Gemischte Kryoglobulinämie und Nierenschäden

Mixed Kryoglobulinämie - eine spezielle Art von systemischer Vaskulitis der kleinen Blutgefäße, die durch die Ablagerung in der Gefäßwand Kryoglobulinen gekennzeichnet, und am häufigsten als Hautläsionen Purpura und Nieren Glomeruli manifestierte.

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Ursachen gemischte Kryoglobulinämie

Gegenwärtig sollte der Begriff "essentielle Kryoglobulinämie" als bedingt angesehen werden, da die Ursache der gemischten Kryoglobulinämie eindeutig festgestellt ist - dies sind Virusinfektionen. In der überwiegenden Mehrheit der Fälle ist Kryoglobulinämie mit HCV assoziiert, und die Rolle anderer Viren (Epstein-Barr, Hepatitis A und B) ist weniger signifikant. Bei Patienten, die mit HCV infiziert sind, variiert die Inzidenz von Kryoglobulinämie zwischen 34 und 54%. Mit gemischten Kryoglobulinämie-Marker HCV-Infektion im Blut sind in 63-76% der Fälle und in Kryopräzipitat - in 75-99% der Fälle nachgewiesen.

HCV, wird angenommen, dass die Proliferation eines bestimmten Klon von B-Lymphozyten stimulieren Herstellung eines polyklonalen (IgM) oder monoklonal (IgMic) Rheumafaktor. Letztere im Blut Bindung oder in situ mit IgG (mit HCV-Infektion zeigt IgG-Eigenschaften von Antikörpern gegen HCV) führt zur Bildung von Kryoglobuline II Typ Ablagerung die in der Wand der kleinen Gefäße, einschließlich Kapillaren der Glomeruli, durch den Verbrauch von Komplement-Komponenten induzieren Beschädigung begleitet vaskuläre Wände und die Entwicklung von Entzündungen.

Es wurde festgestellt, dass monoklonale rheumatoiden Faktor IgMic gemischte Kryoglobuline die Fähigkeit, Fibronektin glomeruläre mesangiale Matrix, die die hohe nefritogennost Kryoglobuline II-Typen erklärt zu binden. Der Nierenschaden ist bei beiden Typen der gemischten Kryoglobulinämie, aber beim Typ II - 3 Male öfter bemerkt.

Im Gegensatz dazu, Typ III, wobei die renalen Manifestationen von unspezifisch, mit dem Typ II monoklonalem IgMic, die es als eine separate Ausführungsform Glomerulonephritis zu berücksichtigen erlaubt Glomerulonephritis mit spezifischen morphologischen Merkmalen entwickelt - cryoglobulinaemic.

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Pathogenese

Morphologisch cryoglobulinaemic Ausführungsbeispiel mesangiokapilläre Glomerulonephritis Glomerulonephritis ist fast ausschließlich im Zusammenhang mit Typ-II-gemischter Kryoglobulinämie und Merkmale aufweisen, die es von sowohl idiopathischem mesangiokapilläre Glomerulonephritis, Typ I, und auf dem diffusen proliferative Lupusnephritis unterscheiden. Dazu gehören:

• Massive Infiltration von Glomeruli durch Leukozyten, hauptsächlich Monozyten / Makrophagen, die eine ausgeprägte endokapillare Proliferation bewirken.
• Die Anwesenheit von sogenanntem „intraluminal“ Thromben in glomerulären Kapillaren - amorphe eosinophile PAS-positiven Ablagerungen verschiedener Größe angrenzend an der Innenfläche des Kapillarwand und oft vollständig okklusiven Lumen der Kapillaren. Immunfluoreszenz-Methode zeigte die Anwesenheit von Kryoglobulinen, identisch mit zirkulierenden, in der Zusammensetzung dieser intrakapillaren Einlagen. Die Elektronenmikroskopie zeigt eine fibrilläre oder Mikrotubuli-Struktur dieser Ablagerungen, die identisch mit der von Kryopräzipitat ist, das von demselben Patienten in vitro erhalten wurde.
• Die Zwei-Kontur der glomerulären Basalmembran beruht auf der Einlagerung von Monozyten / Makrophagen zwischen der glomerulären Basalmembran und den Endothelzellen oder neugebildetem membranartigem Material. Dvukonturnost glomerulären Basalmembran bei cryoglobulinemic Glomerulonephritis ausgeprägter als bei mesangiokapilläre Glomerulonephritis, wo es als Folge der Zwischenschaltung von Mesangialzellen erscheint. Etwa 30% der Patienten mit kryoglobulinämischer Glomerulonephritis haben Anzeichen von Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Arterien, die durch fibrinoide Nekrose und monozytäre Gefäßwandinfiltration gekennzeichnet sind. Die renale Vaskulitis ist in Abwesenheit von glomerulären Läsionen möglich und korreliert häufig mit dem Schweregrad der Purpura oder Vaskulitis der Mesenterialarterien.

