Parathormon im Blut

Die Referenzkonzentration (Norm) des Parathormons im Blutserum von Erwachsenen beträgt 8–24 ng/l (RIA, N-terminales PTH); intaktes PTH-Molekül – 10–65 ng/l.

Parathormon ist ein aus 84 Aminosäureresten bestehendes Polypeptid, das von den Nebenschilddrüsen als hochmolekulares Prohormon gebildet und abgesondert wird. Nach dem Verlassen der Zellen wird das Prohormon proteolytisch zu Parathormon verstoffwechselt. Die Produktion, Sekretion und hydrolytische Spaltung von Parathormon wird durch die Calciumkonzentration im Blut reguliert. Ein Abfall der Konzentration führt zur Stimulation der Synthese und Freisetzung des Hormons, ein Abfall hat den gegenteiligen Effekt. Parathormon erhöht die Calcium- und Phosphatkonzentration im Blut. Parathormon wirkt auf Osteoblasten und verursacht so eine verstärkte Demineralisierung des Knochengewebes. Nicht nur das Hormon selbst ist aktiv, sondern auch sein aminoterminales Peptid (1–34 Aminosäuren). Es wird bei der Hydrolyse des Parathormons in Hepatozyten und Nieren in umso größeren Mengen gebildet, je niedriger die Calciumkonzentration im Blut ist. In Osteoklasten werden Enzyme aktiviert, die die Zwischensubstanz des Knochens zerstören, und in den Zellen der proximalen Tubuli der Nieren wird die Rückresorption von Phosphaten gehemmt. Im Darm wird die Kalziumaufnahme verbessert.

Calcium ist eines der essentiellen Elemente im Leben von Säugetieren. Es ist an einer Reihe wichtiger extrazellulärer und intrazellulärer Funktionen beteiligt.

Die Konzentration von extrazellulärem und intrazellulärem Calcium wird durch gezielten Transport durch die Zellmembran und die Membran intrazellulärer Organellen streng reguliert. Ein solch selektiver Transport führt zu einem enormen Unterschied in den Konzentrationen von extrazellulärem und intrazellulärem Calcium (mehr als 1000-mal). Ein solch signifikanter Unterschied macht Calcium zu einem praktischen intrazellulären Botenstoff. So führt in der Skelettmuskulatur ein vorübergehender Anstieg der zytosolischen Calciumkonzentration zu seiner Interaktion mit Calcium-bindenden Proteinen – Troponin C und Calmodulin –, wodurch die Muskelkontraktion eingeleitet wird. Auch der Prozess der Erregung und Kontraktion in Myokardiozyten und glatten Muskeln ist calciumabhängig. Darüber hinaus reguliert die intrazelluläre Calciumkonzentration eine Reihe anderer zellulärer Prozesse durch die Aktivierung von Proteinkinasen und die Phosphorylierung von Enzymen. Calcium ist an der Wirkung anderer zellulärer Botenstoffe beteiligt – zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und Inositol-1,4,5-triphosphat – und vermittelt somit die zelluläre Reaktion auf viele Hormone, darunter Epinephrin, Glucagon, Vasopressin und Cholecystokinin.

Insgesamt enthält der menschliche Körper etwa 27.000 mmol (ungefähr 1 kg) Calcium in Form von Hydroxylapatit in den Knochen und nur 70 mmol in der intrazellulären und extrazellulären Flüssigkeit. Extrazelluläres Calcium kommt in drei Formen vor: nichtionisiert (oder an Proteine, hauptsächlich Albumin, gebunden) – etwa 45–50 %, ionisiert (zweiwertige Kationen) – etwa 45 % und in Calcium-Anionen-Komplexen – etwa 5 %. Daher wird die Gesamtcalciumkonzentration maßgeblich vom Albumingehalt im Blut beeinflusst (bei der Bestimmung der Gesamtcalciumkonzentration wird immer empfohlen, diesen Indikator in Abhängigkeit vom Albumingehalt im Serum anzupassen). Die physiologischen Wirkungen von Calcium werden durch ionisiertes Calcium (Ca++) verursacht.

Die Konzentration ionisierten Kalziums im Blut wird durch die Regulierung des Ca++-Flusses in und aus dem Skelett sowie durch das Epithel der Nierentubuli und des Darms in einem sehr engen Bereich von 1,0–1,3 mmol/l gehalten. Wie aus dem Diagramm ersichtlich, kann diese stabile Ca++-Konzentration in der extrazellulären Flüssigkeit trotz erheblicher Kalziummengen aufrechterhalten werden, die mit der Nahrung aufgenommen, aus den Knochen mobilisiert und von den Nieren gefiltert werden (beispielsweise werden von 10 g Ca++ im primären Nierenfiltrat 9,8 g wieder ins Blut resorbiert).

