Hereditäre Sphärozytose (Minkowski-Schoffar-Krankheit)

Die hereditäre Sphärozytose (Morbus Minkowski-Chauffard) ist eine hämolytische Anämie, die auf strukturellen oder funktionellen Störungen von Membranproteinen beruht und mit intrazellulärer Hämolyse einhergeht.

Der deutsche Therapeut O. Minkowski (1900) beschrieb als Erster die familiäre hämolytische Anämie, der französische Therapeut MA Chauffard (1907) entdeckte bei Patienten eine Abnahme der Resistenz der Erythrozyten und eine damit verbundene Zunahme der Hämolyse.

Die Krankheit ist weit verbreitet; die Inzidenz beträgt 1:5.000 in der Bevölkerung. Sie wird autosomal-dominant vererbt; etwa 25 % der Fälle sind sporadisch und werden durch das Auftreten einer neuen Mutation verursacht.

Sie kommt häufiger unter Bewohnern Nordeuropas vor, wo die Prävalenz der Krankheit bei 1 von 5.000 Einwohnern liegt.

Autosomal-dominanter Erbgang tritt in etwa 75 % der Fälle auf. Der Schweregrad der Anämie und der Grad der Sphärozytose können bei Familienmitgliedern variieren. In 25 % der Fälle gibt es keine Familienanamnese. Bei einigen Patienten sind Veränderungen der Laborparameter minimal, was auf einen autosomal-rezessiven Vererbungsverlauf hindeutet, während andere Fälle das Ergebnis spontaner Mutationen sind.

Wie entsteht die Minkowski-Chauffard-Krankheit?

Verbunden mit einem erblichen Defekt der Erythrozytenmembran in Form eines Mangels bestimmter Strukturproteine (Spektrine, Ankyrine, Aktine). Diese Proteine dienen dazu, die bikonkave Form der Erythrozyten aufrechtzuerhalten und gleichzeitig ihre Verformung beim Durchgang durch enge Kapillaren zu ermöglichen. Es gibt einen isolierten partiellen Mangel an Spektrin, einen kombinierten Mangel an Spektrin und Ankyrin (30-60 % der Fälle), einen partiellen Mangel an Bande-3-Protein (15-40 % der Fälle), einen Mangel an Protein 4.2 und anderen, weniger bedeutenden Proteinen. Ein Mangel dieser Proteine führt zur Destabilisierung der Lipidstruktur der Erythrozytenmembran, und die Funktion der Natrium-Kalium-Pumpe der Membran wird gestört. Die Durchlässigkeit des Erythrozyts für Natriumionen nimmt zu. Beim Eindringen in die Zelle zieht Natrium Wasser mit sich. Durch das Anschwellen nimmt der Erythrozyt eine Kugelform an – die energetisch günstigste. In diesem Fall verringert sich sein Durchmesser, aber seine Dicke nimmt zu. Aufgrund der veränderten Struktur der Membran ist ein solcher Erythrozyt nicht in der Lage, sich beim Durchgang durch kleine intersinusoidale Räume der Milz umzuwandeln, wo die Konzentration von Glukose und Cholesterin abnimmt, was zu einer noch stärkeren Schwellung des Erythrozyts beiträgt. Dieser Durchgang geht mit der Ablösung von Lipidstrukturen einher. Der Erythrozyt wird zunehmend defekt und klein. Ein solcher Erythrozyt wird von den Makrophagen der Milz als fremd wahrgenommen und eingefangen und zerstört. Somit tritt eine intrazelluläre Hämolyse auf. Die Lebensdauer der Erythrozyten ist aufgrund ihrer starken Abnutzung stark reduziert (auf 12–14 Tage), da mehr Energie benötigt wird, um die Natriumionen aus der Zelle zu entfernen, die im Übermaß in die Zelle gelangen. Die kompensatorische Erythrolyse im Knochenmark nimmt zu. Durch die Hämolyse steigt der indirekte Bilirubinspiegel im Blut an, jedoch nicht stark, da die Leber ihre funktionelle Aktivität deutlich steigert: Sie erhöht die Bildung von direktem Bilirubin, wodurch dessen Konzentration in der Galle und sein Gehalt in den Gallengängen steigen. In diesem Fall bilden sich häufig Bilirubinsteine in der Gallenblase und den Gallengängen – es entwickelt sich eine Cholelithiasis. In der Folge kann es zu einer mechanischen Gelbsucht kommen: Die Menge an Sterkobilinogen und der Urobilingehalt steigen an. Nach dem 10. Lebensjahr finden sich bei der Hälfte der Patienten, die sich keiner Splenektomie unterzogen haben, Gallensteine.