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Symptome gemischte Kryoglobulinämie

Die Symptome einer gemischten Kryoglobulinämie bestehen in der Entwicklung einer Kryoglobulinämie-Vaskulitis, die bei 50-67% der Patienten im Durchschnitt nach 15 Jahren HCV-Infektion auftritt. Kryoglobulinämische Vaskulitis  entwickelt sich oft bei Frauen, in den meisten Fällen im Alter von 40-50 Jahren. Symptome der Kryoglobulinämie Vaskulitis unterscheiden sich signifikant in Polymorphismus. Die am häufigsten beobachtete palpable Purpura auf der Haut der unteren Extremitäten, manchmal mit Ulzeration, Arthralgie, Raynaud-Syndrom, periphere Polyneuropathie. Gekennzeichnet durch Bauchschmerzen-Syndrom (das in einigen Fällen zu chirurgischen Eingriffen führt), Hepatosplenomegalie. Seltener beobachtet wird das Sjögren-Syndrom, Lymphadenopathie.

Nierenschaden in gemischter Kryoglobulinämie

Glomerulonephritis  - der häufigste Viscera in 35-50% der Patienten mit gemischter Kryoglobulinämie gefeiert. Die Symptome der gemischten Kryoglobulinämie und Nierenschäden, treten in der Regel nach ein paar Monate oder Jahre nach den ersten Anzeichen der Krankheit (Purpura, Arthralgie), aber bei einigen Patienten Glomerulonephritis mit extrarenale Symptome in der Öffnung kriglobulinemii kombiniert. In seltenen Fällen können die Entwicklung von Glomerulonephritis vor anderen Manifestationen der gemischten Kryoglobulinämie (Nephritis-Maske). Kidney Prozess manifestiert ostronefriticheskim Syndrom etwa ein Viertel der Patienten, nephrotisches - 20%, mehr als 50% eine moderate Harn-Syndrom manifestiert sich durch Proteinurie und der roten Blutkörperchen. Während seines Debüts erwirbt schnell oder oligurisch akutes Nierenversagen weniger als 5% der Patienten mit Glomerulonephritis Beginn. Bei Patienten mit Glomerulonephritis cryoglobulinaemic bereits erwähnt und in vielen Fällen schwere arterielle Hypertonie, Komplikationen , von denen (akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall) kann den Tod der Patienten führen.

Der Verlauf der Glomerulonephritis bei gemischter Kryoglobulinämie ist variabel. Fast ein Drittel der Patienten, insbesondere bei akutem Syndrom, erreicht eine Remission des Nierenprozesses im Zeitraum von mehreren Tagen bis zu mehreren Wochen. In den meisten Fällen ist ein stabiler Verlauf der Nephritis mit minimalem Harnsyndrom und normaler Nierenfunktion festzustellen. In 20% der Patienten mit Glomerulonephritis akquiriert natürlich mit häufigen Rezidiven ostronefriticheskogo Syndrom fluktuierenden, zeitgleich in der Regel mit Peaking Vaskulitis und extrarenale Rezidiv Symptomen. Progression cryoglobulinemic Glomerulonephritis mit der Entwicklung des im Endstadium Niereninsuffizienz ist selten (10% der Fälle), die in der Regel bei Patienten mit anhaltend hohen oder zunehmenden Kryoglobulinämie. Es wird angenommen, dass der Schweregrad der Nierenschädigung bei Kryoglobulinämie-Vaskulitis normalerweise nicht mit dem Grad der Kryoglobulinämie korreliert, jedoch in der NA-Studie. Mukhina, L.V. Kozlovsky hat eine große Frequenz und rasch progredienter Glomerulonephritis, nephrotisches Syndrom, das mit hohen Kryoglobuline II-Typ (mehr als 1 mg / ml).