Die Calciumhomöostase ist ein sehr komplexer, ausgewogener und aus mehreren Komponenten bestehender Mechanismus, dessen Hauptglieder Calciumrezeptoren auf Zellmembranen sind, die minimale Schwankungen des Calciumspiegels erkennen und zelluläre Kontrollmechanismen auslösen (beispielsweise führt ein Calciumabfall zu einer erhöhten Parathormonsekretion und einer verringerten Calcitoninsekretion ), sowie Effektororgane und -gewebe (Knochen, Nieren, Darm), die auf calciumtrope Hormone mit einer entsprechenden Veränderung des Ca++-Transports reagieren.

Der Kalziumstoffwechsel ist eng mit dem Phosphorstoffwechsel (hauptsächlich Phosphat - PO4) verbunden , und ihre Konzentrationen im Blut stehen in umgekehrter Beziehung. Diese Beziehung ist besonders relevant für anorganische Calciumphosphatverbindungen, die aufgrund ihrer Unlöslichkeit im Blut eine direkte Gefahr für den Körper darstellen. Daher wird das Produkt der Konzentrationen von Gesamtkalzium und Gesamtphosphat im Blut in einem sehr strengen Bereich gehalten und überschreitet normalerweise 4 nicht (gemessen in mmol/l), da bei einem Wert über 5 die aktive Ausfällung von Calciumphosphatsalzen beginnt, was zu Gefäßschäden (und einer raschen Entwicklung von Arteriosklerose ), Verkalkung von Weichteilen und Verstopfung kleiner Arterien führt.

Die wichtigsten hormonellen Mediatoren der Kalziumhomöostase sind Parathormon, Vitamin D und Calcitonin.

Das Parathormon, das von den sekretorischen Zellen der Nebenschilddrüsen produziert wird, spielt eine zentrale Rolle in der Kalziumhomöostase. Seine koordinierten Wirkungen auf Knochen, Nieren und Darm führen zu einem erhöhten Kalziumtransport in die extrazelluläre Flüssigkeit und erhöhten Kalziumkonzentrationen im Blut.

Parathormon ist ein 84 Aminosäuren umfassendes Protein mit einem Gewicht von 9500 Da, das von einem Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 11 kodiert wird. Es wird als 115 Aminosäuren umfassendes Prä-Pro-Parathormon gebildet, das beim Eintritt in das endoplasmatische Retikulum einen 25 Aminosäuren umfassenden Bereich verliert. Das intermediäre Pro-Parathormon wird zum Golgi-Apparat transportiert, wo das N-terminale Hexapeptidfragment abgespalten und das endgültige Hormonmolekül gebildet wird. Parathormon hat eine extrem kurze Halbwertszeit im zirkulierenden Blut (2–3 Min.), wodurch es in C-terminale und N-terminale Fragmente gespalten wird. Nur das N-terminale Fragment (1–34 Aminosäurereste) behält seine physiologische Aktivität. Der direkte Regulator der Synthese und Sekretion von Parathormon ist die Ca++-Konzentration im Blut. Parathormon bindet an spezifische Rezeptoren auf Zielzellen: Nieren- und Knochenzellen, Fibroblasten, Chondrozyten, vaskulären Myozyten, Fettzellen und plazentaren Trophoblasten.

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Die Wirkung des Parathormons auf die Nieren

Das distale Nephron enthält sowohl Parathormon- als auch Kalziumrezeptoren. Dadurch kann extrazelluläres Ca++ nicht nur direkt (über Kalziumrezeptoren), sondern auch indirekt (über die Modulation des Parathormonspiegels im Blut) auf die renale Komponente der Kalziumhomöostase wirken. Der intrazelluläre Mediator der Parathormonwirkung ist cAMP, dessen Ausscheidung im Urin ein biochemischer Marker der Nebenschilddrüsenaktivität ist. Zu den renalen Wirkungen des Parathormons gehören:

