Prionenerkrankungen: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Prionenerkrankungen sind eine Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die durch fortschreitende Hirnschäden und Tod gekennzeichnet sind.

ICD-10-Code

A81.9. Langsame Virusinfektionen des Zentralnervensystems, nicht näher bezeichnet.

Was verursacht Prionenerkrankungen?

Die Ursache von Prionerkrankungen bei Menschen und Tieren ist ein Protein namens Prion – ein Konformer (eine Konformationsform) eines normalen zellulären Proteins, das im Körper aller Säugetiere und Menschen vorkommt. Im menschlichen Körper wird das Gen, das für die Synthese des zellulären Prionproteins kodiert, als PRNP bezeichnet. Nicht infektiöses, „zelluläres“ Prionprotein wird üblicherweise als PrP ^c bezeichnet (der Index „C“ ist der Anfangsbuchstabe des englischen Wortes cell ). „Zelluläres“ Prionprotein ist an der Übertragung physiologischer Signale beteiligt und interagiert mit den Komponenten von Synapsen, d. h. es ist an der Funktion zellulärer Signalsysteme, insbesondere von Neuronen, beteiligt. Die Halbwertszeit von PrP ^c beträgt 4–6 Stunden.

Zur Bezeichnung der Konformationsform des zellulären Prionproteins mit infektiösen Eigenschaften wird die Bezeichnung PrP ^Sc verwendet. Die Infektiosität des Prionproteins wird durch die Anfangsbuchstaben der häufigsten Prionenerkrankung – Scrapie – „Sc“ (vom englischen Scrapie) bezeichnet. Infektiöse Formen von Prionen sind niedermolekulare (Molekulargewicht 27–30 kDa) Proteinpartikel, die manchmal als PrP27-30 bezeichnet werden. Die Länge ihrer Polypeptidkette beträgt 253–254 Aminosäurereste.

Der Prozess der Ansammlung von infektiösem Prionprotein wird durch den Kontakt zweier Moleküle verursacht – des ursprünglichen Proteins PrP ^c und des infektiösen Prionproteins PrP ^sc. Durch die Interaktion mit dem normalen Zellprotein PrP ^c verursacht das infektiöse Protein in diesem Strukturänderungen (Konformationsänderungen) und wandelt es in ein ähnliches, irreversibel infektiöses Protein um. Der Prozess der Ansammlung von infektiösem Prionprotein erfolgt also nicht als Folge der Synthese von PrP ^{sc -Molekülen im infizierten Organismus, sondern als Folge von Konformationsänderungen der bereits im Organismus vorhandenen normalen PrPc} -Moleküle. Der Prozess der Ansammlung von infektiösem Prionprotein hat einen lawinenartigen Charakter.

Wenn Zellen mit einzelnen infektiösen Molekülen infiziert werden, erreicht die Zahl der tagsüber gebildeten PrP ^Sc- Moleküle 500–1.000, im Laufe des Jahres bis zu einer halben Million. Dies ist im Vergleich zur Reproduktionsrate von Bakterien und Viren (viele Millionen Partikel in Stunden) unermesslich weniger, was die lange Inkubationszeit von Prionenerkrankungen erklärt.

Prionen verschiedener Tierarten weisen signifikante Unterschiede in ihrer Primärstruktur auf. Da das infektiöse Prion lediglich den Umwandlungsprozess des normalen zellulären Homologen in PrPS einleitet, entstehen im Infektionsprozess Prionen mit einer nur für diese Art charakteristischen Primärstruktur. Molekularbiologische Belege für die Überwindung von Artenbarrieren und die Fähigkeit zur Anpassung an einen neuen Wirt liegen vor. Damit ist die Möglichkeit der Übertragung des Erregers von Prioneninfektionen vom Tier auf den Menschen nachgewiesen.

Morphologie von Prionen

Prionen in infizierten Zellen finden sich hauptsächlich in der mikrosomalen Fraktion. Morphologisch liegen Prionen im Körpergewebe als Polymere vor (aggregierte Moleküle des infektiösen Prionproteins PrP27-30) und ähneln stäbchenförmigen Elementen (Fibrillen). In Bezug auf ultrastrukturelle und histochemische Eigenschaften sind sie mit Amyloid identisch, dieses amyloidähnliche Material ist jedoch nicht infektiös, da nur einzelne Prionmoleküle infektiöse Eigenschaften besitzen.