Pathogenese der hereditären Sphärozytose (Minkowski-Chauffard-Krankheit)

Symptome der Minkowski-Chauffard-Krankheit

Schwere und Vielfältigkeit des klinischen Bildes werden durch die Art des Strukturproteins bestimmt, das in der Erythrozytenmembran fehlt (ein Mangel an der α-Kette von Spektrin wird autosomal-dominant vererbt und verläuft leicht, während ein Mangel an der beta-Kette eine schwere, autosomal-rezessive Erkrankung verursacht). In der Hälfte der Fälle manifestiert sich die hereditäre Sphärozytose bereits in der Neugeborenenperiode und imitiert das Bild einer hämolytischen Erkrankung des Neugeborenen oder einer anhaltenden konjugierten Hyperbilirubinämie. Das klinische Bild einer hämolytischen Krise besteht aus einer Trias von Symptomen: Blässe, Gelbsucht, Splenomegalie. Krisen können durch Infektionskrankheiten oder die Einnahme verschiedener Medikamente ausgelöst werden, sie können aber auch spontan auftreten. In der Zeit zwischen den Krisen beschweren sich die Patienten nicht, aber ihre vergrößerte Milz ist immer tastbar. Je schwerer die Erkrankung, desto ausgeprägter sind bestimmte fendtypische Merkmale, nämlich: Turmschädel, gotischer Gaumen, breiter Nasenrücken, große Abstände zwischen den Zähnen. Diese Veränderungen im Knochengewebe sind mit einer kompensatorischen Hyperplasie des Knochenmarks (erythroider Keim) und infolgedessen mit Osteoporose der flachen Knochen verbunden. Je nach Schwere der hereditären Sphärozytose kann der Grad der Ausprägung der klinischen Symptome variieren. Manchmal kann Gelbsucht das einzige Symptom sein, wegen dem der Patient einen Arzt aufsucht. Auf diese Personen trifft der berühmte Ausdruck von MA Chauffard zu: „Sie sind eher gelbsüchtig als krank.“ Neben den typischen klassischen Anzeichen der Erkrankung gibt es Formen der hereditären Sphärozytose, bei denen die hämolytische Anämie so gut kompensiert werden kann, dass der Patient erst nach einer entsprechenden Untersuchung von der Erkrankung erfährt.

Symptome der hereditären Sphärozytose (Minkowski-Chauffard-Krankheit)

Komplikationen der Minkowski-Chauffard-Krankheit

Die häufigste Komplikation der hereditären Sphärozytose ist die Entwicklung einer Cholezystektomie aufgrund einer Bilirubinstoffwechselstörung. Oft wird die Entwicklung eines mechanischen Ikterus bei Cholezystektomie mit einer hämolytischen Krise verwechselt. Bei Gallensteinen ist eine Cholezystektomie zusammen mit einer Splenektomie indiziert. Eine alleinige Cholezystektomie ist nicht sinnvoll, da eine anhaltende Hämolyse früher oder später zur Bildung von Gallensteinen führt.

Die Bildung von trophischen Geschwüren ist eine eher seltene Komplikation, die bei Kindern auftritt. Geschwüre entstehen durch die Zerstörung roter Blutkörperchen, was zu Thrombosen der Blutgefäße und der Entwicklung einer Ischämie führt.

Sehr selten treten sogenannte aregenerative oder aplastische Krisen auf, bei denen eine erhöhte Hämolyse mehrere Tage lang nicht mit einer erhöhten Erythropoese einhergeht. Infolgedessen verschwinden Retikulozyten aus dem Blut, die Anämie nimmt rasch zu und der indirekte Bilirubinspiegel sinkt. Derzeit wird dem Parvovirus (B 19) die führende ätiologische Rolle bei dieser Komplikation zugeschrieben.

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Wie erkennt man eine hereditäre Sphärozytose?