1. erhöhte Rückresorption von Ca++ in den distalen Tubuli (gleichzeitig steigt bei übermäßiger Sekretion von Parathormon die Ausscheidung von Ca++ im Urin aufgrund einer erhöhten Calciumfiltration infolge einer Hyperkalzämie);
2. erhöhte Phosphatausscheidung (das Parathormon wirkt auf die proximalen und distalen Tubuli und hemmt den Na-abhängigen Phosphattransport);
3. erhöhte Ausscheidung von Bicarbonat aufgrund der Hemmung seiner Rückresorption in den proximalen Tubuli, was zur Alkalisierung des Urins führt (und bei übermäßiger Sekretion von Parathormon - zu einer bestimmten Form der tubulären Azidose aufgrund der intensiven Entfernung alkalischer Anionen aus den Tubuli);
4. Erhöhung der Clearance von freiem Wasser und damit des Urinvolumens;
5. Erhöhung der Aktivität der Vitamin-D-la-Hydroxylase, die die aktive Form von Vitamin D3 synthetisiert, das den Mechanismus der Kalziumaufnahme im Darm katalysiert und somit die Verdauungskomponente des Kalziumstoffwechsels beeinflusst.

Demnach äußern sich bei primärem Hyperparathyreoidismus aufgrund der übermäßigen Wirkung des Parathormons seine Auswirkungen auf die Nieren in Form von Hyperkalziurie, Hypophosphatämie, hyperchlorämischer Azidose, Polyurie, Polydipsie und erhöhter Ausscheidung der nephrogenen Fraktion von cAMP.

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Wirkung des Parathormons auf die Knochen

Parathormon hat sowohl anabole als auch katabole Wirkungen auf das Knochengewebe. Diese lassen sich in eine frühe Wirkphase (Mobilisierung von Ca++ aus dem Knochen zur schnellen Wiederherstellung des Gleichgewichts mit der extrazellulären Flüssigkeit) und eine späte Phase unterteilen, in der die Synthese von Knochenenzymen (wie lysosomalen Enzymen) stimuliert wird, was Knochenresorption und -umbau fördert. Der primäre Wirkungsort von Parathormon im Knochen sind Osteoblasten, da Osteoklasten offenbar keine Parathormonrezeptoren besitzen. Unter dem Einfluss von Parathormon produzieren Osteoblasten verschiedene Mediatoren, unter denen das proinflammatorische Zytokin Interleukin-6 und der Osteoklastendifferenzierungsfaktor eine besondere Rolle spielen, da sie eine stark stimulierende Wirkung auf die Differenzierung und Proliferation von Osteoklasten haben. Osteoblasten können durch die Produktion von Osteoprotegerin auch die Osteoklastenfunktion hemmen. Somit wird die Knochenresorption durch Osteoklasten indirekt über Osteoblasten stimuliert. Dadurch wird die Freisetzung von alkalischer Phosphatase und die Ausscheidung von Hydroxyprolin, einem Marker für die Zerstörung der Knochenmatrix, über den Urin erhöht.

Die einzigartige Doppelwirkung des Parathormons auf das Knochengewebe wurde bereits in den 1930er Jahren entdeckt, als nicht nur seine resorptive, sondern auch seine anabole Wirkung auf das Knochengewebe nachgewiesen werden konnte. Doch erst 50 Jahre später wurde auf der Grundlage experimenteller Studien mit rekombinantem Parathormon bekannt, dass die langfristige, konstante Wirkung von überschüssigem Parathormon eine osteoresorptive Wirkung hat und sein pulsierender, intermittierender Eintritt ins Blut den Umbau des Knochengewebes stimuliert [87]. Bislang hat von den von der US-amerikanischen FDA zugelassenen Präparaten nur ein synthetisches Parathormonpräparat (Teriparatid) eine therapeutische Wirkung auf Osteoporose (und stoppt nicht nur deren Fortschreiten).

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Wirkung des Parathormons auf den Darm

Parathormon hat keinen direkten Einfluss auf die gastrointestinale Calciumabsorption. Diese Effekte werden durch die Regulierung der Synthese von aktivem (l,25(OH)2D3) Vitamin D in den Nieren vermittelt.

Andere Wirkungen des Parathormons

In-vitro-Experimente haben auch andere Wirkungen des Parathormons gezeigt, deren physiologische Rolle noch nicht vollständig verstanden ist. So wurde die Möglichkeit einer Veränderung des Blutflusses in den Darmgefäßen, einer Steigerung der Lipolyse in Adipozyten und einer Steigerung der Gluconeogenese in Leber und Nieren nachgewiesen.

