Akute Arzneimittel-induzierte Hepatitis

Akute Drogenhepatitis entwickelt sich nur bei einem kleinen Teil der Patienten, die Medikamente einnehmen, und manifestiert sich etwa 1 Woche nach Beginn der Behandlung. Die Wahrscheinlichkeit, eine akute Arzneimittelhepatitis zu entwickeln, ist normalerweise nicht vorhersehbar. Es hängt nicht von der Dosis ab, aber es erhöht sich mit der wiederholten Einnahme des Arzneimittels.

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Isoniazid

Schwere Leberschäden wurden bei 19 von 2231 gesunden Mitarbeitern berichtet, die aufgrund eines positiven Tuberkulintests Isoniazid erhielten. Die Symptome der Läsion traten innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlung auf; Gelbsucht entwickelte sich bei 13 Patienten, 2 Patienten starben.

Nach der Acetylierung wird Isoniazid in Hydrazin umgewandelt, aus dem unter der Wirkung lysierender Enzyme ein starkes Acetylierungsmittel gebildet wird, das in der Leber Nekrosen verursacht.

Die toxische Wirkung von Isoniazid wird verstärkt, wenn es mit Enzyminduktoren, beispielsweise mit Rifampicin, sowie mit Alkohol, Anästhetika und Paracetamol eingenommen wird. Signifikant erhöhte Mortalität mit der Kombination von Ioniazid mit Pyrazinamid. Gleichzeitig verlangsamt PASK die Synthese von Enzymen und vielleicht erklärt dies die relative Sicherheit der Kombination von PASK mit Isoniazid, das früher zur Behandlung von Tuberkulose verwendet wurde.

Bei Menschen, die zu "langsamen" Acetylierern gehören, ist die Aktivität des Enzyms N-Acetyltransferase reduziert oder nicht vorhanden. Da sich die Fähigkeit zur Acetatbildung auf Hepatotoxizität von Isoniazid auswirkt, ist es nicht bekannt, trotzdem wird festgestellt, dass in Japanern "schnelle" Acetylierer gegenüber Isoniazid empfindlicher sind.

Vielleicht tritt unter Beteiligung von Immunmechanismen ein Leberschaden auf. Allergische Manifestationen werden jedoch nicht beobachtet, und die Inzidenz von subklinischen Leberschäden ist sehr hoch - von 12 bis 20%.

Während der ersten 8 Behandlungswochen wird häufig eine Erhöhung der Transaminasenaktivität beobachtet. In der Regel ist es asymptomatisch, und selbst bei fortgesetzter Anwendung von Isoniazid wird ihre Aktivität weiter reduziert. Trotzdem sollte die Aktivität der Transaminasen vor und nach Beginn der Behandlung nach 4 Wochen bestimmt werden. Wenn es ansteigt, wird der Test in Intervallen von 1 Woche wiederholt. Bei weiterer Erhöhung der Transaminaseaktivität muss das Medikament abgesetzt werden.

Klinische Manifestationen

Eine schwere Hepatitis entwickelt sich häufig bei Personen, die älter als 50 Jahre sind, insbesondere bei Frauen. Nach 2-3 Monaten Behandlung können unspezifische Symptome auftreten: Anorexie und Gewichtsverlust. Nach 1-4 Wochen entwickelt sich Gelbsucht.

Nach dem Absetzen des Medikaments wird die Hepatitis in der Regel schnell behoben, aber wenn sich Gelbsucht entwickelt, erreicht die Sterblichkeitsrate 10%.

Der Schweregrad der Hepatitis nimmt signifikant zu, wenn nach der Entwicklung von klinischen Manifestationen oder erhöhter Aktivität von Transaminasen das Medikament fortgesetzt wird. Wenn nach Beginn der Behandlung mehr als 2 Monate vergangen sind, verläuft die Hepatitis schwerer. Unterernährung und Alkoholismus verschlimmern Leberschäden.

Wenn eine Leberbiopsie ein Bild der akuten Hepatitis aufdeckt. Fortsetzung der Einnahme des Medikaments fördert den Übergang von akuter Hepatitis zu chronischer. Die Abschaffung des Medikaments verhindert offensichtlich ein weiteres Fortschreiten der Läsion.

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Rifampicin

Rifampicin wird normalerweise in Kombination mit Isoniazid angewendet. Rifampicin und selbst können eine leichte Hepatitis verursachen, treten jedoch gewöhnlich als Manifestation einer allgemeinen allergischen Reaktion auf.

