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Akute drogeninduzierte Hepatitis
Zuletzt überprüft: 04.07.2025
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Eine akute medikamenteninduzierte Hepatitis entwickelt sich nur bei einem kleinen Teil der Patienten, die die Medikamente einnehmen, und tritt etwa eine Woche nach Behandlungsbeginn auf. Die Wahrscheinlichkeit, eine akute medikamenteninduzierte Hepatitis zu entwickeln, lässt sich in der Regel nicht vorhersagen. Sie ist nicht dosisabhängig, steigt aber mit wiederholter Einnahme des Medikaments.
Isoniazid
Bei 19 von 2231 gesunden Arbeitnehmern, denen aufgrund eines positiven Tuberkulintests Isoniazid verschrieben wurde, wurden schwere Leberschäden beschrieben. Die Symptome der Schädigung traten innerhalb von sechs Monaten nach Beginn der Behandlung auf; bei 13 Patienten entwickelte sich Gelbsucht, und zwei Patienten verstarben.
Nach der Acetylierung wird Isoniazid in Hydrazin umgewandelt, aus dem unter der Einwirkung lysierender Enzyme eine starke acetylierende Substanz entsteht, die eine Nekrose in der Leber verursacht.
Die toxische Wirkung von Isoniazid verstärkt sich bei gleichzeitiger Einnahme mit Enzyminduktoren wie Rifampicin sowie mit Alkohol, Anästhetika und Paracetamol. Die Mortalität steigt signifikant an, wenn Isoniazid mit Pyrazinamid kombiniert wird. Gleichzeitig verlangsamt PAS die Enzymsynthese, was möglicherweise die relative Sicherheit der Kombination von PAS und Isoniazid erklärt, die früher zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt wurde.
Bei Menschen mit „langsamen“ Acetylierern ist die Aktivität des Enzyms N-Acetyltransferase reduziert oder fehlt. Es ist nicht bekannt, wie sich die Fähigkeit zur Acetylierung auf die Hepatotoxizität von Isoniazid auswirkt. Es wurde jedoch festgestellt, dass bei Japanern „schnelle“ Acetylierer empfindlicher auf Isoniazid reagieren.
Unter Beteiligung von Immunmechanismen können Leberschäden auftreten. Allergische Manifestationen werden jedoch nicht beobachtet, und die Häufigkeit subklinischer Leberschäden ist sehr hoch – von 12 bis 20 %.
Während der ersten 8 Behandlungswochen wird häufig ein Anstieg der Transaminaseaktivität beobachtet. Dieser verläuft in der Regel asymptomatisch, und selbst bei fortgesetzter Gabe von Isoniazid nimmt die Aktivität anschließend ab. Die Transaminaseaktivität sollte jedoch vor und nach Behandlungsbeginn nach 4 Wochen bestimmt werden. Bei einem Anstieg werden die Tests in wöchentlichen Abständen wiederholt. Bei anhaltendem Anstieg der Transaminaseaktivität sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
Klinische Manifestationen
Eine schwere Hepatitis entwickelt sich am häufigsten bei Menschen über 50 Jahren, insbesondere bei Frauen. Nach 2-3 Monaten Behandlung können unspezifische Symptome auftreten: Anorexie und Gewichtsverlust. Gelbsucht entwickelt sich nach 1-4 Wochen.
Nach dem Absetzen des Medikaments heilt die Hepatitis normalerweise schnell aus, wenn sich jedoch eine Gelbsucht entwickelt, liegt die Sterblichkeitsrate bei 10 %.
Der Schweregrad der Hepatitis nimmt deutlich zu, wenn das Medikament nach Auftreten klinischer Manifestationen oder erhöhter Transaminasenaktivität weiter eingenommen wird. Sind seit Behandlungsbeginn mehr als zwei Monate vergangen, verläuft die Hepatitis schwerer. Unterernährung und Alkoholismus verschlimmern die Leberschäden.
Eine Leberbiopsie zeigt eine akute Hepatitis. Die fortgesetzte Einnahme des Medikaments fördert den Übergang von der akuten zur chronischen Hepatitis. Das Absetzen des Medikaments verhindert offenbar ein weiteres Fortschreiten der Läsion.
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Rifampicin
Rifampicin wird üblicherweise in Kombination mit Isoniazid angewendet. Rifampicin selbst kann eine leichte Hepatitis auslösen, tritt jedoch meist als Manifestation einer allgemeinen allergischen Reaktion auf.
