erfolglos, perkutan eingesetzten Endoprothese drainiert. Eine Alternative ist die Anlage biliodigestiver Anastomosen. Die Wahl der Behandlungsmethode hängt vom Zustand und den technischen Möglichkeiten des Patienten ab.

Die Vorbereitung des Patienten auf jede dieser Behandlungen ist wichtig, um Komplikationen wie Nierenversagen, das bei 5-10 % der Patienten auftritt, und Sepsis zu vermeiden. Blutgerinnungsstörungen werden mit parenteralem Vitamin K korrigiert. Um Dehydration und arterielle Hypotonie, die zu akuter Tubulusnekrose führen können, vorzubeugen, werden intravenöse Flüssigkeiten (normalerweise 0,9%ige Natriumchloridlösung) verabreicht und der Flüssigkeitshaushalt überwacht. Mannitol wird verwendet, um die Nierenfunktion aufrechtzuerhalten, aber der Patient sollte vor der Anwendung nicht dehydriert sein. Neuere Studien haben Zweifel an der Wirksamkeit von Mannitol aufkommen lassen. Postoperative Nierenfunktionsstörungen können teilweise auf zirkulierendes Endotoxin zurückzuführen sein, das intensiv aus dem Darm resorbiert wird. Um die Endotoxinaufnahme zu verringern, werden Desoxycholsäure oder Lactulose oral verabreicht, was offenbar Nierenschäden in der postoperativen Phase vorbeugt. Diese Medikamente sind wirkungslos, wenn vor der Operation ein Nierenversagen vorlag.

Um das Risiko septischer Komplikationen nach Operationen, Behandlungen und diagnostischen Eingriffen zu verringern, werden vorab Antibiotika verschrieben. Die Behandlungsdauer nach Eingriffen hängt davon ab, wie ausgeprägt die Anzeichen septischer Komplikationen sind und wie erfolgreich die Gallendekompression war.

Wichtige Faktoren für die hohe postoperative Mortalität und Komplikationsrate sind ein Hämatokritwert von 30 % oder weniger, Bilirubinwerte über 200 μmol/l (12 mg%) und eine Gallenstauung durch einen bösartigen Tumor. Ein schwerer präoperativer Ikterus kann durch perkutane externe Gallenwegsdrainage oder endoskopische Endoprothesen reduziert werden. Die Wirksamkeit dieser Verfahren wurde jedoch nicht in randomisierten kontrollierten Studien bestätigt.

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Diät bei Cholestase

Ein weiteres Problem ist der Mangel an Gallensalzen im Darmlumen. Ernährungsempfehlungen beinhalten eine ausreichende Proteinzufuhr und die Aufrechterhaltung des erforderlichen Kaloriengehalts der Nahrung. Bei Steatorrhoe ist die Aufnahme von neutralen Fetten, die schlecht vertragen werden, unzureichend absorbiert werden und die Kalziumaufnahme beeinträchtigen, auf 40 g/Tag begrenzt. Eine zusätzliche Fettquelle können mittelkettige Triglyceride (MCTs) in Form einer Emulsion (z. B. eines Milchshakes) sein. MCTs werden auch in Abwesenheit von Gallensäuren im Darmlumen als freie Fettsäuren verdaut und absorbiert. Eine erhebliche Menge an MCTs ist im Medikament „Liquigen“ (Scientific Hospital Supplies Ltd, UK) und Kokosöl zum Braten und für Salate enthalten. Eine zusätzliche Kalziumzufuhr ist ebenfalls notwendig.

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Behandlung der chronischen Cholestase

• Nahrungsfette (bei Vorliegen einer Steatorrhoe)
• Begrenzung neutraler Fette (40 g/Tag)
• Zusätzliche Einnahme von MCTs (bis zu 40 g/Tag)
• Fettlösliche Vitamine*
  • oral: K (10 mg/Tag), A (25.000 IE/Tag), D (400-4.000 IE/Tag).
  • intramuskulär: K (10 mg einmal im Monat), A (100.000 IE 3-mal im Monat), D (100.000 IE einmal im Monat).
• Kalzium: Magermilch, Kalzium oral eingenommen.

* Anfangsdosen und Verabreichungsweg hängen vom Schweregrad der Hypovitaminose, der Schwere der Cholestase und dem Vorhandensein von Beschwerden ab; Erhaltungsdosen – von der Wirksamkeit der Behandlung.

Bei akuter Cholestase kann eine Erhöhung der Prothrombinzeit auf das Vorliegen einer Hypovitaminose K hinweisen. Empfohlen wird die parenterale Gabe von Vitamin K in einer Dosis von 10 mg/Tag über 2–3 Tage. Normalerweise normalisiert sich die Prothrombinzeit innerhalb von 1–2 Tagen.

