Prionenkrankheiten: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Prion-Erkrankungen sind eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch fortschreitende Hirnschäden und tödliche Folgen gekennzeichnet sind.

ICD-10-Code

A81.9. Langsame Virusinfektionen des zentralen Nervensystems, nicht näher bezeichnet.

Was verursacht Prionenkrankheiten?

Die Ursache für Prionkrankheiten von Mensch und Tier ist ein Protein namens Prion - ein Konformer (Konformationsform) des normalen zellulären Proteins, das im Körper aller Säugetiere und Menschen vorkommt. Im menschlichen Körper wird das für die Synthese von zellulärem Prionprotein kodierende Gen als PRNP bezeichnet. Nichtinfektiöses, "zelluläres" Prionprotein wird üblicherweise als PrP ^{s bezeichnet} (der "C" -Index ist der Anfangsbuchstabe des englischen Wortes Zell- Zelle). Das "zelluläre" Prionprotein beteiligt sich an der Übertragung von physiologischen Signalen, interagiert mit den Komponenten der Synapsen, dh es ist an der Funktion der Signalsysteme von Zellen, insbesondere Neuronen, beteiligt. Die Halbwertszeit von PrP ^c ist 4-6 Stunden.

Zur Bezeichnung der Konformationsform des zellulären Prionproteins, das infektiöse Eigenschaften hat, wird die Bezeichnung PrP ^{Sc verwendet}. Die Infektiosität des Prionproteins ist der erste Buchstabe der häufigsten Prionenkrankheit - Scrapie - "Sc" (aus der englischen Scrapie). Infektiöse Formen von Prionen sind Proteinteilchen mit niedrigem Molekulargewicht (Molekulargewicht 27-30 kDa), die manchmal als PrP27-30 bezeichnet werden. Die Länge ihrer Polypeptidkette beträgt 253-254 Aminosäurereste.

Die Anhäufung des infektiösen Prionen - Protein wird durch den Kontakt zweier Moleküle verursacht - beginnend PrP - Protein ^mit und infektiöse Prion - Protein PrP ^Sc. Im Prozess der Interaktion mit dem normalen zellulären Protein PrP ^c induziert ^das infektiöse Protein strukturelle (konformative) Veränderungen und verwandelt es in ein ähnliches, irreversibel infektiöses Protein. Somit ist die Akkumulation des infektiösen Prionen - Proteins nicht das Ergebnis einer Synthese in den infizierten Organismus Molekülen PrP ^Sc und aufgrund Konformationsänderungen sind bereits in dem Körper normalen PrP - Moleküle ^mit. Der Prozess der Ansammlung von infektiösem Prionprotein ist lawinenartig.

Wenn die Zellen mit einzelnen infektiösen Molekülen infiziert sind, ist die Anzahl der Moleküle von PrP ^Sc. Während des Tages gebildet, erreicht 500-1000, im Laufe des Jahres - bis zu einer halben Million. Dies ist unermesslich kleiner als die Vermehrungsrate von Bakterien und Viren (viele Millionen Teilchen innerhalb von Stunden), was die lange Dauer der Inkubationszeit von Prionenkrankheiten erklärt.

Prionen verschiedener Tierarten haben gravierende Unterschiede in der Primärstruktur. Da infektiöses Prion nur den Prozess der Umwandlung eines normalen zellulären Homologen in PrPS als Folge des infektiösen Prozesses initiiert, erscheinen Prionen mit einer primären Struktur, die nur dieser Spezies eigen ist. Es wurden molekulare und biologische Beweise für die Prionenüberquerung von interspezifischen Barrieren und die Fähigkeit, sich an einen neuen Wirt anzupassen, erhalten, das heißt, die Möglichkeit der Übertragung eines Mittels von Prioneninfektionen von Tieren auf Menschen wurde nachgewiesen.

Morphologie von Prionen

Prionen in infizierten Zellen finden sich vorwiegend in der Mikrosomenfraktion. Morphologisch sind die Prionen in den Körpergeweben durch eine Polymerform (aggregierte Moleküle des infektiösen Prionproteins PrP27-30) repräsentiert und sehen aus wie stäbchenförmige Elemente (Fibrillen). In Bezug auf ultrastrukturelle und histochemische Eigenschaften sind sie identisch mit Amyloid, aber dieses Amyloid-ähnliche Material ist nicht-infektiös, da nur einzelne Prion-Moleküle infektiöse Eigenschaften besitzen.