Physikalisch-chemische Eigenschaften von Prionen

Prionen zeichnen sich durch eine ungewöhnlich hohe Resistenz gegenüber chemischen und physikalischen Einflüssen aus, die selbst für hitzestabile Proteine ungewöhnlich ist. Prionen sind bei einer Temperatur von 90 °C 30 min stabil und werden erst durch 30-minütiges Autoklavieren bei 135 °C inaktiviert. Infektiöse Prionmoleküle sind hydrophob und neigen stark zur Aggregation untereinander sowie mit zellulären Proteinen und Strukturen. Prionen (PrP ^Sc ) sind resistent gegen folgende physikalische Einflüsse und Reagenzien: Aldehyde, Nukleasen, organische Lösungsmittel, nichtionische und ionische Detergenzien, UV-Strahlung und ionisierende Strahlung.

Pathogenese von Prionenerkrankungen

Die primäre Vermehrung von Prionen erfolgt in dendritischen Zellen, Lymphknoten, Milz und Thymus. PrP ^Sc akkumuliert in Zellen und reichert sich in zytoplasmatischen Vesikeln an. Prionen können sich durch axonalen Transport von der Milz über den thorakalen Lymphgang und weiter entlang der Nervenstämme ausbreiten und so das Gehirn und das obere Rückenmark schädigen. Stammunterschiede zeigen sich in der Dauer der Inkubationszeit, der Topographie der betroffenen Hirnstrukturen und der Spezifität in Bezug auf den Wirt.

Charakteristisch ist das völlige Fehlen einer Immunantwort und einer entzündlichen Reaktion des Wirtsorganismus auf die Infektion, was einen chronischen, fortschreitenden Krankheitsverlauf ohne Remissionen vorgibt.

Prionen induzieren die Apoptose infizierter Zellen. Die Fähigkeit von PrP ^Sc- Molekülen, die Replikation des mitochondrialen Genoms zu blockieren und deren Degeneration zu verursachen, wurde nachgewiesen. Die Ansammlung von PrP ^Sc in synaptischen Strukturen und die damit verbundene Desorganisation der Synapsen können die Ursache für die Entwicklung schwerer neurologischer Defekte und Demenz sein. Morphologisch lassen sich bei allen Prionenerkrankungen gemeinsame Merkmale feststellen. Aufgrund der schädigenden Wirkung der Prionen kommt es zur Vakuolisierung und zum Absterben von Neuronen, wodurch das Gehirn optisch wie ein Schwamm aussieht (spongioforme Degeneration). Makroskopisch lässt sich eine zerebrale Atrophie feststellen. Histologisch lassen sich spongiforme Degeneration, Atrophie und Verlust von Nervenzellen, Glia-Proliferation (astrozytische Gliose), Absterben von Fasern der weißen Substanz (Leukospongiose), prionproteinhaltige Amyloid-Plaques und das Fehlen von Entzündungsreaktionen nachweisen. Erkrankungen dieser Gruppe unterscheiden sich pathohistologisch im Verhältnis der Intensität von Spongiose, Amyloidose und Gliose im Hirngewebe. Darüber hinaus weist jede dieser Erkrankungen signifikante klinische und epidemiologische Merkmale auf. Im Gegensatz zu langsamen Virusinfektionen findet kein Demyelinisierungsprozess statt.

Was sind die Symptome von Prionenerkrankungen?

Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom

Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom ist eine seltene familiäre Erkrankung, die als genetisch bedingte Form der spongiformen Enzephalopathie mit autosomal-dominantem Erbgang (Mutationen im PRNP-Gen) klassifiziert wird. Die Krankheit tritt mit einer Häufigkeit von 1 Fall pro 10 Millionen Einwohner auf. Klinische Manifestationen der Krankheit werden im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt registriert. Im Gegensatz zur Creutzfeldt-Jakob-Krankheit muss es sein, dass keine Demenz auftritt. Die ersten Manifestationen der Krankheit sind Kleinhirnstörungen. Je nach Lokalisation der Mutation im PRNP können im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit Kleinhirn- oder extrapyramidale Störungen, Blicklähmung oder Taubheit und Blindheit dominieren. Die Krankheit dauert 4-5 Jahre.

Familiäre tödliche Schlaflosigkeit

Synonym: tödliche familiäre Schlaflosigkeit.

