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Erblicher Phosphatdiabetes (Vitamin-D-resistent, Hypophosphatämie, Rachitis)

 
, Medizinischer Redakteur
Zuletzt überprüft: 05.07.2025
 
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Hereditärer Phosphatdiabetes ist eine heterogene Gruppe von Erbkrankheiten, die den Phosphat- und Vitamin-D-Stoffwechsel betreffen. Hypophosphatämische Rachitis ist eine Erkrankung, die durch Hypophosphatämie, Kalziummalabsorption und Vitamin-D-resistente Rachitis oder Osteomalazie gekennzeichnet ist. Symptome sind Knochenschmerzen, Frakturen und Wachstumsstörungen. Die Diagnose erfolgt durch Bestimmung von Serumphosphat, alkalischer Phosphatase und 1,25-Dihydroxyvitamin D3. Die Behandlung umfasst orale Phosphat- und Calcitriolgabe.

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Ursachen und Pathogenese von Phosphatdiabetes

Die familiäre hypophosphatämische Rachitis wird X-chromosomal-dominant vererbt. Fälle sporadisch erworbener hypophosphatämischer Rachitis sind manchmal mit gutartigen mesenchymalen Tumoren (onkogene Rachitis) assoziiert.

Die Erkrankung beruht auf einer verminderten proximalen tubulären Phosphatreabsorption, die zu einer Hypophosphatämie führt. Dieser Defekt ist auf die Faktorzirkulation zurückzuführen und geht mit primären Störungen der Osteoblastenfunktion einher. Zudem kommt es zu einer verminderten intestinalen Aufnahme von Kalzium und Phosphat. Die Beeinträchtigung der Knochenmineralisierung ist eher auf niedrige Phosphatwerte und Osteoblastenfunktionsstörungen zurückzuführen als auf niedrige Kalziumwerte und erhöhte Parathormonspiegel bei Kalziummangel-Rachitis. Da die 1,25-Dihydroxycholecalciferol-Spiegel (1,25-Dihydroxyvitamin D) normal oder leicht erniedrigt sind, liegt der Verdacht auf einen Defekt in der Bildung aktiver Vitamin-D-Formen nahe; eine Hypophosphatämie sollte in der Regel zu erhöhten 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegeln führen.

Hypophosphatämische Rachitis (Phosphatdiabetes) entsteht durch eine verminderte Phosphatreabsorption in den proximalen Tubuli. Diese tubuläre Dysfunktion tritt isoliert auf, der Vererbungstyp ist dominant und an das X-Chromosom gebunden. Darüber hinaus ist Phosphatdiabetes eine der Komponenten des Fanconi-Syndroms.

Paraneoplastischer Phosphatdiabetes wird durch die Produktion des Parathormon-ähnlichen Faktors durch Tumorzellen verursacht.

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Symptome von Phosphatdiabetes

Hypophosphatämische Rachitis manifestiert sich in einer Reihe von Erkrankungen, von asymptomatischer Hypophosphatämie über Gedeihstörungen und Kleinwuchs bis hin zu klinischen Merkmalen einer schweren Rachitis oder Osteomalazie. Die Symptome bei Kindern unterscheiden sich in der Regel, sobald sie zu laufen beginnen, mit O-Beinen und anderen Knochendeformationen, Pseudofrakturen, Knochenschmerzen und Kleinwuchs. Knochenwucherungen an den Muskelansatzstellen können die Bewegung einschränken. Rachitische Veränderungen der Wirbelsäule oder der Beckenknochen, Zahnschmelzdefekte und Spasmophilie, die bei Vitamin-D-Mangel-Rachitis auftreten, werden bei hypophosphatämischer Rachitis selten beobachtet.

Die Patienten sollten Serumkalzium-, Phosphat-, alkalische Phosphatase-, 1,25-Dihydroxyvitamin-D- und GPT-Spiegel sowie die Phosphatausscheidung im Urin kontrollieren. Bei hypophosphatämischer Rachitis sind die Serumphosphatwerte niedrig, die Ausscheidung im Urin jedoch erhöht. Serumkalzium- und Parathormonwerte sind normal, die alkalische Phosphatase ist jedoch häufig erhöht. Bei Kalziummangel-Rachitis liegt eine Hypokalzämie vor, eine Hypophosphatämie fehlt oder ist nur gering ausgeprägt, und die Phosphatausscheidung im Urin ist nicht erhöht.