Methyldopa
Während der Behandlung mit Methyldopa wurde in 5 % der Fälle ein Anstieg der Transaminaseaktivität beschrieben, der in der Regel auch bei fortgesetzter Einnahme des Arzneimittels verschwindet. Dieser Anstieg könnte auf die Wirkung eines Metaboliten zurückzuführen sein, da Methyldopa in menschlichen Mikrosomen in ein starkes Arylierungsmittel umgewandelt werden kann.
Darüber hinaus sind Immunmechanismen der Arzneimittelhepatotoxizität möglich, die mit der Aktivierung von Metaboliten und der Produktion spezifischer Antikörper verbunden sind.
Die Läsion tritt häufiger bei postmenopausalen Frauen auf, die Methyldopa länger als 1–4 Wochen einnehmen. Eine Hepatitis entwickelt sich in der Regel innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate. Ihr kann kurzzeitiges Fieber vorausgehen. Die Leberbiopsie zeigt eine Brücken- und multilobuläre Nekrose. Im akuten Stadium ist ein tödlicher Ausgang möglich, der Zustand der Patienten bessert sich jedoch in der Regel nach Absetzen des Medikaments.
Andere blutdrucksenkende Medikamente
Der Metabolismus anderer blutdrucksenkender Medikamente wie Debrisoquin wird durch den genetischen Polymorphismus des Cytochroms P450-II-D6 bestimmt. Die Lebertoxizität von Metoprolol-, Atenolol-, Labetalol-, Acebutolol- und Hydralazin-Derivaten wurde nachgewiesen.
Enalapril (ein ACE-Hemmer) kann eine Hepatitis mit Eosinophilie auslösen. Auch Verapamil kann eine Reaktion hervorrufen, die einer akuten Hepatitis ähnelt.
Halothan
Durch Halothan verursachte Leberschäden sind sehr selten und verlaufen entweder leicht (nur durch eine Erhöhung der Transaminaseaktivität sichtbar) oder fulminant (normalerweise bei Patienten, die bereits Halothan ausgesetzt waren).
Mechanismus
Die Hepatotoxizität der Produkte von Reduktionsreaktionen nimmt bei Hypoxämie zu. Auch die Produkte von Oxidationsreaktionen sind aktiv. Aktive Metaboliten verursachen Lipidperoxidation und Inaktivierung von Enzymen, die den Arzneimittelstoffwechsel sicherstellen.
Halothan reichert sich im Fettgewebe an und wird langsam ausgeschieden; eine Halothanhepatitis entwickelt sich häufig im Zusammenhang mit Fettleibigkeit.
Angesichts der Entwicklung einer Halothan-Hepatitis in der Regel bei wiederholter Verabreichung des Arzneimittels sowie der Art des Fiebers und der Entwicklung von Eosinophilie und Hautausschlägen in einigen Fällen kann von einer Beteiligung von Immunmechanismen ausgegangen werden. Bei einer Halothan-Hepatitis werden im Serum spezifische Antikörper gegen mikrosomale Leberproteine nachgewiesen, die Halothan-Metaboliten binden.
Bei Patienten und ihren Angehörigen wird eine erhöhte Lymphozytentoxizität beobachtet. Die extreme Seltenheit einer fulminanten Hepatitis lässt darauf schließen, dass bei prädisponierten Personen eine ungewöhnliche Biotransformation des Arzneimittels und/oder eine pathologische Gewebereaktion auf polare Halothanmetaboliten auftreten kann.
Klinische Manifestationen
Bei Patienten, die wiederholt mit Halothan behandelt werden, tritt deutlich häufiger eine Halothanhepatitis auf. Besonders hoch ist das Risiko bei übergewichtigen älteren Frauen. Auch bei Kindern sind Leberschäden möglich.
Wenn sich bei der ersten Halothan-Gabe eine toxische Reaktion entwickelt, tritt frühestens 7 Tage (8 bis 13 Tage) nach der Operation Fieber, meist mit Schüttelfrost, begleitet von Unwohlsein, unspezifischen dyspeptischen Symptomen und Schmerzen im rechten Oberbauch auf. Bei mehrfacher Halothan-Anästhesie wird am 1.-11. Tag nach der Operation ein Temperaturanstieg festgestellt. Gelbsucht entwickelt sich bald nach dem Fieber, meist 10-28 Tage nach der ersten Halothan-Gabe und 3-17 Tage bei wiederholter Halothan-Anästhesie. Das Zeitintervall zwischen Fieber und Auftreten der Gelbsucht, das ungefähr 1 Woche beträgt, ist von diagnostischem Wert und ermöglicht den Ausschluss anderer Ursachen für postoperative Gelbsucht.
