Hämophilie: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Hämophilie ist in der Regel eine angeborene Erkrankung, die durch einen Mangel an Faktor VIII oder IX verursacht wird. Die Schwere des Faktormangels bestimmt die Wahrscheinlichkeit und Schwere von Blutungen. Blutungen in Weichteile oder Gelenke treten in der Regel innerhalb weniger Stunden nach der Verletzung auf. Die Diagnose wird bei Patienten mit verlängerter partieller Thromboplastinzeit, normaler Prothrombinzeit und normaler Thrombozytenzahl vermutet und durch die Bestimmung einzelner Faktoren bestätigt. Die Behandlung besteht in der Substitution des fehlenden Faktors, wenn eine akute Blutung vermutet, bestätigt oder wahrscheinlich ist (z. B. vor einer Operation).

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Ursachen Hämophilie

Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel), die bei 80 % der Patienten diagnostiziert wird, und Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel) weisen identische klinische Manifestationen, auffällige Screening-Tests und ein X-chromosomales Vererbungsmuster auf. Zur Differenzierung dieser Erkrankungen ist die Bestimmung des Gehalts einzelner Gerinnungsfaktoren notwendig.

Hämophilie ist eine angeborene Erkrankung, die durch Mutationen, Deletionen oder Inversionen des Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Gens entsteht. Da sich diese Gene auf dem X-Chromosom befinden, betrifft Hämophilie hauptsächlich Männer. Töchter von Männern mit Hämophilie sind obligatorische Überträgerinnen, Söhne hingegen sind gesund. Jeder Sohn eines Hämophilie-Genträgers hat ein 50-prozentiges Risiko, selbst Bluter zu werden, und jede Tochter hat ein 50-prozentiges Risiko, Überträgerin des Hämophilie-Gens zu werden.

Für eine normale Hämostase sind mehr als 30 % der Faktoren VIII und IX erforderlich. Bei den meisten Patienten mit Hämophilie liegt der Faktorspiegel unter 5 %. Träger weisen üblicherweise einen Faktorspiegel von etwa 50 % auf. Gelegentlich führt eine zufällige Inaktivierung des normalen X-Chromosoms im frühen Embryonalstadium dazu, dass ein Träger einen Faktor-VIII- und IX-Spiegel von weniger als 30 % aufweist.

Eine große Anzahl von Hämophiliepatienten, die Anfang der 1980er Jahre mit Plasmakonzentraten behandelt wurden, infizierten sich aufgrund einer viralen Kontamination der Faktorkonzentrate mit HIV. Einige Patienten entwickeln im Rahmen der HIV-Infektion eine Immunthrombozytopenie, die Blutungen verstärken kann.

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Symptome Hämophilie

Bei Patienten mit Hämophilie kommt es zu Gewebeblutungen (z. B. Hämarthrose, Muskelhämatome, retroperitoneale Blutungen). Der Beginn der Blutung nach einer Verletzung kann verzögert sein. Schmerzen begleiten oft die Entwicklung von Blutungen und gehen manchmal dem Auftreten anderer Blutungszeichen voraus. Chronische, rezidivierende Hämarthrose kann zur Entwicklung von Synovitis und Arthropathie führen. Schon ein kleiner Schlag auf den Kopf kann eine intrakranielle Blutung verursachen. Blutungen im Bereich der Zungenwurzel können eine lebensbedrohliche Kompression der Atemwege verursachen.

Eine schwere Hämophilie (Faktor-VIII- und Faktor-IX-Spiegel unter 1 % des Normalwerts) führt lebenslang zu schweren Blutungen, die kurz nach der Geburt beginnen (z. B. ein Kopfhauthämatom nach einer Entbindung oder starke Blutungen nach einer Beschneidung). Eine mittelschwere Hämophilie (Faktorspiegel zwischen 1 und 5 % des Normalwerts) führt in der Regel nach geringfügigen Traumata zu Blutungen. Eine leichte Hämophilie (Faktorspiegel zwischen 5 und 25 %) kann nach Operationen oder Zahnextraktionen zu schweren Blutungen führen.