Hypophosphatämie wird bereits bei Neugeborenen festgestellt. Im 1. und 2. Lebensjahr entwickeln sich klinische Symptome der Erkrankung: Wachstumsverzögerung, ausgeprägte Deformationen der unteren Extremitäten. Die Muskelschwäche ist mäßig ausgeprägt oder fehlt vollständig. Charakteristisch sind überproportional kurze Extremitäten. Bei Erwachsenen entwickelt sich allmählich eine Osteomalazie.

Bisher wurden vier Arten von Erbkrankheiten bei hypophosphatämischer Rachitis beschrieben.

Typ I – X-chromosomale Hypophosphatämie – Vitamin-D-resistente Rachitis (hypophosphatämische Tubulopathie, familiäre Hypophosphatämie, hereditärer phosphatbedingter Nierendiabetes, renaler Phosphatdiabetes, familiärer persistierender Phosphatdiabetes, renale tubuläre Rachitis, Albright-Butler-Bloomberg-Syndrom) – eine Erkrankung, die durch eine verminderte Phosphatrückresorption in den proximalen Tubuli der Niere verursacht wird und sich durch Hyperphosphaturie, Hypophosphatämie und die Entwicklung rachitisähnlicher Veränderungen manifestiert, die gegen normale Dosen von Vitamin D resistent sind.

Man geht davon aus, dass bei der X-chromosomalen hypophosphatämischen Rachitis die Regulation der 1-α-Hydroxylase-Aktivität durch Phosphat gestört ist, was auf einen Defekt in der Synthese des Vitamin-D-Metaboliten 1,25(OH)2D3 hindeutet. Die Konzentration von 1,25(OH)2D3 ist bei Patienten mit Hypophosphatämie unzureichend reduziert.

Die Krankheit manifestiert sich vor dem 2. Lebensjahr. Die charakteristischsten Anzeichen sind:

  • Wachstumsverzögerung, Untersetztheit, hohe Muskelkraft; keine Zahnschmelzhypoplasie in bleibenden Zähnen, aber es kommt zu einer Erweiterung des Pulparaums; Alopezie;
  • Hypophosphatämie und Hyperphosphaturie mit normalem Kalziumspiegel im Blut und erhöhter Aktivität der alkalischen Phosphatase;
  • ausgeprägte Deformationen der Beine (mit Beginn des Gehens);
  • Röntgenologisch rachitisähnliche Knochenveränderungen – breite Diaphysen mit Verdickung der Kortikalis, grobes Trabekelmuster, Osteoporose, Vagusdeformität der unteren Extremitäten, verzögerte Skelettbildung; der Gesamtkalziumgehalt im Skelett ist erhöht.

Es wurden keine Störungen des Säure-Basen-Haushalts und des Elektrolytgehalts im Plasma beobachtet. Der Parathormonspiegel im Blut ist normal. Der Gehalt an anorganischem Phosphor im Blutserum ist auf 0,64 mmol/l und weniger reduziert (der Normwert liegt bei 1,29–2,26 mol/l). Der Kalziumgehalt im Blutserum ist normal.

Die Phosphatresorption in den Nieren sinkt auf 20–30 % oder weniger, die Phosphorausscheidung im Urin steigt auf 5 g/Tag; die Aktivität der alkalischen Phosphatase ist erhöht (2–4-fach im Vergleich zur Norm). Hyperaminoazidurie und Glukosurie sind untypisch. Die Calciumausscheidung bleibt unverändert.

Basierend auf der Reaktion auf die Gabe von Vitamin D unterscheidet man 4 klinische und biochemische Varianten des Phosphatdiabetes. Bei der ersten Variante ist der Anstieg des Gehalts an anorganischen Phosphaten im Blut während der Therapie mit einer gesteigerten Rückresorption in den Nierentubuli verbunden, bei der zweiten steigt die Rückresorption von Phosphaten in Nieren und Darm an, bei der dritten erfolgt eine gesteigerte Rückresorption nur im Darm und bei der vierten steigt die Empfindlichkeit gegenüber Vitamin D deutlich an, sodass bereits relativ geringe Dosen Vitamin D Vergiftungserscheinungen hervorrufen.

