Splenomegalie ist fast immer sekundär zu anderen Krankheiten, die sehr viele sind, sowie mögliche Arten, sie zu klassifizieren. Myeloproliferative und lymphoproliferative Erkrankungen, Speicherkrankheiten (z.B. Gaucher-Krankheit) und Erkrankungen des Bindegewebes sind die häufigsten Ursachen von Splenomegalie in gemäßigten Klimazonen, während Infektionen (z.B. Malaria, Kala-Azar), überwiegen in den Tropen.