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Chronische granulomatöse Erkrankung
Zuletzt überprüft: 12.07.2025
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Die chronische Granulomatose ist eine Erbkrankheit, die durch einen Defekt im Superoxid-Anionen-Bildungssystem in Neutrophilen als Reaktion auf die Stimulation durch Mikroorganismen verursacht wird. Diese Krankheit basiert auf genetisch programmierten Veränderungen in der Struktur oder einem Mangel des Enzyms NADPH-Oxidase, das die Reduktion von Sauerstoff zu seiner aktiven Form Superoxid katalysiert. Superoxid ist der Hauptbestandteil des respiratorischen Bursts, der Mikroorganismen zerstört. Aufgrund des genetischen Defekts wird der intrazelluläre Tod von Bakterien und Pilzen blockiert, die in der Lage sind, ihre eigene Katalase zu produzieren (Katalase-positive – Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). Abhängig von der Schwere des Defekts gibt es vier Haupttypen der chronischen Granulomatose: vollständiges Fehlen der Bildung (X-chromosomale Form – 75 % der Fälle), teilweiser Mangel, struktureller Defekt, der zu einer Funktionsstörung oder Regulierung der NADPH-Oxidase-Bildung führt. Die Lokalisation und Art der der Krankheit zugrunde liegenden Genumlagerungen sowie die klinischen Merkmale der Varianten sind bekannt.
Die Inzidenz der chronischen Granulomatose beträgt 1:1.000.000 bis 1:250.000 der Bevölkerung (1 von 200.000–250.000 Lebendgeburten). Betroffen sind überwiegend Jungen, deutlich seltener Mädchen.
Vorgeschichte einer chronischen Granulomatose
Zwei Jahre nach Brutons Beschreibung der Ammaglobulinämie im Jahr 1952 beschrieben Janeway et al. (1954) fünf Kinder mit schweren, wiederkehrenden, lebensbedrohlichen Infektionen durch Staphylococcus aureus, Proteus oder Pseudomonas aeruginosa. Es wurde ein Anstieg der Serum-Immunglobulinspiegel festgestellt. 1957 beschrieben zwei unabhängige Berichte (Landing und Shirkey sowie Good et al.) sowie 1957 Berendes und Bridges mehrere Jungen mit eitriger Lymphadenitis, Hepatosplenomegalie, schwerer Lungenerkrankung, eitrigen Hautläsionen und Hypergammaglobulinämie. Die spezifische Antikörperantwort war normal, und der Anstieg der Gammaglobulinkonzentration entsprach der Schwere des Infektionsprozesses. Die frühe Sterblichkeit aller Kinder trotz intensiver Behandlung bildete die Grundlage für Bridges et al. 1959 wurde dieses Syndrom als „tödliche Granulomatose der Kindheit“ bezeichnet. 1967 beschrieben Jonston und McMurry fünf Jungen und fassten 23 zuvor beschriebene Patienten mit einem klinischen Syndrom aus Hepatosplenomegalie, rezidivierenden eitrigen Infektionen und Hypergammaglobulinämie zusammen. Alle Patienten waren Jungen, von denen 16 einen oder mehrere Brüder mit ähnlichen klinischen Symptomen hatten, was auf eine X-chromosomale Vererbung der Krankheit hindeutete. Jonston und McMurry schlugen vor, dieses Syndrom „chronische tödliche Granulomatose“ zu nennen. Im selben Jahr beschrieben Quie et al. Anomalien der intrazellulären Bakterienabtötung in Neutrophilen, und seitdem wird der Begriff „chronische Granulomatose“ verwendet. Interessanterweise wird diese Krankheit im Französischen „granulomatose septique chronique“ genannt, was „chronische septische Granulomatose“ bedeutet.