Typ II – eine Form der hypophosphatämischen Rachitis – ist eine autosomal-dominante, nicht X-chromosomale Erkrankung. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch:

  • Ausbruch der Krankheit im Alter von 1-2 Jahren;
  • Krümmung der Beine beim Einsetzen des Gehens, jedoch ohne Veränderung der Körpergröße, kräftiger Körperbau, Skelettdeformitäten;
  • Hypophosphatämie und Hyperphosphaturie mit normalen Kalziumspiegeln und mäßiger Erhöhung der alkalischen Phosphataseaktivität;
  • Radiologisch: leichte Anzeichen einer Rachitis, jedoch mit ausgeprägter Osteomalazie.

Es werden keine Veränderungen der Elektrolytzusammensetzung, des Säure-Basen-Haushalts, der Parathormonkonzentration, der Aminosäurezusammensetzung des Blutes, des Kreatininspiegels oder des Reststickstoffs im Serum beobachtet. Veränderungen im Urin sind untypisch.

Typ III - autosomal-rezessive Abhängigkeit von Vitamin D (hypokalzämische Rachitis, Osteomalazie, hypophosphatämische Vitamin D-abhängige Rachitis mit Aminoazidurie). Die Ursache der Erkrankung ist eine Verletzung der Bildung von 1,25 (OH) 2 D3 in den Nieren, die zu einer Verletzung der Kalziumaufnahme im Darm und einer Verletzung der direkten Wirkung von Vitamin D auf bestimmte Knochenrezeptoren, Hypokalzämie, Hyperaminoazidurie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, beeinträchtigter Phosphorreabsorption und Hypophosphatämie führt.

Die Krankheit beginnt im Alter zwischen 6 Monaten und 2 Jahren. Die charakteristischsten Anzeichen sind:

  • Erregbarkeit, Hypotonie, Krämpfe;
  • Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperphosphaturie und erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase im Blut. Erhöhte Konzentrationen des Parathormons im Plasma sowie eine generalisierte Aminoazidurie und ein Defekt, manchmal ein Defekt der Harnansäuerung, werden ebenfalls beobachtet;
  • spätes Einsetzen des Gehens, Kleinwuchs, schwere, sich schnell entwickelnde Deformitäten, Muskelschwäche, Zahnschmelzhypoplasie, Zahnanomalien;
  • Röntgenologisch zeigen sich ausgeprägte rachitische Veränderungen in den Wachstumszonen der langen Röhrenknochen, eine Ausdünnung der Kortikalis und eine Neigung zu Osteoporose. Der Säure-Basen-Haushalt und der Reststickstoffgehalt bleiben unverändert, jedoch ist die Konzentration von l,25(OH)2D3 im Blut stark erniedrigt.

Typ IV – Vitamin-D3-Mangel – wird autosomal-rezessiv vererbt oder tritt sporadisch auf und betrifft überwiegend Mädchen. Die Krankheit beginnt bereits in der frühen Kindheit und ist gekennzeichnet durch:

  • Krümmung der Beine, Deformation des Skeletts, Krämpfe;
  • häufige Alopezie und manchmal Zahnanomalien;
  • Radiologisch zeigen sich rachitische Veränderungen unterschiedlichen Ausmaßes.

Diagnose von Phosphatdiabetes

Einer der Marker, der den Verdacht auf Phosphatdiabetes zulässt, ist die Unwirksamkeit von Standarddosen von Vitamin D (2000-5000 IE/Tag) bei einem an Rachitis leidenden Kind. Gleichzeitig ist der Begriff „Vitamin-D-resistente Rachitis“, der früher zur Bezeichnung von Phosphatdiabetes verwendet wurde, nicht ganz korrekt.

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Labordiagnostik des Phosphatdiabetes

Bei Patienten mit hypophosphatämischer Rachitis werden Hyperphosphaturie und Hypophosphatämie festgestellt. Der Parathormonspiegel im Blut ist unverändert oder erhöht. Bei einigen Patienten ist die Empfindlichkeit der tubulären Epithelzellen gegenüber Parathormon verringert. Manchmal ist die Aktivität der alkalischen Phosphatase erhöht. Hypokalzämie wird bei Patienten beobachtet, die mit unzureichenden Dosen von Phosphorpräparaten behandelt werden.