Formen

Kryoglobuline sind Serumimmunglobuline mit der Eigenschaft der reversiblen Kältefällung. Je nach Zusammensetzung werden 3 Arten von Kryoglobulinen isoliert.

• Kryoglobuline der Klasse I umfassen monoklonale Immunglobuline von vorwiegend IgM-Klasse; Diese Art von Kryoglobulin, die mit dem multiplen Myelom oder der Waldenström-Krankheit nachgewiesen wurde, verursacht selten Nierenschäden.
• Kryoglobuline II und III-Typen gemischt werden, wie sie von mindestens zwei Antikörpern bestehen, von denen ein (polyklonalen IgG) als Antigen, und der andere ist ein Antikörper, - assoziierter Immunglobulin (anti-IgG), im allgemeinen Klasse IgM, das eine Rheumafaktoraktivität aufweist. Die Zusammensetzung des Typs II mit Kryoglobuline umfasst monoklonale IgM (aus überwiegend eine Art der leichten Kette - k), wenn der Typ III - polyklonalen (enthält k und X-Leichtketten).

Gemischte Kryoglobulinämie Typ II und III kann mit einer Vielzahl von infektiösen und Autoimmunerkrankungen entwickeln, und in diesem Fall wird es sekundäre gemischte Kryoglobulinämie genannt. Bis vor kurzem haben etwa 30% der Patienten keine Kryoglobulinämie-Beziehung zu einer anderen Pathologie festgestellt, was zur Entstehung des Begriffs "essentielle Kryoglobulinämie" geführt hat. Die essentielle Kryoglobulinämie wurde von M. Meltzer 1966 als Syndrom mit allgemeiner Schwäche, Purpura, Arthralgie (Meltzer-Triade) in Kombination mit Typ-II-Kryoglobulinämie beschrieben.

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Diagnose gemischte Kryoglobulinämie

Labordiagnose der gemischten Kryoglobulinämie

Diagnose gemischt Kryoglobulinämie wird in der Serum Kryoglobuline (cryocrit Niveau von mehr als 1%) festgestellt. Der IgM-Rheumafaktor wird oft im hohen Titer nachgewiesen. Für cryoglobulinemic Vaskulitis durch Reduktion der gesamten hämolytischen Komplementaktivität CH50, C4 und Clq-Komponenten mit normaler C3 Reduktion charakterisiert, die für nekrioglobulinemicheskogo mesangiokapilläre Glomerulonephritis typisch ist.

Ein großer diagnostischer Wert ist der Nachweis von Hepatitis-C-Markern im Blutserum: HCV-Antikörper und HCV-RNA.

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Behandlung gemischte Kryoglobulinämie

Für die Behandlung von aktiver cryoglobulinemic Glomerulonephritis (ostronefritichesky und / oder nephrotisches sindroms schnellen Entwicklung von Nierenversagen) sollte eine immunsuppressive Therapie (Kortikosteroide und zytotoxische Medikamenten-Kombination) gegeben werden, Plasmapherese (krioaferez).