Das bereits oben erwähnte Vitamin D3 ist der zweite starke humorale Wirkstoff im System zur Regulierung der Kalziumhomöostase. Seine kraftvolle unidirektionale Wirkung, die eine erhöhte Kalziumaufnahme im Darm und eine erhöhte Ca++-Konzentration im Blut verursacht, rechtfertigt eine andere Bezeichnung für diesen Faktor – Hormon D. Die Biosynthese von Vitamin D ist ein komplexer mehrstufiger Prozess. Im menschlichen Blut können etwa 30 Metaboliten, Derivate oder Vorläufer der aktivsten 1,25(OH)2-dihydroxylierten Form des Hormons gleichzeitig vorhanden sein. Die erste Synthesestufe ist die Hydroxylierung an Position 25 des Kohlenstoffatoms des Styrolrings von Vitamin D, das entweder mit der Nahrung aufgenommen wird (Ergocalciferol) oder unter dem Einfluss von Ultraviolettstrahlen in der Haut gebildet wird (Cholecalciferol). In der zweiten Stufe erfolgt eine wiederholte Hydroxylierung des Moleküls an Position 1a durch ein spezifisches Enzym der proximalen Nierentubuli – die Vitamin-D-la-Hydroxylase. Unter den zahlreichen Derivaten und Isoformen von Vitamin D weisen nur drei eine ausgeprägte metabolische Aktivität auf – 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 und l,25(OH)2D3. Allerdings wirkt nur letzteres unidirektional und ist 100-mal stärker als andere Vitaminvarianten. Durch die Einwirkung auf spezifische Rezeptoren im Enterozytenkern stimuliert Vitamin Dg die Synthese eines Transportproteins, das Kalzium und Phosphat durch die Zellmembranen ins Blut transportiert. Die negative Rückkopplung zwischen der Konzentration von 1,25(OH)2 Vitamin Dg und der Aktivität der l-Hydroxylase sorgt für die Autoregulation und verhindert einen Überschuss an aktivem Vitamin D4.

Darüber hinaus weist Vitamin D eine moderate osteoresorptive Wirkung auf, die sich ausschließlich in Gegenwart von Parathormon manifestiert. Vitamin Dg hat außerdem eine hemmende, dosisabhängige, reversible Wirkung auf die Synthese von Parathormon durch die Nebenschilddrüsen.

Calcitonin ist der dritte Hauptbestandteil der hormonellen Regulierung des Kalziumstoffwechsels, seine Wirkung ist jedoch wesentlich schwächer als die der beiden vorhergehenden Wirkstoffe. Calcitonin ist ein aus 32 Aminosäuren bestehendes Protein, das von den parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse als Reaktion auf einen Anstieg der extrazellulären Ca++-Konzentration abgesondert wird. Seine hypokalzämische Wirkung wird durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität und eine erhöhte Kalziumausscheidung im Urin erzielt. Die physiologische Rolle von Calcitonin beim Menschen ist noch nicht vollständig geklärt, da seine Wirkung auf den Kalziumstoffwechsel unbedeutend ist und von anderen Mechanismen überlagert wird. Das vollständige Fehlen von Calcitonin nach einer totalen Thyreoidektomie geht nicht mit physiologischen Anomalien einher und erfordert keine Ersatztherapie. Ein erheblicher Überschuss dieses Hormons, beispielsweise bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkrebs, führt nicht zu signifikanten Störungen der Kalziumhomöostase.

Die Regulierung der Parathormonsekretion ist normal

Der Hauptregulator der Parathormonsekretionsrate ist extrazelluläres Kalzium. Schon eine geringe Abnahme der Ca++-Konzentration im Blut führt zu einem sofortigen Anstieg der Parathormonsekretion. Dieser Vorgang hängt von der Schwere und Dauer der Hypokalzämie ab. Die anfängliche kurzfristige Abnahme der Ca++-Konzentration führt in den ersten Sekunden zur Freisetzung von Parathormon, das sich in den sekretorischen Granula angesammelt hat. Nach 15-30 Minuten Hypokalzämie nimmt auch die eigentliche Parathormonsynthese zu. Hält der Stimulus an, ist in den ersten 3-12 Stunden (bei Ratten) ein moderater Anstieg der Konzentration der Parathormon-Genmatrix-RNA zu beobachten. Eine langfristige Hypokalzämie stimuliert die Hypertrophie und Proliferation von Nebenschilddrüsenzellen, die nach mehreren Tagen bis Wochen nachweisbar ist.