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Diagnose Hämophilie

Der Verdacht auf Hämophilie besteht bei Patienten mit wiederkehrenden Blutungen, ungeklärter Hämarthrose oder verlängerter PTT. Bei Verdacht auf Hämophilie sollten die Thrombozytenzahl und die Faktor-VIII- und -IX-Werte gemessen werden. Patienten mit Hämophilie haben eine verlängerte PTT, aber normale PT und Thrombozytenzahlen. Die Faktor-VIII- und -IX-Werte bestimmen Art und Schwere der Hämophilie. Da die Faktor-VIII-Werte bei der Von-Willebrand-Krankheit (vWS) erniedrigt sein können, sollten bei Patienten mit neu diagnostizierter Hämophilie die Von-Willebrand-Faktor-Aktivität (vWF), das VWF-Antigen und die VWF-Multimer-Werte gemessen werden, besonders wenn die Krankheit leicht ist und in der Familie sowohl männliche als auch weibliche Hämophilie vorkommt. Manchmal können die Faktor-VIII- und -IX-Werte gemessen werden, um festzustellen, ob eine Frau echte Trägerin des Hämophilie-A- oder -B-Gens ist. Die PCR-Analyse von DNA, die das Faktor-VIII-Gen enthält, ist in spezialisierten Zentren verfügbar und kann zur Diagnose von Hämophilie A sowie zur pränatalen Diagnose von Hämophilie A bei Chorionzottenbiopsie in der 12. Schwangerschaftswoche oder Amniozentese in der 16. Schwangerschaftswoche eingesetzt werden. Das Risiko eines fehlerhaften Ergebnisses liegt bei diesem Verfahren bei 0,5 bis 1 %.

Nach häufiger Faktor-VIII-Substitutionstherapie entwickeln 15–35 % der Patienten mit Hämophilie A Isoantikörper (Alloantikörper) gegen Faktor VIII, die die Wirkung weiterer Faktor-VIII-Infusionen hemmen. Patienten sollten auf das Vorhandensein von Isoantikörpern untersucht werden (z. B. durch Bestimmung des Verkürzungsgrades der ART unmittelbar nach Mischung gleicher Volumina Patientenplasma und Normalplasma und anschließende Wiederholung des Tests nach einer Stunde Inkubation der Mischung), insbesondere vor Eingriffen, die eine Substitutionstherapie erfordern. Bei Vorhandensein von Isoantikörpern sollte deren Titer durch Messung des Hemmgrades von Faktor VIII in seriellen Verdünnungen des Patientenplasmas bestimmt werden.

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Behandlung Hämophilie

Bei Blutungssymptomen sollte die Behandlung sofort eingeleitet werden, noch bevor die diagnostischen Untersuchungen abgeschlossen sind. Wenn beispielsweise Kopfschmerzen auftreten, die auf eine intrakranielle Blutung hindeuten können, sollte die Behandlung vor der CT-Untersuchung begonnen werden.

Der Ersatz des fehlenden Faktors ist die Hauptstütze der Therapie. Bei Hämophilie A sollte der Faktor-VIII-Spiegel auf 30 % erhöht werden, um Blutungen bei Zahnextraktionen zu verhindern oder beginnende intraartikuläre Blutungen zu stoppen; auf 50 %, wenn Anzeichen einer Blutung in ein großes Gelenk oder eine intramuskuläre Blutung vorliegen; auf 100 % vor größeren Operationen oder bei intrakraniellen, intrakardialen oder lebensbedrohlichen Blutungen.

Um den Faktor-VIII-Spiegel nach größeren Operationen oder lebensbedrohlichen Blutungen 7 bis 10 Tage lang über 50 % zu halten, sollten wiederholte Transfusionen von 50 % der Initialdosis im Abstand von 8 bis 12 Stunden verabreicht werden. Jede verabreichte Einheit/kg Faktor VIII erhöht den Faktor-VIII-Spiegel im Blut um etwa 2 %. Somit müssen etwa 25 Einheiten/kg Faktor VIII verabreicht werden, um den Spiegel von 0 auf 50 % zu erhöhen.

