Syndrom der Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie (IPEX)

Das X-chromosomale Immundysregulationssyndrom, Polyendokrinopathie und Enteropathie (Immunodysregilation, Polyendokrinopathie und Enteropathie, X-Linked - IPEX) ist eine seltene schwere Erkrankung. Zum ersten Mal wurde es vor mehr als 20 Jahren in einer großen Familie beschrieben, wo geschlechtsgebundene Erbschaft aufgedeckt wurde.

Pathogenese des X-chromosomalen Syndroms der Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie

Es wurde gezeigt, dass IPEX als Folge einer gestörten Regulation von CD4 + Zellfunktionen in Form von erhöhter T-Zell-Aktivität und Hyperproduktion von Cytokinon entsteht. Das IPEX-Modell ist die "Scurfy" -Maus (sf). Krankheit in ihnen ist X-chromosomal und wird von Hautläsionen, Entwicklungsverzögerung, progressive Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Lymphadenopathie, Hypogonadismus, Infektionen, Durchfall, Magen-Darm-Blutungen, Kachexie und frühen Tod gekennzeichnet. Wenn immunologische Studien zeigten erhöhte Aktivität von CD4 + Zellen, der Hyperproduktion von Zytokinen (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y und TNF-a). Im Jahr 2001 wurden die Mäuse des Gens f0хр3 in Mäusen nachgewiesen. Dieses Gen kodiert ein Protein - Scurfin, das an der Regulation der Gentranskription beteiligt ist.

Das f0xp3-Gen, das für die Entwicklung von IPEX verantwortlich ist, wird in der Nähe des WASP-Gens auf Xp11.23-Xq13.3 abgebildet. Es wird spezifisch durch CD4 + CD25 + regulatorische T-Zellen exprimiert. Bei Patienten mit IPEX wurden Mutationen dieses Gens identifiziert.

Normalerweise werden autoreaktive T- und B-Zellen während der Reifung einer Welligkeitsbeseitigung unterzogen. Neben den passiven Mechanismen der Autotoleranz unterdrücken regulatorische CD4 + T-Zellen (Tia-Zellen), die die periphere Autotoleranz unterstützen, die Aktivierung und Expansion von autoreaktiven T-Lymphozyten in diesem Prozess. Die meisten CD4 + -Tr-Zellen exprimieren formal CD25.

Das f0xp3-Gen, das für ein Scurfin-Protein kodiert, das die Transkription hemmt, wird spezifisch auf CD25 + CD4 + r-Zellen im Thymus und in der Peripherie exprimiert. CD25 + CD4 + Tr-Zellen sind eine Population von funktionell reifen Lymphozyten, die eine große Anzahl von "eigenen" und "fremden" Antigenen erkennen. Die Abwesenheit von Tr im Thymus führt zur Entwicklung von Autoimmunkrankheiten. Es wird gezeigt, dass CD25 + CD4 + periphere Blut-T-Zellen f0xp3 exprimieren und in der Lage sind, die Aktivierung und Expansion anderer T-Zellen zu unterdrücken. Aktivierung von CD25-CD4 + T-Zellen durch Stimulation von TCR induziert f0xp3-Expression und f0xp3 + CD25-CD4 + -T-Zellen haben die gleiche Suppressoraktivität wie CD25 + CD4 + TrCD25-Tr-Zellen können nach Stimulation mit Antigen zu CD25 + werden.

Symptome des X-chromosomalen Syndroms der Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie

Die wichtigsten Symptome der Syndrom X-chromosomal Immundysregulation und poliendokrinopatii sind edokrinopatii Enteropathie, Zöliakie-negativ Enteropathie, Ekzeme, Autoimmunhämolyse. Klinische Manifestationen entwickeln sich in der Regel in der perinatalen Periode oder den ersten Monaten des Lebens. Einzelne Fälle des "späten Beginns" von IPEX (nach dem ersten Lebensjahr und sogar bei Erwachsenen) werden beschrieben.

Typischerweise sind die ersten Symptome des X-chromosomalen Syndroms der Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie Typ-1-Diabetes und Enteropathie, dargestellt durch sekretorische Diarrhoe oder Ileus. Bei Patienten mit Diabetes ist es trotz der Verwendung von Insulin schwierig, eine Euglykämie zu erreichen. Die Ursache von Diabetes in IPEX ist die Zerstörung von Inselzellen aufgrund von Entzündung, und nicht ihre Agenesie, wie früher angenommen. Durchfall entwickelt sich manchmal vor dem Beginn der Fütterung und nimmt vor dem Hintergrund der Fütterung immer zu, was oft dazu führt, dass die enterale Ernährung nicht mehr verwendet werden kann. Die Verwendung der Aglyadin-Diät ist in den meisten Fällen unwirksam. Oft wird Durchfall von Darmblutungen begleitet.