Die Diagnose dieser Krankheit ist recht einfach. Die folgenden Anzeichen machen die Diagnose einer hereditären Sphärozytose zweifelsfrei: Gelbsucht, Deformation des Gesichtsschädels, vergrößerte Milz, Sphärozytose der Erythrozyten, deren verringerte osmotische Resistenz, hohe Retikulozytose. Eine gründliche Anamneseerhebung spielt eine große Rolle bei der korrekten Diagnosestellung. In der Regel finden sich bei einem Elternteil des Patienten ähnliche Symptome, deren Schweregrad jedoch unterschiedlich sein kann (z. B. periodischer Ikterus der Sklera). In seltenen Fällen sind die Eltern vollkommen gesund. Diagnostische Schwierigkeiten sind oft auf eine Cholelithiasis zurückzuführen, die in der Regel mit einer hereditären Mikrosphärozytose einhergeht (aufgrund der Bildung von Bilirubinsteinen in den Gängen und der Gallenblase). Die für die Hämolyse charakteristische indirekte Bilirubinämie wird bei der Cholelithiasis durch eine direkte Bilirubinämie ersetzt – es tritt mechanischer Ikterus auf. Schmerzen im Gallenblasenbereich und eine leichte Lebervergrößerung sind häufige Symptome einer hereditären Mikrosphärozytose. Oftmals wird bei Patienten jahrelang fälschlicherweise eine Erkrankung der Gallenwege oder der Leber vermutet. Einer der Gründe für die Fehldiagnose ist in diesem Fall der Mangel an Informationen über Retikulozyten.

Die Labordiagnostik umfasst eine Reihe von Untersuchungen.

Klinischer Bluttest - normochrome hyperregenerative Anämie, Mikrosphärozytose der Erythrozyten werden festgestellt. Während der Krise kann es zu einer neutrophilen Leukozytose mit einer Verschiebung nach links kommen. Charakteristisch ist ein Anstieg der ESR.

Eine biochemische Blutanalyse zeigt einen Anstieg des indirekten Bilirubins, des Serumeisens und des LDH.

Es ist notwendig, die osmotische Resistenz von Erythrozyten in Natriumchloridlösungen verschiedener Konzentrationen zu untersuchen. Bei der hereditären Sphärozytose wird eine Abnahme der minimalen osmotischen Resistenz festgestellt, wenn die Hämolyse der am wenigsten resistenten Erythrozyten bereits bei einer Natriumchloridkonzentration von 0,6–0,7 % beginnt (die Norm liegt bei 0,44–0,48 %). Die maximale Resistenz kann erhöht werden (die Norm liegt bei 0,28–0,3 %). Unter Patienten mit hereditärer Sphärozytose gibt es Personen, die trotz offensichtlicher Veränderungen der Erythrozytenmorphologie unter normalen Bedingungen eine normale osmotische Resistenz der Erythrozyten aufweisen. In diesen Fällen ist eine Untersuchung nach einer vorläufigen 24-stündigen Inkubation der Erythrozyten erforderlich.

Morphologische Merkmale der Erythrozyten bei hereditärer Sphärozytose sind eine Kugelform (Sphärozyten), eine Durchmesserverringerung (der durchschnittliche Durchmesser eines Erythrozyten beträgt <6,4 μm) und eine Dickenzunahme (2,5–3 μm, bei einem Normwert von 1,9–2,1 μm) bei meist normalem durchschnittlichen Erythrozytenvolumen. In diesem Zusammenhang ist in den meisten Zellen keine zentrale Aufhellung sichtbar, da sich der Erythrozyt von bikonkav zu kugelförmig verändert.

Der Hämoglobingehalt in Erythrozyten bleibt innerhalb der physiologischen Norm oder liegt leicht darüber. Der Farbindex liegt nahe bei 1,0. Die Price-Jones-Erythrozytometriekurve ist gestreckt und nach links verschoben.

Eine Knochenmarkpunktion ist nicht zwingend erforderlich. Sie wird nur in unklaren Fällen durchgeführt. Das Myelogramm sollte eine kompensatorische Reizung der erythroiden hämatopoetischen Linie zeigen.

Zur Differentialdiagnostik immunhämolytischer Anämien ist die Durchführung des Coombs-Tests notwendig. Bei der hereditären Sphärozytose ist dieser negativ.

Die Elektrophorese von Erythrozytenmembranproteinen in Kombination mit der quantitativen Bestimmung von Proteinen ermöglicht eine definitive und zuverlässige Bestätigung der Diagnose einer hereditären Sphärozytose.

Differentialdiagnose

Sphärozytose der Erythrozyten und andere Anzeichen einer Hämolyse (Gelbsucht, vergrößerte Milz, Retikulozytose) finden sich auch bei autoimmunhämolytischen Anämien. Im Gegensatz zur hereditären Mikrosphärozytose weisen letztere jedoch keine Veränderungen der Schädelknochen oder Anzeichen einer hereditären Mikrosphärozytose bei einem der Elternteile auf; bei den ersten klinischen Manifestationen der Autoimmunhämolyse kommt es nicht zu einer signifikanten Vergrößerung der Milz oder zu Schmerzen in der Gallenblase, aber Anisozytose und Poikilozytose der Erythrozyten sind ausgeprägter als bei der Mikrosphärozytose. Im Zweifelsfall ist ein Coombs-Test erforderlich, der in den meisten Fällen einer autoimmunhämolytischen Anämie positiv (direkter Test) und bei hereditärer Mikrosphärozytose negativ ist.