Calcium wirkt über spezifische Calciumrezeptoren auf die Nebenschilddrüsen (und andere Effektororgane). Die Existenz solcher Strukturen wurde erstmals 1991 von Brown vorgeschlagen. Der Rezeptor wurde später isoliert, geklont und seine Funktion und Verteilung untersucht. Es ist der erste beim Menschen entdeckte Rezeptor, der ein Ion direkt erkennt und kein organisches Molekül.

Der menschliche Ca++-Rezeptor wird durch ein Gen auf Chromosom 3ql3-21 kodiert und besteht aus 1078 Aminosäuren. Das Rezeptorproteinmolekül besteht aus einem großen N-terminalen extrazellulären Segment, einem zentralen (Membran-)Kern und einem kurzen C-terminalen intrazytoplasmatischen Schwanz.

Die Entdeckung des Rezeptors ermöglichte es, den Ursprung der familiären hypokalziurischen Hyperkalzämie zu erklären (bei Trägern dieser Krankheit wurden bereits über 30 verschiedene Mutationen des Rezeptorgens gefunden). Kürzlich wurden auch Mutationen identifiziert, die den Ca++-Rezeptor aktivieren und zu familiärem Hypoparathyreoidismus führen.

Der Ca++-Rezeptor wird im Körper weithin exprimiert, nicht nur in Organen, die am Kalziumstoffwechsel beteiligt sind (Nebenschilddrüsen, Nieren, C-Zellen der Schilddrüse, Knochenzellen), sondern auch in anderen Organen (Hypophyse, Plazenta, Keratinozyten, Brustdrüsen, Gastrin-sezernierende Zellen).

Kürzlich wurde ein weiterer Membrankalziumrezeptor entdeckt, der sich auf Nebenschilddrüsenzellen, der Plazenta und den proximalen Nierentubuli befindet. Seine Rolle erfordert jedoch noch weitere Untersuchungen des Kalziumrezeptors.

Unter den anderen Modulatoren der Parathormonsekretion ist Magnesium hervorzuheben. Ionisiertes Magnesium hat einen ähnlichen Effekt auf die Parathormonsekretion wie Kalzium, ist jedoch deutlich schwächer ausgeprägt. Hohe Mg++-Spiegel im Blut (kann bei Nierenversagen auftreten) hemmen die Parathormonsekretion. Gleichzeitig führt eine Hypomagnesiämie nicht zu einer erwartungsgemäßen Erhöhung der Parathormonsekretion, sondern zu einer paradoxen Abnahme, die offensichtlich mit einer intrazellulären Hemmung der Parathormonsynthese aufgrund eines Mangels an Magnesiumionen einhergeht.

Vitamin D beeinflusst, wie bereits erwähnt, über genetische Transkriptionsmechanismen auch direkt die Parathormonsynthese. Darüber hinaus unterdrückt 1,25-(OH) D die Parathormonsekretion bei niedrigem Serumkalziumspiegel und erhöht den intrazellulären Abbau seines Moleküls.

Andere menschliche Hormone haben eine gewisse modulierende Wirkung auf die Synthese und Sekretion von Parathormon. So erhöhen Katecholamine, die hauptsächlich über 6-adrenerge Rezeptoren wirken, die Sekretion von Parathormon. Dies ist besonders ausgeprägt bei Hypokalzämie. Antagonisten von 6-adrenergen Rezeptoren reduzieren normalerweise die Konzentration von Parathormon im Blut, bei Hyperparathyreoidismus ist dieser Effekt jedoch aufgrund veränderter Empfindlichkeit der Nebenschilddrüsenzellen minimal.

Glukokortikoide, Östrogene und Progesteron stimulieren die Sekretion des Parathormons. Darüber hinaus können Östrogene die Empfindlichkeit der Nebenschilddrüsenzellen gegenüber Ca++ modulieren und wirken stimulierend auf die Transkription des Parathormongens und dessen Synthese.

Die Sekretion des Parathormons wird auch durch den Rhythmus seiner Freisetzung ins Blut reguliert. So hat sich neben der stabilen tonischen Sekretion eine pulsierende Freisetzung etabliert, die insgesamt 25 % des Gesamtvolumens einnimmt. Bei akuter Hypokalzämie oder Hyperkalzämie reagiert zuerst die pulsierende Sekretionskomponente, nach den ersten 30 Minuten dann auch die tonische Sekretion.