Metildofa

Bei der Behandlung von Methyldopa wird in 5% der Fälle eine Erhöhung der Aktivität von Transaminasen beschrieben, die in der Regel auch vor dem Hintergrund der fortgesetzten Anwendung des Medikaments verschwindet. Vielleicht ist dieser Anstieg auf den Metaboliten zurückzuführen, da Methyldopa in menschlichen Mikrosomen in eine starke arylierende Substanz umgewandelt werden kann.

Darüber hinaus sind Immunmechanismen der Hepatotoxizität des Arzneimittels, die mit der Aktivierung von Metaboliten und der Produktion spezifischer Antikörper verbunden sind, möglich.

Die Läsion tritt häufiger bei postmenopausalen Frauen auf, die Methyldofu länger als 1-4 Wochen einnehmen. Normalerweise entwickelt sich Hepatitis innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung. Der Hepatitis kann ein kurzzeitiges Fieber vorausgehen. In der Leberbiopsie werden Brücken und multilobuläre Nekrosen identifiziert. Im akuten Stadium ist ein letaler Ausgang möglich, aber in der Regel nach Absetzen des Medikaments verbessert sich der Zustand der Patienten.

Andere blutdrucksenkende Medikamente

Der Metabolismus anderer Antihypertensiva, wie Debrisoquin, wird durch den genetischen Polymorphismus von Cytochrom P450-II-D6 bestimmt. Die Hepatotoxizität von Metoprolol, Atenolol, Labetalol, Acebutolol und Derivaten von Hydralazin wurde nachgewiesen.

Enalapril (ein Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer) kann Hepatitis mit Eosinophilie verursachen. Verapamil ist auch in der Lage, eine Reaktion zu verursachen, die einer akuten Hepatitis ähnelt.

In Halle

Die durch Halothan verursachte Leberschwäche ist sehr selten. Es verläuft entweder sanft, manifestiert sich nur durch eine Erhöhung der Aktivität von Transaminasen, oder fulminant (in der Regel bei Patienten, die bereits Halothan ausgesetzt waren).

Mechanismus

Hepatotoxizität von Produkten reduzierender Reaktionen wird durch Hypoxämie verstärkt. Die Produkte der oxidativen Reaktionen sind ebenfalls aktiv. Aktive Metaboliten verursachen LPO und Inaktivierung von Enzymen, die den Metabolismus des Medikaments sicherstellen.

Halothan reichert sich im Fettgewebe an und wird langsam sekretiert; Halothan Hepatitis entwickelt sich oft vor dem Hintergrund der Fettleibigkeit.

Angesichts der Entwicklung von Halothan Hepatitis in der Regel mit wiederholter Verabreichung des Arzneimittels, sowie die Art des Fiebers und die Entwicklung in einigen Fällen von Eosinophilie und Hautausschläge, ist es möglich, die Beteiligung von Immunmechanismen zu vermuten. Im Falle der Halothan-Hepatitis werden im Serum spezifische Antikörper gegen mikrosomale Leberproteine nachgewiesen, mit denen Halothan-Metaboliten binden.

Patienten und ihre Familien werden mit erhöhter Zytotoxizität von Lymphozyten diagnostiziert. Die extreme Seltenheit der fulminanten Hepatitis zeugt von der Möglichkeit für prädisponierte Individuen der Biotransformation des Arzneimittels aufgrund des ungewöhnlichen Mechanismus und / oder der pathologischen Reaktion von Geweben auf polare Halothanmetaboliten.

Klinische Manifestationen

Bei Halotherapie wiederholt sich Halothan-Hepatitis signifikant häufiger. Besonders hohes Risiko bei übergewichtigen älteren Frauen. Mögliche Leberschäden bei Kindern.

Wenn toxische Reaktion in der ersten Einführung von Halothan entwickelt, das Fieber, in der Regel mit Kälte begleitet Unwohlsein, unspezifische Dyspepsie Erscheinungen und Schmerzen im rechten oberen Quadranten, ist es nicht früher als 7 Tage (von 8 x bis 13-x Tage) nach der Operation . Bei mehrfacher Halothan-Anästhesie wird am 1.-11. Tag nach der Operation eine Temperaturerhöhung beobachtet. Kurz nach dem Fieber, in der Regel nach 10 bis 28 Tagen nach der ersten Verabreichung von Halothan und nach 3-17 Tagen im Fall wiederholten Halothan, Ikterus. Das Zeitintervall zwischen Fieber und Gelbsucht, etwa gleich 1 Woche hat diagnostische Bedeutung und vermeidet postoperative andere Ursachen der Gelbsucht.