Die Leukozytenzahl ist in der Regel normal, gelegentlich tritt Eosinophilie auf. Der Serumbilirubinspiegel kann, insbesondere bei Todesfällen, sehr hoch sein, überschreitet aber bei 40 % der Patienten nicht 170 μmol/l (10 mg%). Eine Halothanhepatitis kann auch ohne Gelbsucht auftreten. Die Transaminaseaktivität ähnelt der bei Virushepatitis. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum kann manchmal signifikant ansteigen. Die Sterblichkeit steigt mit Gelbsucht signifikant an. Eine Studie ergab, dass 139 (46 %) von 310 Patienten mit Halothanhepatitis verstarben. Tritt ein Koma auf und steigt der IIb-Spiegel signifikant an, besteht praktisch keine Chance auf Genesung.
Veränderungen in der Leber
Leberveränderungen unterscheiden sich möglicherweise nicht von denen einer akuten Virushepatitis. Eine Arzneimittelätiologie kann aufgrund der Leukozyteninfiltration der Sinusoide, des Vorhandenseins von Granulomen und fettigen Veränderungen vermutet werden. Nekrosen können submassiv und konfluierend oder massiv sein.
Darüber hinaus kann das Muster der Leberschädigung in der ersten Woche mit einer direkten Schädigung durch Metaboliten übereinstimmen, mit massiver Nekrose der Hepatozyten der Zone 3, die zwei Drittel oder mehr jedes Azinus bedeckt.
Besteht nach der ersten Halothan-Anästhesie auch nur der geringste Verdacht auf eine leichte Reaktion, ist eine erneute Halothan-Gabe nicht zulässig. Vor der Verabreichung eines anderen Anästhetikums sollte die Krankengeschichte des Patienten sorgfältig analysiert werden.
Eine erneute Halothan-Anästhesie darf frühestens 6 Monate nach der ersten durchgeführt werden. Ist vor diesem Zeitpunkt eine Operation erforderlich, sollte ein anderes Anästhetikum verwendet werden.
Enfluran und Isofluran werden deutlich weniger metabolisiert als Halothan, und ihre schlechte Löslichkeit im Blut führt zu ihrer schnellen Ausscheidung mit der Ausatemluft. Folglich werden weniger toxische Metaboliten gebildet. Bei wiederholter Anwendung von Isofluran wurde jedoch die Entwicklung von FPN beobachtet. Obwohl Fälle von Leberschäden nach der Gabe von Enfluran beschrieben wurden, sind sie dennoch äußerst selten. Trotz ihrer hohen Kosten sind diese Medikamente Halothan vorzuziehen, sollten jedoch nicht in kurzen Abständen angewendet werden. Nach einer Halothanhepatitis verbleiben Antikörper, die die Metaboliten von Enfluran „erkennen“ können. Daher verringert der Ersatz von Halothan durch Enfluran während wiederholter Anästhesie das Risiko einer Leberschädigung bei Patienten mit Prädisposition nicht.
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Ketoconazol (Nizoral)
Klinisch signifikante Leberreaktionen während der Behandlung mit Ketoconazol sind sehr selten. Bei 5-10 % der Patienten, die dieses Medikament einnehmen, wird jedoch ein reversibler Anstieg der Transaminaseaktivität beobachtet.
Die Läsion tritt hauptsächlich bei älteren Patienten (Durchschnittsalter 57,9 Jahre) auf, häufiger bei Frauen, in der Regel bei einer Behandlungsdauer von mehr als 4 Wochen; eine Einnahme des Arzneimittels von weniger als 10 Tagen verursacht keine toxische Reaktion. Die histologische Untersuchung zeigt häufig eine Cholestase, die zum Tod führen kann.
Die Reaktion ist idiosynkratisch, aber nicht immunvermittelt, da Fieber, Hautausschlag, Eosinophilie oder Granulomatose selten auftreten. Es wurden zwei Todesfälle durch massive Lebernekrose, hauptsächlich der Azinuszone 3, berichtet.
Lebertoxizität kann auch für modernere Antimykotika wie Fluconazol und Itraconazol charakteristisch sein.
Zytostatika
Die Lebertoxizität dieser Arzneimittel und die VOB wurden oben bereits diskutiert.
Flutamid, ein Antiandrogen zur Behandlung von Prostatakrebs, kann sowohl Hepatitis als auch cholestatische Gelbsucht verursachen.
Eine akute Hepatitis kann durch Cyproteron und Etoposid verursacht werden.
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Medikamente, die das Nervensystem beeinflussen
Tacrin, ein Medikament zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, verursacht bei bis zu 13 % der Patienten eine Hepatitis. Bei der Hälfte der Patienten wird eine erhöhte Transaminaseaktivität beobachtet, meist innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate. Klinische Manifestationen sind selten.
