Angeborene Neutropenie

Neutropenie ist definiert als eine Abnahme der Anzahl zirkulierender neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut unter 1500 / μl (bei Kindern im Alter von 2 Wochen bis 1 Jahr beträgt die untere Grenze der Norm 1000 / μg). Reduzierte Neutrophilen weniger als 1000 / l wird als mild Neutropenie betrachtet, 500-1, 000 / ml - durchschnittlich weniger als 500 - schwere Grad der Neutropenie (Agranulozytose).

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Die Hauptformen der angeborenen Neutropenie sind zwei seltene Erkrankung mit primärem Defekt der Neutrophilen-Produktion verbunden - schwerer kongenitaler Neutropenie (schwerer kongenitaler Neutropenie - SCN) und zyklischer Neutropenie (zyklischer Neutropenie - CN). Die Ergebnisse molekulargenetischer Studien des letzten Jahrzehnts deuten auf einen gemeinsamen genetischen Defekt hin, der beiden Erkrankungen zugrunde liegt.

Schwere kongenitale Neutropenie

Pathogenese

Die schwere kongenitale Neutropenie ist ein genetisch heterogenes Syndrom mit einem autosomal dominanten Vererbungsmuster. Vertreter ihrer Poloi erkranken mit derselben Häufigkeit. Der häufigste genetische Defekt bei Patienten mit SCN ist eine Mutation im ELA2-Gen (lokalisiert auf Chromosom 19, p13.3), die für die Elastase von Neutrophilen ELA-2 kodiert. Mutationen desselben Gens werden mit zyklischer Neutropenie nachgewiesen. Wenn SCN-Mutationen über die gesamte Länge des BLA2-Gens auftreten. Als Ergebnis des molekularen Screenings des ELA2-Gens wurden etwa 30 verschiedene Mutationen bei Patienten nachgewiesen. Neutrophile Elastase, die mit Xerin-Proteasen verwandt ist, ist in den primären Granula von Neutrophilen enthalten und wird im Promyelozyten-Stadium synthetisiert. Die genaue Rolle dieses Enzyms bleibt unklar, aber es wird angenommen, dass Promyelozyten mit mutierter neutrophiler Elastase eine beschleunigte Apoptose im Knochenmark erfahren.

Zusätzlich werden in seltenen Fällen von SCN Mutationen im GFII (Neutrophilen-Elastase-Aktivierungsfaktor) und 6-CSFR, die den G-CSF-Rezeptor codieren, nachgewiesen. Kostmann-Syndrom (Kostmann-Syndrom)

Costman-Syndrom ist eine Art von SCN, die eine autosomal-rezessive Art der Vererbung hat.

Im Jahr 1956 war R. Kostmann einer der ersten, der den Fall der angeborenen Agranulozytose bei sechs Kindern aus einer eng verwandten Ehe mit einer schwedischen Familie mit autosomal-rezessiv vererbter Erbkrankheit beschrieb. Bei allen Patienten war die Neutropenie im Promyelozytenstadium mit dem Myelopoeseblock assoziiert. Im Jahr 1975 wurden weitere 10 Fälle in Schweden veröffentlicht. Inzwischen ist nur noch der einzige überlebende Vertreter der "Costman-Familie" bekannt, in dem nach 1975 weitere fünf Kinder geboren wurden.

X-chromosomale Neutropenie (XLN)

Mehrere Fälle von X-chromosomaler Neutropenie wurden in der Literatur beschrieben. Bei zwei dieser Patienten wurde eine Mutation im WASP-Gen bei Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom gefunden. Interessanterweise haben Patienten mit XLN trotz der Mutationen desselben Gens keine Thrombozytopenie und andere Anzeichen eines Wiskott-Aldrich-Syndroms. Es wird angenommen, dass die Mutation an XLIM zu einer konstanten Aktivierung des WASP-Proteins führt. Die Pathogenese der Neutropenie ist jedoch nicht bekannt.

Symptome einer X-chromosomalen Neutropenie

Die ersten Anzeichen einer schweren kongenitalen Neutropenie treten in den ersten Lebensmonaten auf. In der Neugeborenenphase kann es zu Episoden von unmotiviertem Fieber, lokalen bakteriellen Hautinfektionen, subkutanem Gewebe, längerer Heilung der Nabelschnurwunde und eitriger Omphalitis kommen. Es gibt Lymphadenitis, Hepato-Splenomegalie. Eine typische Manifestation der Krankheit ist wiederkehrende schwere ulzerative Stomatitis, Gingivitis. Patienten leiden an eitriger Otitis, schweren Infektionen der Atemwege, wiederholter Lungenentzündung, Lungenabszessen, Harnwegsinfektionen, Magen-Darm-Trakt. Ohne adäquate Therapie entwickeln sich schwere septische Prozesse, Sepsis, Leberabszesse, Peritonitis. Zu den typischen Erregern gehören verschiedene Stämme von Staphylococcus, Pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Neben infektiösen Manifestationen sind Wachstumshemmung und körperliche Entwicklung möglich.