Diagnose der hereditären Sphärozytose (Minkowski-Chauffard-Krankheit)

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Behandlung der Minkowski-Chauffard-Krankheit

Die Behandlung während einer hämolytischen Krise besteht in einer Substitutionstherapie mit roten Blutkörperchen, wenn der Hämoglobinwert unter 70 g/l fällt. In manchen Fällen ist eine Infusionstherapie zur Entgiftung erforderlich. Bei hohem Bilirubinspiegel ist eine Behandlung mit Albumin angezeigt. In der krisenfreien Zeit sollte eine Behandlung mit Choleretika erfolgen. Bei einem schweren Krankheitsverlauf in Kombination mit einer Verzögerung der körperlichen Entwicklung, begleitet von häufigen Krisen, die eine ständige Substitutionstherapie erfordern, ist eine Splenektomie angezeigt. Eine weitere Indikation für eine Splenektomie ist die Entwicklung eines Hypersplenismus. Eine Splenektomie heilt diese Pathologie nicht, aber nach der Entfernung der Milz verschwindet die Hauptplattform für die Zerstörung der roten Blutkörperchen und ihre Lebensdauer verlängert sich. Hämolytische Krisen treten bei Kindern mit entfernter Milz in der Regel nicht wieder auf. Die Splenektomie hat auch negative Aspekte. Die Entfernung der Milz wirkt sich negativ auf die immunologische Reaktivität des kindlichen Körpers aus, die phagozytische Aktivität der Leukozyten nimmt ab und die Anfälligkeit für parasitäre, Pilz- und Virusinfektionen steigt. Man nimmt an, dass die Entfernung der Milz zur Entwicklung eines Hyposplenismus-Syndroms führt, das sich in verminderter Vitalität, geistiger Labilität und verminderter Arbeitsfähigkeit äußert. Potentielle Risikofaktoren für eine Splenektomie sind technische Schwierigkeiten während der Operation bei Patienten mit großen Organen, die Entwicklung von Blutungen während und nach der Operation sowie infektiöse und septische Komplikationen. Es gibt Fälle von tödlichen bakteriellen Infektionen in der späten postoperativen Phase bei Kindern, die im Alter unter 5 Jahren einer Splenektomie unterzogen wurden. Aus diesem Grund wird eine Splenektomie im Alter unter 5 Jahren nicht empfohlen. Die Vorbereitung auf die Splenektomie umfasst die Verabreichung von Pneumokokken- und Meningokokken-Impfstoffen 2 Wochen vor der Operation, Glukokortikoiden und IVIG. Während der nächsten 2 Jahre ist die monatliche Gabe von Bicillin-5 angezeigt. In den letzten Jahren wurde häufig die laparoskopische Splenektomie durchgeführt, die wesentlich weniger chirurgische und postoperative Komplikationen aufweist, nur einen minimalen kosmetischen Defekt hinterlässt und den Krankenhausaufenthalt des Patienten verkürzen kann. Eine Alternative zur Splenektomie kann ein endovaskulärer Milzverschluss sein – das Einbringen von Substanzen in die Milzarterie, die deren Krampf verursachen und anschließend zur Entwicklung eines Milzinfarkts führen. 2–5 % des Gewebes nach dem Organverschluss bleiben aufgrund von Kollateralen durchblutet. Dadurch wird die immunologische Reaktivität des Körpers erhalten, was für die pädiatrische Praxis wichtig ist. Diese Operation ist mit einem Minimum an Komplikationen verbunden. Im Ausland wird am häufigsten einige Tage vor der Splenektomie eine proximale Milzembolisation durchgeführt, um das Risiko von Komplikationen nach der Operation zu verringern.

Wie wird die hereditäre Sphärozytose (Minkowski-Chauffard-Krankheit) behandelt?

Exodus

In leichten Krankheitsverläufen sowie bei rechtzeitiger Splenektomie ist der Ausgang günstig. Der Verlauf der hereditären Sphärozytose ist wellenförmig. Nach der Entwicklung der Krise verbessern sich die klinischen und laborchemischen Indikatoren und es tritt eine Remission ein, die mehrere Wochen bis mehrere Jahre andauern kann.