Instrumentelle Diagnostik des Phosphatdiabetes

Die Röntgenuntersuchung der Knochen zeigt eine breite Metaphyse und eine Verdickung der Kortikalisschicht der Röhrenknochen. Der Kalziumgehalt in den Knochen ist üblicherweise erhöht.

Differentialdiagnose des Phosphatdiabetes

Es ist notwendig, den hereditären Phosphatdiabetes von der Vitamin-D-Mangel-Rachitis zu unterscheiden, die gut auf eine komplexe Behandlung, das Toni-Debre-Fanconi-Syndrom und die Osteopathie bei chronischem Nierenversagen anspricht.

Treten bei einem Erwachsenen erstmals Symptome eines Phosphatdiabetes auf, sollte eine onkogene hypophosphatämische Osteomalazie vermutet werden. Diese Variante des paraneoplastischen Syndroms wird bei vielen Tumoren beobachtet, darunter auch bei Hauttumoren (multiple dysplastische Nävi).

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Behandlung von Phosphatdiabetes

Die Behandlung erfolgt durch orale Gabe von 10 mg Phosphat pro kg Körpergewicht viermal täglich als neutrale Phosphatlösung oder in Tablettenform. Da Phosphat Hyperparathyreoidismus verursachen kann, wird Vitamin D als Calcitriol verabreicht, beginnend mit 0,005–0,01 µg/kg p.o. einmal täglich, anschließend 0,015–0,03 µg/kg p.o. einmal täglich als Erhaltungsdosis. Der Phosphatspiegel steigt an, die alkalische Phosphatase sinkt, die Rachitissymptome verschwinden und das Wachstum nimmt zu. Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Nephrokalzinose mit eingeschränkter Nierenfunktion können die Behandlung erschweren. Bei erwachsenen Patienten mit onkogener Rachitis tritt eine deutliche Besserung nach Entfernung eines kleinzelligen mesenchymalen Tumors ein, der einen humoralen Faktor produziert, der die Phosphatreabsorption in den proximalen Tubuli der Nieren reduziert.

Es wird empfohlen, die Behandlung von Phosphatdiabetes mit der Einführung von Phosphorpräparaten (1-2 g/Tag) zu beginnen und dann mit der Verwendung von Vitamin D fortzufahren. Diese Methode ermöglicht es, die Wirkung durch die Einführung von Vitamin D in moderaten Dosen zu erzielen. Die Anfangsdosis beträgt 20.000-30.000 IE pro Tag. Nach 4-6 Wochen wird sie täglich um 10.000-15.000 IE erhöht, bis sich der Phosphorspiegel im Blut normalisiert, die Aktivität der alkalischen Phosphatase abnimmt, Schmerzen in den Knochen der unteren Extremitäten verschwinden und die Struktur des Knochengewebes wiederhergestellt ist. Die Überwachung der Kalziumausscheidung im Urin (Sulkovich-Test) ist obligatorisch. Das Fehlen von Intoxikationssymptomen und eine geringe Kalziumausscheidung im Urin sind Indikationen für eine Erhöhung der Vitamin-D-Dosis. In den meisten Fällen beträgt die optimale Vitamin-D-Dosis 100.000-150.000 IE/Tag. Kombinationen von Vitamin D mit Diphosphonat (Xydiphon) oder mit Albrights Mischung (80 ml der Mischungslösung pro Tag in 5 Dosen) sind angezeigt. Das Vorhandensein schwerer Deformationen des Skelettsystems dient als Indikation für eine orthopädische Behandlung (Ruhigstellung der Gliedmaßen).

Phosphatdiabetes der Formen I und II hat eine günstige Lebensprognose. Bei Erwachsenen mit Form II treten praktisch keine Skelettdeformationen auf. Bei konstanter, lebenslanger Behandlung mit Vitamin D ist die Lebensprognose und die Normalisierung des Mineralstoffwechsels bei den Formen III und IV günstig.

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