Faktor VIII kann als gereinigtes Faktor-VIII-Konzentrat verabreicht werden, das aus dem Blut vieler Spender gewonnen wird. Das Präparat wird viral inaktiviert, eliminiert jedoch möglicherweise weder Parvoviren noch Hepatitis-A-Viren. Rekombinanter Faktor VIII ist virusfrei, aber teuer und neigt verstärkt zur Bildung von Isoantikörpern. Er wird üblicherweise bevorzugt, bis der Patient seropositiv für HIV oder Hepatitis B oder C ist.

Bei Hämophilie B kann Faktor IX als gereinigtes oder rekombinantes virusinaktiviertes Produkt alle 24 Stunden verabreicht werden. Die erforderlichen Anfangs- und Erhaltungsspiegel sind denen bei Hämophilie A ähnlich. Um die gleichen Spiegel zu erreichen, muss die Faktor-IX-Dosis jedoch höher sein als bei Hämophilie A, da Faktor IX kleiner als Faktor VIII ist und im Gegensatz zu Faktor VIII eine ausgedehnte extravaskuläre Verteilung aufweist.

Frisch gefrorenes Plasma enthält die Faktoren VIII und IX. Patienten mit schwerer Hämophilie wird Vollplasma jedoch nicht routinemäßig verabreicht, um die Faktor-VIII- und -IX-Spiegel zur Blutstillung zu erhöhen, es sei denn, ein Plasmaaustausch ist erforderlich. Frisch gefrorenes Plasma sollte verabreicht werden, wenn eine sofortige Substitutionstherapie erforderlich ist, kein konzentrierter Faktor verfügbar ist oder die Ursache der Koagulopathie unklar ist.

Wenn sich ein Faktor-VIII-Hemmer entwickelt, ist es besser, bei den nachfolgenden Gaben rekombinanten Faktor VIII zur Behandlung zu verwenden (90 µg/kg).

Zur Behandlung können Desmopressin oder Antifibrinolytika eingesetzt werden. Wie beim Von-Willebrand-Syndrom kann Desmopressin den Faktor-VIII-Spiegel vorübergehend erhöhen. Bei therapeutischer Anwendung sollte das Ansprechen des Patienten auf Desmopressin vorab beurteilt werden. Das Medikament wird nach kleineren Traumata oder vor bestimmten zahnärztlichen Behandlungen eingesetzt, wenn eine Substitutionstherapie vermieden werden kann. Desmopressin sollte nur bei Patienten mit Hämophilie A (Faktor-VIII-Ausgangswert > 5 %) angewendet werden, die gut auf das Medikament angesprochen haben.

Antifibrinolytika (ε-Aminocapronsäure 2,5–4 g oral 4-mal täglich für 1 Woche oder Tranexamsäure 1,0–1,5 g 3- oder 4-mal täglich für 1 Woche) werden verschrieben, um Blutungen nach einer Zahnextraktion oder einem Trauma der Schleimhaut des oropharyngealen Bereichs (z. B. einem Zungenriss) vorzubeugen.

Verhütung

Patienten mit Hämophilie sollten Aspirin und nichtsteroidale Antirheumatika meiden, da diese die Thrombozytenfunktion kürzer hemmen als Aspirin. Die neueren COX-2-Hemmer haben eine geringe thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und verursachen weniger gastrointestinale Erosionen als Aspirin und andere nichtsteroidale Antirheumatika. Sie können daher bei Hämophilie mit Vorsicht angewendet werden. Regelmäßige zahnärztliche Untersuchungen sind notwendig, da Zahnextraktionen und andere zahnärztliche Operationen vermieden werden sollten. Medikamente sollten oral oder intravenös verabreicht werden, da intramuskuläre Injektionen Hämatome verursachen können. Patienten mit Hämophilie sollten gegen Hepatitis B geimpft sein.

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