Erstmals 1986 beschrieben. Familiäre tödliche Schlaflosigkeit ist eine seltene Krankheit, die autosomal-dominant vererbt wird. Diese Krankheit ist durch eine Mutation im Codon 178 gekennzeichnet, die auch bei Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit registriert wurde. Welche Krankheit sich entwickelt, hängt davon ab, welche Aminosäure sich an Position 129 befindet: Bei Methionin entwickelt sich familiäre tödliche Schlaflosigkeit, bei Valin entwickelt sich die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Es wurde eine Familie beschrieben, bei der eine Mutation im Codon 183 registriert wurde. Bis 2003 wurden 26 Familien aus italienischen und italienisch-amerikanischen Familien beschrieben. Die Krankheit kann im Alter zwischen 25 und 71 Jahren auftreten und hat einen variablen Verlauf (von 6–13 Monaten bis 24–48 Monaten). Die Hauptsymptome der Krankheit sind: unheilbare Schlaflosigkeit, Verlust des circadianen Rhythmus, Bewegungsstörungen und Demenz. Zu den frühen Symptomen zählen autonome Störungen: Veränderungen beim Schwitzen und Speichelfluss, Verstopfung, Bluthochdruck, Tachykardie, Tachypnoe und manchmal Fieber. Schwammige Läsionen in der Großhirnrinde sind selten und hauptsächlich in den Thalamuskernen lokalisiert.

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Kuru

ICD-10-Code

A81.8. Andere langsame Virusinfektionen des Zentralnervensystems.

Symptome von Kuru

Kuru war die erste Prionenkrankheit, deren Infektiösität durch experimentelle Infektion von Affen mit biologischem Material von Menschen nachgewiesen wurde. Kuru ist eine endemische, langsam fortschreitende Infektion im Osten Neuguineas. Die Krankheit wurde erstmals 1953 entdeckt und 1957 vom amerikanischen Forscher D. Gajdusek beschrieben. Die Krankheit wurde bei den Fore-Stämmen festgestellt, die rituellen Kannibalismus praktizierten. Vertreter dieser Stämme, darunter auch Kinder, aßen die Gehirne ihrer Vorfahren, ohne sie zu kochen. Als die Tradition des Kannibalismus gesetzlich abgeschafft wurde, sank die Zahl der Krankheitsfälle auf der Insel stark, und Ende des 20. Jahrhunderts wurden Krankheitsfälle nur noch bei Menschen registriert, die vor 1956 geboren wurden, als Kannibalismus offiziell abgeschafft wurde. Die Krankheit kann im Alter von 5 bis 60 Jahren und älter beginnen. Die Inkubationszeit ist lang und beträgt 5 bis 30 Jahre (durchschnittlich 8,5 Jahre). Das zentrale klinische Symptom dieser Erkrankung ist die progressive Kleinhirnataxie. Dysarthrie, Kopfzittern und unkontrollierbares Lachen („kuru“ bedeutet „Lachen“ oder „Zittern vor Angst“) treten hinzu. Die Krankheit dauert 4 Monate bis 3 Jahre. Die Patienten sterben an Atemstillstand oder Bronchopneumonie vor dem Hintergrund schwerer Muskelhypotonie und Muskelschwäche. Demenz tritt erst im Spätstadium der Erkrankung auf. Das EEG ist in der Regel unverändert. Die Autopsie zeigt eine Atrophie des Kleinhirns, vor allem des Vermis. Mikroskopisch sind die stärksten Veränderungen ebenfalls im Kleinhirn lokalisiert. Sie äußern sich im Verlust von Neuronen, Gliose und Amyloid-Plaques. In der Großhirnrinde äußern sich die Veränderungen durch eine leichte Spongiose der Neuroglia.

Klassifizierung von Prionenerkrankungen

Es gibt 4 bekannte nosologische Varianten von Prionenerkrankungen beim Menschen:

• Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sporadische, familiäre und infektiöse Formen) – iatrogene und neue Variante:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom;
• familiäre tödliche Schlaflosigkeit;
• Kuru.

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Wie werden Prionenerkrankungen diagnostiziert?

Eine Diagnostik für Prionenerkrankungen wurde noch nicht entwickelt.

EEG. Es wurde festgestellt, dass 60–80 % der Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit generalisierte Zwei- oder Dreiphasenkomplexe mit einer Frequenz von 0,5–2,0 Hz aufweisen, die sich mit einer Frequenz von 1 Mal pro Sekunde wiederholen (ähnliche EEG-Eigenschaften treten bei anderen Erkrankungen des Gehirns auf). Ein negatives EEG-Ergebnis kann jedoch nicht als Grundlage für die Aufhebung der Diagnose der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit dienen.

Die MRT hat einen geringen diagnostischen Wert, da bei 80 % der Untersuchten unspezifische Signale aufgezeichnet werden. Mit der MRT können wir jedoch eine Hirnatrophie erkennen, deren Schweregrad mit fortschreitender Krankheit zunimmt.

Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit. Es ist möglich, das Vorhandensein des neurospezifischen Proteins 14-3-3 nachzuweisen. Diese Untersuchung mittels ELISA oder Western Blot zeigt eine gute Sensitivität und Spezifität bei sporadischen Fällen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit sowohl im Früh- als auch im Spätstadium der Erkrankung. Bei familiären Formen und iatrogener Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist diese Methode weniger aussagekräftig (die Spezifität liegt bei etwa 50 %).

Blutuntersuchungen. Die Identifizierung von Prionen durch Immunoblotting in peripheren Lymphozyten ist möglich.

Molekulargenetische Untersuchungen. Derzeit wurden Immunoblotting-Methoden unter Verwendung monoklonaler Antikörper (MKA-15BZ) entwickelt, die die Erkennung von PrP ^Sc und PrP ^c ermöglichen.

Mithilfe von PCR-Methoden wird das menschliche Genom sequenziert und die Lokalisierung von PRNP-Genmutationen analysiert.

Untersuchung des Autopsiematerials. Es werden Status Spongiosa (Formen der Vakuolisierung des Nervengewebes), Anzeichen einer zerebralen Amyloidose und die Bildung charakteristischer Amyloid-Plaques festgestellt.

Biologische Diagnosemethoden. Transgene Mäuse, die das Gen für normales menschliches PrP tragen, werden von der WHO empfohlen, um die Infektionsaktivität von Materialien zu testen, die im Verdacht stehen, mit Prionen kontaminiert zu sein.

Differentialdiagnose von Prionenerkrankungen

Die Differentialdiagnostik von Prionenerkrankungen, einschließlich der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, wird bei allen Erkrankungen durchgeführt, zu deren Manifestationen Demenz gehört: Alzheimer-Krankheit, Vaskulitis, Neurosyphilis, Streptokokken-Meningitis, Herpes-Enzephalitis, Myoklonus-Epilepsie, Parkinson-Krankheit usw.

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Behandlung von Prionenerkrankungen

Es gibt keine Behandlung für Prionenerkrankungen.

Patienten mit klinischen Manifestationen sind behindert. Prionenerkrankungen haben eine ungünstige Prognose, die Krankheit endet mit dem Tod.

Wie kann man Prionenerkrankungen vorbeugen?

Für die praktische Anwendung in Krankenhäusern empfohlene Desinfektionsmethoden zur Inaktivierung von Prionen

In Bezug auf Prionen gilt die Wirksamkeit der Inaktivierungsmethode erst nach Behandlung des infektiösen Materials mit Inaktivierungsmitteln und anschließender intrazerebraler Infektion von Labortieren mit dieser behandelten Probe als erwiesen. Da noch kein Konsens über die maximale Dauer der Inkubationszeit erzielt wurde, ist es auch nicht möglich, das Fehlen einer infektiösen Restaktivität der mit Inaktivatoren behandelten Probe zu beurteilen. Derzeit gibt es keine gesetzlich anerkannte Methode zur Titration der infektiösen Aktivität von Prionen.

Die WHO empfiehlt derzeit drei Arten der Aufbereitung nicht-einwegmedizinischer Instrumente:

• physikalische Behandlung: Autoklavieren bei 134–138 °C für 18 min;
• chemische Behandlung: Einweichen in 1 N NaOH-Lösung für 1 Stunde bei 20 °C;
• Chemische Behandlung: Einweichen in einer 2,5–12,5 %igen Bleichlösung für 1 Stunde bei 20 °C.

Die Bearbeitung pathologischer Proben birgt gewisse Risiken, daher ist das Laborpersonal grundsätzlich dazu verpflichtet, sämtliche Einweginstrumente zusammen mit den Proben des Untersuchungsmaterials zu verbrennen.

Gebrauchte Materialien im Zusammenhang mit der Behandlung eines Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) oder eines Patienten, bei dem das Risiko einer Ansteckung mit der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit besteht, werden sofort verbrannt.

Bei Verdacht auf Creutzfeldt-Jakob-Krankheit müssen endoskopische Geräte unter Quarantäne gestellt werden. Bei Schnitt- oder Stichverletzungen der Haut von medizinischem Personal während medizinischer Eingriffe wird Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit empfohlen, die Wunde nach gründlichem Spülen 5–10 Minuten lang mit Bleichmittel (12,5 % Konzentration) zu behandeln. Bei Augenkontakt mit kontaminiertem Material ist eine gründliche und kontinuierliche Spülung mit Wasser oder isotonischer Natriumchloridlösung erforderlich.

Prionenerkrankungen können im Notfall nicht verhindert werden, d. h. es gibt keine Notfallprävention gegen die Ansteckung von Personal.