Pathogenese der hereditären Sphärozytose (Minkowski-Schoffar-Krankheit)

Der primäre Defekt bei der hereditären Sphärozytose ist die Instabilität der Erythrozytenmembran aufgrund einer Funktionsstörung oder eines Mangels eines Skelettproteins der roten Blutkörperchen. Der häufigste Defekt ist Spektrin und/oder Ankyrin, aber auch andere Skelettproteine können mangelhaft sein: Band-3-Protein, Band-4.2-Protein. Spektrinmangel ist weit verbreitet (75-90 %). Die Schwere der Erkrankung sowie das Ausmaß der Sphärozytose (bestimmt durch osmotischen Widerstand und Erythrozytenmorphometrie) hängen vom Ausmaß des Spektrinmangels ab. Homozygote Patienten mit Spektrinwerten von bis zu 30-50 % des Normalwerts entwickeln eine schwere hämolytische Anämie, die oft transfusionsabhängig ist. Ankyrinmangel wird bei etwa 50 % der Kinder beobachtet, deren Eltern gesund sind. Das Risiko, bei anderen Kindern an der Krankheit zu erkranken, liegt bei weniger als 5 %.

Bei Patienten mit hereditärer Mikrosphärozytose wurde ein genetisch bedingter Defekt der Erythrozytenmembranproteine (Spektrin und Ankyrin) festgestellt: entweder ein Mangel oder eine Störung der funktionellen Eigenschaften dieser Proteine. Folgende Defekte der Zellmembranproteine wurden festgestellt:

1. Spektrinmangel – Der Grad der Anämie und der Schweregrad der Sphärozytose korrelieren direkt mit dem Grad des Spektrinmangels. Die meisten Patienten haben einen leichten Spektrinmangel – 75–90 % des Normalwerts. Patienten mit Spektrinwerten von 30–50 % des Normalwerts leiden an schwerer hämolytischer Anämie und sind auf Bluttransfusionen angewiesen.
2. Funktioneller Mangel an Spektrin – fehlende Bindungsfähigkeit an Protein 4.1 (Synthese von instabilem Spektrin).
3. Segment 3-Mangel.
4. Proteinmangel 4,2 (selten).
5. Ankyrinmangel (Protein 2.1) – tritt bei 50 % der Kinder mit hereditärer Sphärozytose auf, deren Eltern gesund sind.

Ein abnormales Protein der Erythrozytenmembran verursacht eine Störung des Kationentransports – die Membrandurchlässigkeit für Natriumionen steigt stark an, was zu einer erhöhten Glykolyseintensität und einem erhöhten Fettstoffwechsel, einer Veränderung des Zellvolumens und der Bildung des Sphärozytenstadiums beiträgt. Der Ort der Deformation und des Absterbens der Erythrozyten ist die Milz. Der sich bildende Sphärozyt hat mechanische Schwierigkeiten, sich auf Milzhöhe zu bewegen, da Sphärozyten im Gegensatz zu normalen Erythrozyten weniger elastisch sind, was ihre Dekonfiguration beim Übergang von den Intersinusräumen der Milz zu den Nebenhöhlen erschwert. Nach Verlust ihrer Elastizität und Deformationsfähigkeit bleiben die Sphärozyten in den Intersinusräumen stecken, wo für sie ungünstige Stoffwechselbedingungen geschaffen werden (verminderte Glukose- und Cholesterinkonzentration), was zu einer noch stärkeren Schädigung der Membran, einer Erhöhung der Sphärizität der Zelle und der endgültigen Bildung von Mikrosphärozyten beiträgt. Bei wiederholtem Durchgang durch die Milz-Intersinusräume erreicht die Membransequestrierung ein solches Niveau, dass die Erythrozyten absterben, zerstört werden und von den Phagozyten der Milz absorbiert werden, was zur Fragmentierung der Erythrozyten beiträgt. Die phagozytische Hyperaktivität der Milz wiederum verursacht eine progressive Hyperplasie des Organs und eine weitere Steigerung seiner phagozytischen Aktivität. Nach der Splenektomie wird der Prozess gestoppt, obwohl biochemische und morphologische Veränderungen bestehen bleiben.

Als Folge eines Mangels an Skelettproteinen entwickeln sich folgende Erkrankungen:

• Verlust von Membranlipiden;
• eine Verringerung des Verhältnisses der Zelloberfläche zu ihrem Volumen (Oberflächenverlust);
• Veränderung der Form der roten Blutkörperchen (Sphärozytose);
• Beschleunigung des Natriumeintritts in die Zelle und seines Austritts aus der Zelle, was zu einer Dehydration der Zelle führt;
• schnelle Nutzung von ATP mit erhöhter Glykolyse;
• Zerstörung unreifer Formen roter Blutkörperchen;
• Sequestrierung von Erythrozyten im System der phagozytierenden Makrophagen der Milz.

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