• Die Behandlung von Misch Kryoglobulinämie Glucocorticoide beginnt mit der intravenösen Verabreichung von extrem hohem Dosen (1 g Methylprednisolon) für 3 Tage durch Übertragung gefolgt Empfangen Mundprednisolone bei 1 mg / kg Körpergewicht pro Tag für 4 Wochen, wonach die Dosis wurde nach und nach auf der Wartung reduziert, welches für mehrere Monate aufbewahrt wird. Cyclophosphamid in einer Dosis von 2 mg / kg Körpergewicht pro Tag für mindestens 4 Monate oder in Form von Pulstherapie von 800-1000 mg intravenös in Abständen von 3-4 Wochen verabreicht, bevor ostronefriticheskogo oder Nephrotisches Syndrom Schröpfen. Cyclophosphamid-Dosis hängt von dem Zustand der Nierenfunktion: Wenn der Gehalt an Creatinin im Blut von mehr als 450 Mikromol / l um 50% reduziert.
• Plasmapherese durchgeführt krioaferez oder 3 mal pro Woche für 2 bis 3 Wochen nur in Verbindung mit einer aktiven immunsuppressiven Therapie, die die Entwicklung des Syndroms der „Rebound“ möglich nach Beendigung der Verfahren aufgrund der Zunahme cryocrit vermeidet.

Der derzeitige Ansatz zur Behandlung cryoglobulinemic Vaskulitis, einschließlich Glomerulonephritis, geändert, half die Beziehung zwischen Kryoglobulinämie und HCV-Infektion zu identifizieren. Es wird angenommen, dass die gemischte Kryoglobulinämie etiotropic Therapie bei der Beseitigung des Virus gerichtet ist, in dem Verschwinden Kryoglobulinämie und seine klinischen Manifestationen, die durch Vasculitis führen. Zu diesem Zweck empfehlen a-Interferon als Monotherapie verschreiben oder in Kombination mit Ribavirin. Vorzugsweise langfristig (über 12 Monate) Behandlung mit Medikamenten und Interferon in einer Dosis von 5 Millionen ME täglich in Kombination mit Ribavirin (bei 1000 bis 1200 mg / Tag).

Mehrere Studien über die Wirksamkeit von antiviralen Medikamenten mit cryoglobulinemic Vaskulitis mit dem HCV verbunden sind, wurde gezeigt, dass sie den Fluss der Haut Prozess, führen zur Eliminierung von HCV-Marker, die Verringerung der Höhe der cryocrit und verbessern SN-50, aber keinen Einfluss auf Glomerulonephritis Aktivität und nicht verhindern, dass die Verbesserung der seine Progression.

Darüber hinaus war der positive Effekt von kurzer Dauer. Der Abbruch der Therapie führte zu einem Wiederauftreten der Virämie und wurde von einer hohen Inzidenz von Exazerbationen der Kryoglobulinämie-Vaskulitis in den nächsten 3-6 Monaten begleitet. Im Zusammenhang mit dieser antivirale Behandlung ohne oder mit ersten Anzeichen von Nierenversagen cryoglobulinemic Nephritis Harn- Syndrom mit schwerer Nierenfunktionsstörung vorzugsweise durch Patienten HCV-assoziiert. Patienten mit einer aktiven mit HCV assoziierten cryoglobulinaemic Nephritis manifestiert ostronefriticheskim oder nephrotisches Syndrom und schnell Nierenversagen zu erhöhen sind Glucocorticoide und zytotoxischen Arzneimitteln in Kombination mit Plasmapherese gezeigt.

Prognose

Es gibt zwei Gruppen von prognostischen Kriterien für die kryoglobulinämische Glomerulonephritis, die sowohl klinisch als auch morphologisch mit dem Hepatitis-C-Virus assoziiert sind.

• Die klinischen Faktoren ungünstige Prognose gemischte Kryoglobulinämie Alter über 50 Jahre umfassen, männliches Geschlecht, eine Kombination von HBV und HCV-Infektion, die Replikation Virus Zirrhose, rezidivierende Haut Purpura verfügt, Hypertonie, Kreatinin-Konzentration im Blut über 130 pmol / l zu Beginn der Erkrankung, Hypokomplementie, die Menge an Kryokrit mehr als 10%.
• Mit einer schlechten Prognose gemischt Kryoglobulinämie assoziierten morphologischen Merkmale wie Nephritis als intrakapillären Blutgerinnsel, die Schwere der Monozyteninfiltration von Glomeruli und akuter Vaskulitis intrarenalen Arterie.

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