Bei chronischer Cholestase sollten die Prothrombinzeit sowie die Vitamin-A- und Vitamin-D-Serumspiegel überwacht werden. Gegebenenfalls sollte eine Vitamin-A-, Vitamin-D- und Vitamin-K-Substitutionstherapie oral oder parenteral verabreicht werden, abhängig vom Schweregrad der Hypovitaminose, dem Vorliegen von Gelbsucht und Steatorrhoe sowie der Wirksamkeit der Behandlung. Können die Serumvitaminspiegel nicht bestimmt werden, wird die Substitutionstherapie empirisch durchgeführt, insbesondere bei Gelbsucht. Eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen deutet auf einen Prothrombin- und Vitamin-K-Mangel hin.

Eine Beeinträchtigung des Dämmerungssehens lässt sich durch orale Gabe von Vitamin A besser korrigieren als durch intramuskuläre Gabe. Vitamin E wird nicht resorbiert, daher benötigen Kinder mit chronischer Cholestase eine parenterale Gabe von Tocopherolacetat in einer Dosis von 10 mg/Tag. In anderen Fällen ist eine orale Gabe in einer Dosis von 200 mg/Tag möglich.

Behandlung von Knochenläsionen bei Cholestase

Osteopenie bei cholestatischen Erkrankungen äußert sich hauptsächlich in Osteoporose. Eine gestörte Vitamin-D-Aufnahme mit der Entwicklung einer Osteomalazie ist weniger typisch. Eine Überwachung des 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegels im Serum und eine Densitometrie zur Bestimmung des Osteopeniegrads sind erforderlich.

Wenn eine Hypovitaminose D festgestellt wird, wird eine Ersatztherapie mit einer Dosis von 50.000 IE Vitamin D oral dreimal wöchentlich oder 100.000 IE intramuskulär einmal monatlich verordnet. Wenn sich der Vitamin-D-Spiegel im Serum bei oraler Gabe nicht normalisiert, ist eine Dosiserhöhung oder eine parenterale Gabe des Vitamins erforderlich. Bei Gelbsucht oder einer länger anhaltenden Cholestase ohne Gelbsucht ist eine prophylaktische Gabe von Vitamin D ratsam; ist es nicht möglich, die Vitaminkonzentration im Serum zu bestimmen, wird eine prophylaktische Behandlung empirisch verordnet. Unter Bedingungen, bei denen der Vitamin-D-Spiegel im Serum nicht kontrolliert wird, ist die parenterale Verabreichung der oralen vorzuziehen.

Bei symptomatischer Osteomalazie ist die orale oder parenterale Gabe von 1,25-Dihydroxyvitamin D ₃, einem biologisch hochaktiven Metaboliten des Vitamin D mit kurzer Halbwertszeit, die Therapie der Wahl. Alternativ kann auch 1,25-Dihydroxyvitamin D ₃ eingesetzt werden, dessen metabolische Aktivität jedoch erst nach 25-Hydroxylierung in der Leber nachweisbar ist.

Die Prävention von Osteoporose bei chronischer Cholestase wurde in wenigen Studien untersucht. Die Ernährung sollte durch Kalziumpräparate ausgeglichen werden. Die tägliche Kalziumdosis sollte mindestens 1,5 g in Form von löslichem Kalzium oder Kalziumgluconat betragen. Patienten wird empfohlen, Magermilch zu trinken und sich ausreichend der Sonne oder UV-Strahlung auszusetzen. Auch bei schwerer Osteopenie ist eine Steigerung der körperlichen Aktivität erforderlich (in diesen Fällen werden moderate Belastungen und spezielle Trainingsprogramme empfohlen).

Kortikosteroide, die die Osteoporose verschlimmern, sollten vermieden werden. Bei postmenopausalen Frauen ist eine Östrogenersatztherapie ratsam. Bei einer kleinen Gruppe von Patientinnen mit primär biliärer Zirrhose führte die Östrogentherapie nicht zu einer Zunahme der Cholestase, und es zeigte sich eine Tendenz zur Verringerung des Knochenverlusts.

Der Nutzen von Bisphosphonaten und Calcitonin bei der Behandlung von Knochenerkrankungen bei Patienten mit Cholestase ist nicht belegt. Bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose zeigte eine kleine Studie eine Zunahme der Knochendichte durch Fluoridbehandlung. Größere Studien zeigten jedoch keine Verringerung der Frakturen bei postmenopausaler Osteoporose, und die Wirksamkeit dieser Medikamente bleibt umstritten.

Bei starken Knochenschmerzen ist die intravenöse Gabe von Calcium (15 mg/kg pro Tag als Calciumgluconat in 500 ml 5%iger Glucoselösung über 4 Stunden) täglich über etwa 7 Tage wirksam. Bei Bedarf wird die Behandlung wiederholt.

Nach einer Lebertransplantation verschlimmern sich die Knochengewebeschäden, daher ist eine Fortsetzung der Behandlung mit Kalzium- und Vitamin-D-Präparaten erforderlich.

Für Schmerzen aufgrund einer Periostreaktion gibt es derzeit keine spezifische Behandlung. Schmerzmittel werden üblicherweise eingesetzt. Bei Arthropathie kann Physiotherapie wirksam sein.