Physikochemische Eigenschaften von Prionen

Prionen zeichnen sich durch eine ungewöhnlich hohe Resistenz gegenüber chemischen und physikalischen Faktoren aus, die selbst für thermostabile Proteine atypisch sind. Prionen sind bei einer Temperatur von 90 ° C für 30 Minuten stabil und werden nur inaktiviert, wenn sie für 30 Minuten bei 135 ° C autoklaviert werden. Infektiöse Prion-Moleküle sind hydrophob und haben eine ausgeprägte Neigung, untereinander und mit zellulären Proteinen und Strukturen zu aggregieren. Prionen (PrP ^Sc ) sind gegenüber den folgenden physikalischen Wirkungen und Reagenzien beständig: Aldehyde, Nuklease, organische Lösungsmittel, nichtionische und ionische Detergenzien, ultraviolette Strahlung und ionisierende Strahlung.

Pathogenese von Prionenerkrankungen

Die primäre Reproduktion von Prionen findet in dendritischen Zellen, Lymphknoten, Milz und Thymus statt. PrP ^Sc akkumuliert in Zellen, akkumuliert in cytoplasmatischen Vesikeln. Prionen können sich durch axonalen Transport aus der Milz durch den thorakalen Lymphkanal ausbreiten und weiter entlang der Nervenstränge sind das Gehirn und das obere Rückenmark betroffen. Stammdifferenzen manifestieren sich in der Dauer der Inkubationszeit, der Topographie der betroffenen Hirnstrukturen, der Spezifität gegenüber dem Wirt.

Charakteristisch für das völlige Fehlen einer Immunantwort und Entzündungsreaktion des Wirtsorganismus auf eine Infektion, die chronische, fortschreitende ohne Remission, den Verlauf der Erkrankung prädeterminiert.

Prionen induzieren die Apoptose infizierter Zellen. Die Fähigkeit von PrP ^Sc -Molekülen , eine Blockade der mitochondrialen Genomreplikation zu erzeugen und ihre Degeneration zu verursachen, wurde nachgewiesen . Die Akkumulation von PrP ^Sc in synaptischen Strukturen und die damit einhergehende Desorganisation von Synapsen kann die Ursache für die Entwicklung von tiefen neurologischen Defekten und Demenz sein. Im morphologischen Plan werden die Gemeinsamkeiten aller Prionenkrankheiten festgestellt. Aufgrund der schädigenden Wirkung von Prionen kommt es zur Vakuolisierung und zum Tod von Nervenzellen, was dazu führt, dass das Gehirn optisch wie ein Schwamm aussieht (spongioforme Degeneration). Makroskopisch die Atrophie des Gehirns bestimmen. Histologisch nachgewiesen spongiforme Degeneration, Atrophie und Verlust von Nervenzellen, die Proliferation von Glia (Astrozyten Gliose), Verlust der weißen Substanz Fasern (leukospongiosis), Amyloid - Plaques Prion - Protein und das Fehlen von Entzündungsreaktionen enthalten. Krankheiten dieser Gruppe sind pathologisch durch das Verhältnis der Intensität von Spongiosa, Amyloidose und Gliose im Gehirngewebe differiert, zusätzlich hat jede dieser Krankheiten signifikante klinische und epidemiologische Merkmale. Im Gegensatz zu viralen langsamen Infektionen gibt es keinen Demyelinisierungsprozess.

Was sind die Symptome von Prionenkrankheiten?

Das Gerstmann-Streussler-Shinkinker-Syndrom

Gerstmann - Syndrom-Shtreusslera-Scheinker - Krankheit - eine seltene Erbkrankheit , die betrachtet wird genetisch Formen der schwammigen Enzephalopathie mit autosomal - dominant vererbt (Genmutation von PRNP) bestimmt werden. Die Krankheit wird mit einer Häufigkeit von 1 Fall pro 10 Millionen Einwohner registriert. Klinische Manifestationen der Krankheit werden in der 3. Oder 4. Lebensdekade aufgezeichnet. Im Gegensatz zur Creutzfeldt-Jakob-Krankheit kann Demenz nicht auftreten. Die ersten Manifestationen der Krankheit sind Kleinhirnstörungen. Je nach dem Ort der Mutation bei PRNP, zerebellären oder extrapyramidalen Störungen können Lähmung der Augen oder Taubheit und Erblindung das erweiterte Stadium der Erkrankung dominieren. Die Dauer der Krankheit beträgt 4-5 Jahre.

Familiärer Tod Schlaflosigkeit

Synonym: tödliche Familienschlaflosigkeit.