Die Anzahl der Leukozyten im Blut ist normalerweise normal, manchmal ist eine Eosinophilie möglich. Der Bilirubinspiegel im Serum kann besonders im Todesfall sehr hoch sein, bei 40% der Patienten übersteigt er 170 μmol / l (10 mg%) nicht. Halothan Hepatitis kann auch ohne Gelbsucht auftreten. Die Aktivität der Transaminasen entspricht den charakteristischen Werten der Virushepatitis. Manchmal gibt es einen signifikanten Anstieg der alkalischen Phosphataseaktivität im Serum. Mit der Entwicklung von Gelbsucht erhöht Letalität deutlich. Laut einer Studie starben 139 (46%) von 310 Patienten mit Halothan-Hepatitis. Mit der Entwicklung von Koma und einem signifikanten Anstieg von IIb gibt es praktisch keine Heilungschancen.

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Veränderungen in der Leber

Veränderungen in der Leber können sich nicht von denen unterscheiden, die der akuten viralen Hepatitis eigen sind. Die Ätiologie des Arzneimittels kann aufgrund der Leukozyteninfiltration von Sinusoiden, der Anwesenheit von Granulomen und Fettveränderungen vermutet werden. Nekrose kann unterwürfig und entwässernd oder massiv sein.

Außerdem kann das Bild eines Leberschadens in der ersten Woche einer direkten Schädigung durch Metaboliten mit einer massiven Hepatozytennekrose der Zone 3 entsprechen, die zwei Drittel jedes Acinus und mehr bedeckt.

Bei dem geringsten Verdacht, sogar einer leichten Reaktion nach der ersten Halotan-Anästhesie, ist die wiederholte Verabreichung von Halothan inakzeptabel. Vor der Einführung einer anderen Anästhesie sollte sorgfältig die Geschichte der Krankheit analysieren.

Wiederholte Anästhesie mit Halothan kann frühestens 6 Monate nach der ersten durchgeführt werden. Wenn vor Ablauf dieser Zeit eine Operation erforderlich ist, sollte ein anderes Anästhetikum verwendet werden.

Enfluran und Isofluran werden in viel geringerem Maße metabolisiert als Halothan, und eine schlechte Löslichkeit im Blut führt zu ihrer schnellen Freisetzung mit ausgeatmeter Luft. Folglich werden weniger toxische Metaboliten gebildet. Die wiederholte Verwendung von Isofluran markierte jedoch die Entwicklung von FPN. Obwohl Fälle von Leberschäden nach Enfluran-Verabreichung beschrieben wurden, sind sie extrem selten. Trotz der hohen Kosten sind diese Arzneimittel bevorzugter als Halothan, sollten jedoch nicht in kurzen Intervallen verwendet werden. Nach Halothan-Hepatitis bleiben Antikörper übrig, die die Metaboliten von Enfluran "erkennen" können. Daher wird der Ersatz von Halothan durch Enfluran in wiederholter Anästhesie das Risiko von Leberschäden bei Patienten mit einer Prädisposition nicht verringern.

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Ketoconazol (nizoral)

Klinisch signifikante Leberreaktionen bei der Behandlung von Ketoconazol entwickeln sich sehr selten. Dennoch haben 5-10% der Patienten, die dieses Medikament einnehmen, einen reversiblen Anstieg der Transaminaseaktivität.

Die Läsion wird hauptsächlich bei älteren Patienten (mittleres Alter 57,9 Jahre) beobachtet, häufiger bei Frauen, gewöhnlich mit einer Behandlungsdauer von mehr als 4 Wochen; Die Einnahme des Arzneimittels für weniger als 10 Tage verursacht keine toxische Reaktion. Die histologische Untersuchung zeigt oft eine Cholestase, die zum Tod führen kann.

Die Reaktion bezieht sich auf Idiosynkrasie, ist aber nicht immun, da sie selten Fieber, Hautausschlag, Eosinophilie oder Granulomatose zeigt. Zwei Fälle von Tod durch massive Lebernekrosen, hauptsächlich der 3 Acini-Zone, werden beschrieben.

Hepatotoxizität kann für moderne Antimykotika - Fluconazol und Itraconazol - charakteristisch sein .

Zytotoxische Arzneimittel

Hepatotoxizität dieser Medikamente und BEP wurde bereits oben diskutiert.

Flutamid, ein antiandrogenes Medikament zur Behandlung von Prostatakrebs, kann sowohl Hepatitis als auch cholestatische Gelbsucht verursachen.

Akute Hepatitis kann Cyproteron und Etoposid verursachen.

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Mittel, die das Nervensystem beeinflussen

Tacrin, ein Medikament zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, verursacht bei fast 13% der Patienten Hepatitis. Bei der Hälfte der Patienten ist eine Erhöhung der Aktivität der Transaminasen, üblicherweise während der ersten 3 Behandlungsmonate, zu beobachten. Klinische Manifestationen sind selten.