Nach Absetzen des Arzneimittels nimmt die Transaminaseaktivität ab. Bei Wiederaufnahme der Behandlung liegt sie in der Regel unter Normwert, was auf eine mögliche Anpassung der Leber an Tacrin schließen lässt. Es wurden keine Todesfälle aufgrund der hepatotoxischen Wirkung des Arzneimittels beschrieben. Die Transaminaseaktivität sollte jedoch während der ersten drei Monate der Tacrin-Behandlung überwacht werden.
Pemolin, ein Stimulans des zentralen Nervensystems, das bei Kindern angewendet wird, verursacht eine akute Hepatitis (wahrscheinlich aufgrund eines Metaboliten), die tödlich sein kann.
Disulfiram, das zur Behandlung von chronischem Alkoholismus eingesetzt wird, verursacht eine akute, manchmal tödlich verlaufende Hepatitis.
Glafenin. Die Leberreaktion auf dieses Analgetikum entwickelt sich innerhalb von 2 Wochen bis 4 Monaten nach Behandlungsbeginn. Klinisch ähnelt sie der Reaktion auf Cinchophen. Von den 12 Patienten mit einer toxischen Reaktion auf Glafenin starben 5.
Clozapin: Dieses zur Behandlung von Schizophrenie eingesetzte Medikament kann FP verursachen.
Nicotinsäurepräparate mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Niacin)
Nicotinsäurepräparate mit verlängerter Wirkstofffreisetzung können (im Gegensatz zu kristallinen Formen) eine hepatotoxische Wirkung haben.
Bei einer Dosierung von 2–4 mg/Tag entwickelt sich 1–4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine toxische Reaktion, die sich als Psychose äußert und tödlich sein kann.
Symptome einer akuten medikamenteninduzierten Hepatitis
In der präikterischen Phase treten unspezifische Symptome einer Magen-Darm-Schädigung auf, die bei akuter Hepatitis beobachtet werden. Es folgt Gelbsucht, begleitet von verfärbtem Stuhl und dunklem Urin sowie einer vergrößerten und schmerzhaften Leber. Biochemische Tests zeigen eine erhöhte Aktivität von Leberenzymen, was auf eine Hepatozytenzytolyse hindeutet. Der γ-Globulinspiegel im Serum steigt an.
Bei genesenden Patienten beginnt der Serumbilirubinspiegel ab der 2.–3. Woche zu sinken. Bei ungünstigem Verlauf schrumpft die Leber und der Patient stirbt an Leberversagen. Die Sterblichkeit bei Menschen mit gesicherter Diagnose ist hoch – höher als bei Patienten mit sporadischer Virushepatitis. Mit der Entwicklung eines Leberpräkomas oder -komas erreicht die Sterblichkeit 70 %.
Histologische Veränderungen in der Leber unterscheiden sich möglicherweise nicht von dem bei akuter Virushepatitis beobachteten Bild. Bei mäßiger Aktivität wird eine bunte Nekrose festgestellt, deren Zone sich ausdehnt und mit der Entwicklung ihres Kollapses die gesamte Leber diffus bedecken kann. Häufig entwickelt sich eine Brückennekrose; eine entzündliche Infiltration ist in unterschiedlichem Ausmaß ausgeprägt. Manchmal entwickelt sich anschließend eine chronische Hepatitis.
Der Mechanismus solcher Leberschäden kann entweder auf die direkte schädigende Wirkung toxischer Arzneimittelmetaboliten oder auf ihre indirekte Wirkung zurückzuführen sein, wenn diese Metaboliten als Haptene wirken, an Zellproteine binden und Immunschäden an der Leber verursachen.
Eine medikamenteninduzierte Hepatitis kann durch viele Medikamente verursacht werden. Manchmal wird diese Eigenschaft eines Medikaments erst nach seiner Markteinführung entdeckt. Informationen zu einzelnen Medikamenten finden Sie in speziellen Handbüchern. Toxische Reaktionen auf Isoniazid, Methyldopa und Halothan werden detailliert beschrieben, obwohl sie auch bei anderen Medikamenten auftreten können. Jedes einzelne Medikament kann verschiedene Reaktionstypen hervorrufen, und Manifestationen von akuter Hepatitis, Cholestase und allergischen Reaktionen können kombiniert auftreten.
Die Reaktionen sind in der Regel schwerwiegend, insbesondere wenn das Medikament nicht abgesetzt wird. Bei Auftreten einer FPN kann eine Lebertransplantation erforderlich sein. Die Wirksamkeit von Kortikosteroiden ist nicht nachgewiesen.
Eine akute, durch Medikamente verursachte Hepatitis tritt besonders häufig bei älteren Frauen auf, während sie bei Kindern selten ist.
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