In den Bluttests aus den ersten Lebensmonaten gibt es eine tiefe Neutronopie, in den meisten Fällen überschreitet die Menge der Neutrophilen nicht 200 / ml, selbst im Falle einer schweren Infektion. In der Regel gibt es Monozytose, eine Erhöhung der Anzahl der Thrombozyten, leichte Anämie. Die Gesamtzahl der Leukozyten ist aufgrund der Monozytose oft normal. Im Proteinogramm gibt es Hypergammaglobulinämie, der Komplementspiegel ist in den meisten Fällen normal. Antineutrophil-Antikörper werden nicht nachgewiesen. Bei der Untersuchung der phagozytischen Funktion von Neutrophilen sind die Parameter des Superoxidstoffwechsels nahezu normal, die Absorptions- und Verdauungsfähigkeit wird nicht verletzt. Im Gegensatz zu gesunden Spendern exprimieren Neutrophile von Patienten CD64 + (FcyR1-Rezeptor), die Expression von CD16 + FcyIII-Rezeptor ist reduziert. Die Antwort auf IL-8 ist ebenfalls verringert.

In einer Studie von myeloiden Hyperplasie Knochenmark in dem Hintergrund, wird eine erhöhte Menge an Myeloblasten offene Reifung bei Promyelozyten detektiert, Eosinophilie häufig gefunden. Die zytogenetische Untersuchung zeigt einen normalen Karyotyp der Knochenmarkzellen.

Alle Patienten mit SCN haben ein hohes Risiko für die Entwicklung von myelodysplastischem Syndrom und akuter myeloblastischer Leukämie, aber die Beziehung dieser Komplikationen zur G-CSF-Therapie bleibt unklar. In Anbetracht des französischen Registers, das mehr als 350 Patienten mit kongenitaler schwerer Neutropenie umfasst, beträgt der Grad der Umwandlung in akute myeloische Leukämie etwa 2% pro Jahr. In dieser Gruppe von Patienten gab es keine Assoziation der malignen Transformation der Krankheit mit Alter, Geschlecht, Dauer der Behandlung, Dosis von G-CSF.

Diese Daten weisen auf die Notwendigkeit einer laufenden Überwachung der Patienten hin, einschließlich einer regelmäßigen klinischen Untersuchung, Überwachung von Laborindikatoren, Myelogrammen mindestens einmal jährlich.

Behandlung von X-chromosomaler Neutropenie

Ergebnisse aus klinischen Studien Kortikosteroide, Androgen Medikamente Lithium, intravenöse Immunglobulin-Präparate zeigten sie unwirksam Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) angewendet wird seit den späten 80-er Jahren, und erheblich verbessert den Verlauf der Krankheit bei den meisten Patienten verwenden. Die anfängliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise 3-5 μg / kg, dann werden die wirksame Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung des Arzneimittels ausgewählt. In einigen Fällen ist eine signifikante Erhöhung der Dosierung erforderlich, die 100 μg / kg pro Tag oder mehr erreicht. Langzeit-Follow-up von Patienten, die G-CSF-Therapie erhalten, zeigt, dass sie keine Abnahme der Wirksamkeit der Antikörper-vermittelten Behandlung oder Knochenmarkmangel erfahren. Unter den Nebenwirkungen ist das grippeähnliche Syndrom am häufigsten, etwa 5% der Patienten entwickeln eine leichte bis mittelschwere Thrombozytopenie. In einigen Fällen ist die G-CSF-Therapie jedoch unwirksam. Solche Fälle sind eine Indikation für eine Knochenmarktransplantation, periphere Stammzellen.

Ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von Patienten ist eine ausreichende Antibiotikatherapie, die unter anderem prophylaktisch verschreibt.

Prognose

Der Krankheitsverlauf ist schwer, ohne adäquate Therapie sterben die meisten Patienten in jungen Jahren, die Mortalitätsrate erreicht 70%.

Zyklische Neutropenie

Zyklische Neutropenie bezieht sich auch auf seltene Krankheiten und ist durch eine signifikante Abnahme (weniger als 200 / ml) der Anzahl von Neutrophilen aus dem peripheren Blut gekennzeichnet, die bei einer Häufigkeit von etwa 3 Wochen auftritt. Die Häufigkeit in der Bevölkerung beträgt etwa 1-2 Fälle pro 1 Million, Vertreter beider Geschlechter erkranken mit derselben Häufigkeit.