Mit dem Entzug des Medikaments nimmt die Aktivität der Transaminasen ab, wobei die Wiederaufnahme der Aufnahme normalerweise nicht die Norm überschreitet, was die Möglichkeit nahelegt, die Leber an Tacrin anzupassen. Fälle von Tod durch die hepatotoxische Wirkung des Arzneimittels werden nicht beschrieben, jedoch sollte während der ersten 3 Monate der Behandlung mit Tacrin die Aktivität der Transaminasen überwacht werden.

Pemolin, ein Stimulans des zentralen Nervensystems, das bei Kindern verwendet wird, verursacht eine akute Hepatitis (wahrscheinlich durch einen Metaboliten verursacht), die zum Tod von Patienten führen kann.

Disulfiram, das zur Behandlung von chronischem Alkoholismus eingesetzt wird, verursacht eine akute Hepatitis, manchmal tödlich.

Glafenin. Die Leberreaktion auf dieses Analgetikum entwickelt sich innerhalb von 2 Wochen - 4 Monate nach Beginn des Verfahrens. Klinisch ähnelt es einer Reaktion auf Zinhoven. Von 12 Patienten mit einer toxischen Reaktion auf Glarphen 5 getötet.

Clozapin. Dieses Medikament zur Behandlung von Schizophrenie kann FPN verursachen.

Medikamente der langwirkenden Nicotinsäure (Niacin)

Medikamente mit lang wirksamer Nikotinsäure (im Gegensatz zu kristallinen Formen) können hepatotoxisch wirken.

Die toxische Reaktion entwickelt 1-4 Wochen nach dem Beginn der Behandlung in einer Dosis von 2-4 mg / Tag, manifestiert sich als eine Psychose und kann tödlich sein.

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Symptome der akuten Drogenhepatitis

In der pre-zheltushnom Periode gibt es unspezifische Symptome von Läsionen des Magen-Darm-Traktes, beobachtet bei akuter Hepatitis. Danach entwickelt sich Gelbsucht, begleitet von verfärbtem Stuhl und Verdunklung des Urins sowie einer Zunahme und Schmerzhaftigkeit der Leber. Eine biochemische Studie zeigt eine Zunahme der Aktivität von Leberenzymen, was auf die Anwesenheit von Zytolyse von Hepatozyten hinweist. Der Gehalt an y-Globulinen im Serum steigt an.

Bei rekonvaleszenten Patienten beginnt der Serum-Bilirubin-Spiegel ab der 2.-3. Woche zu sinken. Ist der Fluss ungünstig, sinkt die Leber und der Patient stirbt an Leberversagen. Die Mortalität unter denen mit diagnostizierter Diagnose ist höher - höher als bei Patienten mit sporadischer Virushepatitis. Mit der Entwicklung von hepatischen Präkoma oder Koma erreicht die Sterblichkeitsrate 70%.

Histologische Veränderungen in der Leber dürfen sich in keiner Weise von dem bei akuter Virushepatitis beobachteten Muster unterscheiden. Mit mäßiger Aktivität werden die nekrotischen Motone enthüllt, deren Zone sich ausdehnt und die ganze Leber mit der Entwicklung ihres Zusammenbruchs diffus abdecken kann. Bridge Nekrose entwickelt sich oft; Entzündliche Infiltration wird in verschiedenen Graden ausgedrückt. Manchmal entwickelt sich später eine chronische Hepatitis.

Der Mechanismus solcher Leberschäden kann entweder in der direkten schädigenden Wirkung von toxischen Metaboliten von Arzneimitteln oder in deren indirekten Wirkungen liegen, wenn diese Metaboliten, die als Haptene wirken, an Zellproteine binden und eine Immunschädigung der Leber verursachen.

Medizinische Hepatitis kann viele Medikamente verursachen. Manchmal wird diese Eigenschaft des Medikaments entdeckt, nachdem es in den Verkauf geht. Informationen zu einzelnen Produkten erhalten Sie in speziellen Handbüchern. Die toxischen Reaktionen auf Isoniazid, Methyldofu und Halothan werden ausführlich beschrieben, obwohl sie unter Verwendung anderer Arzneimittel auftreten können. Jedes einzelne Medikament kann verschiedene Arten von Reaktionen verursachen und die Manifestationen von akuter Hepatitis, Cholestase und allergischer Reaktion können kombiniert werden.

Reaktionen sind in der Regel schwierig, vor allem, wenn Sie nicht aufhören, die Medikamente zu nehmen. Im Falle der Entwicklung von FPN kann eine Lebertransplantation erforderlich sein. Die Wirksamkeit von Kortikosteroiden wurde nicht nachgewiesen.

Akute Drogen-induzierte Hepatitis ist besonders häufig bei älteren Frauen, während bei Kindern es selten ist.