Es wurde erstmals im Jahr 1986 beschrieben. Familiärer Tod Insomnie ist eine seltene Krankheit, die autosomal-dominant vererbt wird. Bei dieser Krankheit ist eine Mutation im 178. Codon aufgezeichnet, die auch bei Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit aufgezeichnet wird. Welche Krankheit sich entwickelt, hängt davon ab, welche Aminosäure in Position 129 ist: Wenn Methionin, dann entwickelt sich die tödliche Insomnie der Familie, wenn Valin, dann Creutzfeldt-Jakob-Krankheit entwickelt. Es wird eine Familie beschrieben, in der eine Mutation im 183. Codon aufgezeichnet ist. Bis 2003 wurden 26 Familien aus italienischen und italienisch-amerikanischen Familien beschrieben. Die Krankheit kann im Alter von 25 Jahren bis 71 Jahren auftreten und hat eine variable Dauer (6-13 Monate bis 24-48 Monate). Die wichtigsten Symptome der Krankheit: Nicht-Gefäß-Schlaflosigkeit, Verlust der zirkadianen Rhythmen, motorische Störungen und Demenz. Zu den frühen Symptomen gehören vegetative Störungen: Veränderungen im Schwitzen und Speichelfluss, Verstopfung, Bluthochdruck, Tachykardie, Tachypnoe, manchmal Fieber. Spongiöse Läsionen in der Großhirnrinde werden selten gesehen, hauptsächlich sind sie in den Kernen des Thalamus lokalisiert.

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Kuru

ICD-10-Code

A81.8. Andere langsame Virusinfektionen des zentralen Nervensystems.

Symptome von Kuru

Kuru war die erste Krankheit in der prionischen Gruppe, deren Infektiosität durch die experimentelle Infektion von Affen mit biologischem Material nachgewiesen wurde, das von Menschen erhalten wurde. Kuru ist eine endemische, langsame Infektion, die im östlichen Teil der Insel auftritt. Neuguinea. Zum ersten Mal wurde die Krankheit im Jahr 1953 entdeckt und später von dem amerikanischen Forscher D, Gajdusek 1957 wurde die Krankheit in dem Vordergrund Stamm Völkern, die Gewohnheit des rituellen Kannibalismus praktiziert hat. Vertreter dieser Stämme, einschließlich Kinder, pflegten das Gehirn ihrer Vorfahren ohne Wärmebehandlung zu essen. Wenn die Tradition von Kannibalismus gesetzlich abgeschafft wurden, hat die Häufigkeit stark auf der Insel gefallen, und am Ende der XX Jahrhunderts Fälle der Krankheit wurde nur in denen, die vor 1956 geboren aufgezeichnet, wenn es eine formelle Abschaffung des Kannibalismus war. Die Krankheit kann im Alter von 5 bis 60 Jahren und älter beginnen. Die Inkubationszeit ist lang, von 5 bis 30 Jahren (durchschnittlich 8,5 Jahre). Das zentrale klinische Symptom dieser Erkrankung ist die progressive zerebelläre Ataxie. Dann verbinden sie Dysarthrie, Zittern des Kopfes, unkontrolliertes Lachen ("Kuru" wird mit "Lachen" oder "Zittern vor Angst" übersetzt). Die Krankheit dauert von 4 Monaten bis 3 Jahren. Patienten sterben an Lungenversagen oder Bronchopneumonie auf dem Hintergrund einer ausgeprägten muskulären Hypotonie und Muskelschwäche. Demenz tritt nur in den späten Stadien der Krankheit auf. EEG wird normalerweise nicht geändert. Bei der Autopsie wird die Kleinhirnatrophie, primär ein Wurm, identifiziert. Mikroskopisch sind die größten Veränderungen auch im Kleinhirn lokalisiert. Sie äußern sich im Verlust von Neuronen, Gliose und Amyloid-Plaques. In der Großhirnrinde werden die Veränderungen durch die schwach ausgeprägte Spongiose der Neuroglia dargestellt.

Klassifizierung von Prionenkrankheiten

Eine Person hat 4 nosologische Varianten von Prionenkrankheiten:

• Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sporadische, familiäre und infektiöse Formen) - iatrogene und neue Variante:
• das Gerstmann-Streussler-Shinkinker-Syndrom;
• Familiärer Tod Schlaflosigkeit;
• leer.

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Wie werden Prionenkrankheiten diagnostiziert?

Die Diagnose von Prionenerkrankungen wurde nicht entwickelt.

EEG. Es wurde festgestellt, dass 60-80% der Patienten mit der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit 0,5-2,0 Hz generali zwei Drehstromsystemen offenbaren, mit der Frequenz von 1 pro Sekunde wiederkehrenden (EEG Merkmale sind ähnlich in anderen Gehirn Pathologien). Das negative EEG-Ergebnis kann jedoch nicht als Grundlage für die Aufhebung der Diagnose der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit dienen.

MRT hat eine geringe diagnostische Bedeutung, da 80% der Probanden unspezifische Signale registrieren. Die MRT zeigt jedoch eine Atrophie des Gehirns, deren Schweregrad sich mit fortschreitender Krankheit verschlimmert.