Andere klinische Symptome des X-chromosomal-assoziierten Syndroms der Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie zeigen sich hauptsächlich bei Patienten, die älter als drei Jahre sind. Wie bereits oben angedeutet, sie gehören Ekzem (Neurodermitis exfoliativer oder), Thrombozytopenie, Coombs-positive hämolytische Anämie, Autoimmun Neutropenie, Lymphadenopathie, Hypothyreose. Bei Patienten leiden nicht an Diabetes oft Arthritis, Asthma, Colitis ulcerosa entwickeln, membranoenaya glomerulonefropatiya und interstitielle Nephritis, sarkoidoe, periphere Polyneuropathie.

Infektiöse Manifestationen (Sepsis, einschließlich Katheter-assoziierte, Peritonitis, Pneumonie, septische Arthritis) sind nicht immer eine Komplikation der immunsuppressiven Therapie. Die Haupterreger von Infektionen sind Enterococcus und Staphylococcus aureus. Die Ursachen für eine erhöhte Neigung zu Infektionen können eine Immundysregulation und / oder Neutropenie sein. Das Vorhandensein von Enteropathie und Hautläsionen tragen zur Infektion bei.

Wachstumsretardierung kann vor der Geburt beginnen, und Kachexie ist ein häufiges Symptom des IPEX-Syndroms. Oka entwickelt sich aus verschiedenen Gründen: Enteropathie, schlecht kontrollierter Diabetes, erhöhte Freisetzung von Zytokinen.

Die häufigsten Todesursachen von Patienten sind Blutungen, Sepsis, unkontrollierter Durchfall und Komplikationen von Diabetes. Tödliche Ergebnisse sind oft mit Impfungen, Virusinfektionen und anderen exogenen immunstimulierenden Effekten verbunden.

Laborindizes für das X-chromosomale Syndrom der Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie

Das Verhältnis von CD4 + / CD8 + Subpopulationen von T-Lymphozyten im peripheren Blut von normalen bei den meisten Patienten. Die Menge an HLA-DR + und CD25 + T-Zellen ist erhöht. Proliferative Antwort von Lymphozyten zu Mitogenen ist leicht reduziert oder normal. Stimulation von Lymphozyten durch Mitogene in vitro führt zu einem erhöhten Expression von IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 und verringerte Expression von INF-y. Bei den meisten Patienten ergab die Konzentration von Serum-Immunglobulin-IgA, IgG und IgM-normal, nur in seltenen Fällen, Hypogammaglobulinämie, verringerte Produktion von spezifischen Antikörpern nach einer Impfung, und reduzierte die proliferative Aktivität von T-Zellen. Die Konzentration von IgE ist erhöht. Eoinophilie wird oft festgestellt. Autoantikörper sind bei den meisten Patienten gefunden, dieser Antikörper an die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse, Insulin dekarboksilzze Glutaminsäure (Glutaminsäure-Decarboxylase - GAD), glatte Muskelzellen, Erythrozyten, Darmepithel, Gliadin, Antigene, Niere, Schilddrüsenhormon, Keratinozyten.

Die histologische Untersuchung zeigt eine Atrophie der Darmschleimhaut, eine Infiltration der eigenen Platte und der submukösen Schicht mit Entzündungszellen. Inflammatorische Infiltration ist in vielen Organen vorhanden. In der Bauchspeicheldrüse - Entzündungsherde und eine Abnahme der Anzahl oder Abwesenheit von Inselzellen; in der Leber - Cholestase und fettige Degeneration; in der Haut - Infiltration durch Immunzellen und Veränderungen, die für psoriatische Dysplasie charakteristisch sind; in den Nieren - tubulointerstitielle Nephritis, fokale tubuläre Aplasie, membranöse Glomerulopathie und granuläre Immunablagerungen in den Basalmembranen von Glomeruli und Tubuli.

Behandlung des X-chromosomalen Syndroms der Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie

Die konstante immunsuppressive Therapie, einschließlich Cyclosporin A, Tacrolimus, Kortikosteroide, Infliximab und Rituximab, wirkt sich bei einigen Patienten positiv aus. Die langfristige Anwendung von Tacrolimus ist aufgrund der Toxizität begrenzt. In den meisten Fällen schreitet die Krankheit trotz Behandlung immer weiter voran.

Die Stammzelltransplantation wurde nur bei wenigen Patienten durchgeführt, und die verfügbaren Ergebnisse erlauben keine Beurteilung der Wirksamkeit des IREH-Syndroms.