Pathogenese der zyklischen Neutropenie

Die Krankheit tritt sporadisch auf oder hat ein autosomal dominantes Vererbungsmuster. Es beruht, wie oben erwähnt, auf der Mutation des ELA2-Gens. In sporadischen Fällen von zyklischer Neutropenie sind Mutationen gewöhnlich im 4-Intron des Gens lokalisiert. Eine beschleunigte Apoptose von Neutrophilen-Vorläufern, die mit SCN ausgeprägter ist, ist ein häufiges Merkmal dieser Erkrankungen.

Viele Aspekte der Pathophysiologie dieser Erkrankungen bleiben unklar, insbesondere gibt es keine genaue Erklärung des neutropenischen Zyklus. Es kann angenommen werden, dass Zyklizität in Fällen einer moderaten Beschleunigung der Apoptose beobachtet werden kann, in der kein Verlust einer signifikanten Anzahl von Vorläufern auftritt, wie dies bei SCN beobachtet wird. Somit kann ein anderer Phänotyp von Krankheiten von spezifischen Mutationen abhängen, die die Apoptoserate von Myeloid-Vorläuferzellen verursachen.

Es ist nicht ganz klar, warum die Umwandlung in AML nur bei schwerer kongenitaler Neutropenie auftritt. Vielleicht als Reaktion auf einen signifikanten Verlust von Myelozyten im Knochenmark von SCN-Patienten tritt ein intensiverer Ausstoß von Stammzellen auf, die anfälliger für eine leukämische Transformation sind.

Symptome der zyklischen Neutropenie

Im Vergleich zur schweren kongenitalen Neutropenie hat die zyklische Neutropenie einen günstigeren Verlauf. Die ersten Anzeichen der Krankheit erscheinen im ersten Lebensjahr. Das klinische Bild ist dadurch gekennzeichnet, dass bakterielle Infektionen unterschiedlicher Lokalisation mit einer gewissen Periodizität wiederkehren. Periodizität ist von 14 bis 36 Tagen, in 70% der Patienten - 21 Tage. Episoden von Neutropenie dauern gewöhnlich 3 bis 10 Tage, nach denen die Anzahl der Neutrophilen zu normalen oder subnormalen Parametern zurückkehrt. Während der Neutropenie nimmt die Anzahl der Monozyten zu. Bei Patienten mit Fieber finden sich infektiöse und entzündliche Hautveränderungen, tiefes Zellgewebe, Lymphadenitis, Paraproktitis. Schwere ulzeröse Parodontalläsionen entwickeln sich, aphthöse Stomatitis, Glossitis und Gingivitis. Auch beteiligt sind verschiedene Abteilungen der Atemwege, Otitis wiederkehrend. Zu den wichtigen ätiologischen gefunden: pyogenen Flora Erreger opportunistischer Infektionen, Pilze, die größte Bedrohung für das Leben ist anaerobe Bakteriämie durch Clostridium spp verursacht, ist die Ursache für die zerstörerische Enterokolitis, Peritonitis ..

Behandlung von zyklischer Neutropenie

Die Mehrzahl der Fälle von zyklischer Neutropenie spricht auf eine G-CSF-Therapie an, die in einer Dosis von 2-3 μg / kg täglich oder jeden zweiten Tag (bei einigen Patienten zweimal wöchentlich) verabreicht wird. Die Verabreichung von G-CSF beeinflusst nicht die Zyklizität der Erkrankung, kann jedoch die Dauer der neutralisierenden Episoden und die Schwere der Neutropenie verringern.

Im Gegensatz zu Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie wurde keine Umwandlung der Krankheit in AML festgestellt.

Zusätzlich zu den beschriebenen Formen der kongenitalen schweren Neutropenie gibt es eine große Anzahl von kongenitalen Syndromen, von denen eine Neutropenie manifestiert ist.

Individuelle angeborene Syndrome mit Neutropenie

Syndrom	Vererbungstyp	Gen	Klinisches Bild
Giler IgM-Syndrom (HIGM1)	HS	Gr39	Kombinierte Immunschwäche, Neutropenie unterschiedlicher Schwere (zyklische Formen sind Oozysten)
Retikuläre Dnaenogenese		Unbekannt	Kombinierte Immunschwäche, Neutropenie, Anämie
WHIM-Syndrom	AR	CXCR4	Hypogammaglobulinämie, Neutropenie, Warzen, wiederholte bakterielle Infektionen
Chediak-Higashi-Syndrom (Chiidiak-Higashi)	AR	LIGHT	Neutropenie, Albinismus, riesige zytoplasmatische Granula, lymphohistiozytäre Infiltration, Thrombozytopagie, Störung der NK-Zellfunktion
Syndrom Schwamman-Damond (Schwachmann - Diamond)	AR		Neurotropenie, aplastische Anämie, Skelettanomalien, Wachstumsverzögerung, Pankreasinsuffizienz
Das Syndrom von Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenie, oft zyklisch, Kardiomyopathie, Amnocidurie
Cohen-Syndrom dysmorph	AR	COH1	Neutropenie. Geistige Behinderung,

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