Untersuchung von Zerebrospinalflüssigkeit. Ein Test auf das Vorhandensein eines neurospezifischen Proteins 14-3-3 ist möglich. Diese Studie mit ELISA oder Western Blot zeigt eine gute Sensitivität und Spezifität bei sporadischen Fällen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit sowohl im frühen als auch im späten Stadium der Erkrankung. Bei Familienformen und iatrogener Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist diese Methode weniger aussagekräftig (Spezifität ca. 50%).

Bluttest. Es ist möglich, Prionen nach der Methode des Immunblots in peripheren Lymphozyten zu identifizieren.

Molekulargenetische Studien. Gegenwärtig sind Methoden des Immunoblots unter Verwendung von monoklonalen Antikörpern (MCA-15B3) entwickelt worden, die es ermöglichen, PrP ^Sc und PrP ^{s zu erkennen}.

Es werden PCR-Methoden verwendet, die die Sequenzierung des menschlichen Genoms und die Lokalisierung von Mutationen im PRNP-Gen ermöglichen.

Untersuchung von Autopsie-Material. Identifizieren Status Spongiose (Formen der Vakuolisierung des Nervengewebes), Zeichen der zerebralen Amyloidose, die Bildung von charakteristischen Amyloid-Plaques.

Biologische Methoden der Diagnose. Transgene Mäuse, die das Gen tragen. Kodierung von normalem menschlichem PrP, wird von der WHO empfohlen, um die infektiöse Aktivität von Materialien zu testen, die für Prionen anfällig sind.

Differentialdiagnose von Prionenkrankheiten

Die Differentialdiagnose von Prionenerkrankungen, einschließlich der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, wird mit allen Krankheiten durchgeführt, von denen eine Demenz auftritt: Alzheimer-Krankheit, Vaskulitis, Neurosyphilis. Streptokokkenmeningitis, Herpes-Enzephalitis, Myoklonus-Epilepsie, Parkinson-Krankheit, etc.

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Behandlung von Prionenkrankheiten

Die Behandlung von Prionenerkrankungen wurde nicht entwickelt.

Patienten mit klinischen Manifestationen sind behindert. Prionenkrankheiten haben eine ungünstige Prognose, die Krankheit endet tödlich.

Wie kann man Prionenerkrankungen verhindern?

Desinfektionsverfahren, empfohlen in der Praxis von Krankenhäusern und zur Inaktivierung von Prionen

In Bezug auf Prionen kann die Wirksamkeit der Inaktivierungsmethode nur nach der Behandlung des infektiösen Materials mit Inaktivierungsmitteln, gefolgt von der Infektion intrazerebraler Labortiere mit dieser behandelten Probe, als bewiesen betrachtet werden. Da noch kein Konsens über die maximale Dauer der Inkubationszeit besteht, ist es noch nicht möglich, das Fehlen einer verbleibenden infektiösen Aktivität der mit Inaktivatoren behandelten Probe zu beurteilen. Gegenwärtig gibt es keine gesetzlich anerkannte Methode zur Titration der infektiösen Prionenaktivität.

Die WHO empfiehlt derzeit drei Arten der Behandlung von nicht wegwerfbaren medizinischen Instrumenten:

• physikalische Verarbeitung: Autoklavieren bei 134-138 ° C für 18 min;
• chemische Behandlung: Einweichen in 1 N NaOH-Lösung für 1 Stunde bei 20 ° C;
• chemische Behandlung: Eintauchen in eine 2,5-12,5% ige Lösung von Bleichmittel für 1 Stunde bei 20 ° C.

Ein gewisses Risiko besteht in der Verarbeitung von pathoanatomischen Proben, so dass das Laborpersonal strikt darauf angewiesen ist, Einmalinstrumente zusammen mit Proben des zu untersuchenden Materials zu verbrennen.

Verwendete Materialien, die mit der Behandlung eines Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) oder eines Patienten mit einem Risiko für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit verbunden sind, werden sofort verbrannt.

Bei Verdacht auf Creutzfeldt-Jakob-Krankheit muss der Patient für endoskopische Geräte unter Quarantäne gestellt werden. In jedem Schnitt oder Sanitäter Hautpunktur während der medizinischen Manipulation der Krankheit des Patienten, empfiehlt die Creutzfeldt-Jakob Wunden Sanitäter Bleichmittel (12,5% Konzentration) für 5-10 Minuten nach gründlichem Waschen behandeln. Bei Kontakt mit dem infizierten Material ist eine gründliche und langfristige Augenreinigung mit Wasser oder einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid erforderlich.

Prionenkrankheiten können nicht dringend verhindert werden, das heißt, die Notfallprävention der Personenverunreinigung wird nicht entwickelt.