Pathogenese der chronischen Granulomatose
Die chronische Granulomatose entsteht durch einen Defekt des Enzyms NADPH-Oxidase, das den „respiratorischen Burst“ katalysiert, der normalerweise die Phagozytose in allen Zellen der myeloiden Reihe begleitet. Der „respiratorische Burst“ führt zur Bildung freier Sauerstoffradikale, die eine entscheidende Rolle bei der intrazellulären Abtötung pathogener Bakterien und Pilze spielen. Aufgrund der Störung der Mikroorganismenverdauung bei erhaltener Phagozytose kommt es zur hämatogenen Verbreitung der Infektion durch Neutrophile. Infolgedessen leiden Patienten mit chronischer Granulomatose an schweren wiederkehrenden Infektionen durch intrazelluläre Pathogene. Vor diesem Hintergrund entwickeln Patienten mit chronischer Granulomatose außerdem eine diffuse Granulomatose der inneren Organe (Speiseröhre, Magen, Gallenwege, Harnleiter, Blase), die häufig obstruktive oder schmerzhafte Symptome verursacht.
Das Enzym NADPH-Oxidase besteht aus vier Untereinheiten: gp91-phox und p22-phox, die Cytochrom b558 bilden, sowie zwei zytosolischen Komponenten – p47-phox und p67-phox. Ein Defekt in einer dieser Komponenten kann die Ursache einer chronischen Granulomatose sein. Eine Mutation im gp91-phox-Gen, das auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms (Xp21.1) lokalisiert ist, führt zur Entwicklung einer X-chromosomalen Variante der Erkrankung und findet sich bei 65 % aller Patienten mit chronischer Granulomatose. Die restlichen 35 % der Fälle von chronischer Granulomatose werden autosomal-rezessiv (AR) vererbt. Das Gen, das die Untereinheit p47-phox kodiert, befindet sich auf den Chromosomen 7 bis 23 (25 % von CGD AR), p67-phox auf dem Chromosom 16q25 (5 % von CGD AR) und p22-phox auf dem Chromosom 16q24 (5 % von CGD AR).
Symptome der chronischen Granulomatose
Klinische Manifestationen einer chronischen Nierenerkrankung – Kinder entwickeln in der Regel in den ersten beiden Lebensjahren schwere wiederkehrende bakterielle oder Pilzinfektionen. Häufigkeit und Schweregrad variieren je nach Variante der chronischen Granulomatose. Mädchen erkranken in höherem Alter, der Krankheitsverlauf ist mittelschwer bis mild. Das wichtigste klinische Symptom ist die Bildung von Granulomen. Betroffen sind vor allem Lunge, Haut, Schleimhäute und Lymphknoten. Leber- und subhepatische Abszesse, Osteomyelitis, perianale Abszesse und Fisteln sind charakteristisch. Meningitis, Stomatitis und Sepsis können auftreten. Eine durch B. cepatia verursachte Lungenentzündung ist akut und führt bei falscher Antibiotikabehandlung mit hoher Wahrscheinlichkeit zum Tod. Pilzinfektionen, insbesondere Aspergillose, sind ebenfalls äußerst gefährlich und verlaufen langfristig chronisch mit Lymphadenitis, Hepatosplenomegalie, Kolitis, Nieren-, Blasen- und Speiseröhrenschäden.
Diagnose der chronischen Granulomatose
Das wichtigste Diagnosekriterium für chronische Granulomatose ist der NBT-Test (Nitroblau-Tetrazolium) oder der Neutrophilen-Chemilumineszenztest. Die Methoden sind hochsensitiv, erfordern jedoch eine sorgfältige Prüfung und Interpretation der Ergebnisse, um Diagnosefehler zu vermeiden. Bei selteneren Varianten der Erkrankung werden Neutrophilenextrakte mittels Immunoblot oder Spektralanalyse auf ihren Cytochrom-b558-Gehalt getestet .Am genauesten, aber weniger zugänglich, sind molekularbiologische Methoden zur Diagnose chronischer Granulomatose mit der Bestimmung struktureller Defekte in den entsprechenden Genen.
[ Was muss untersucht werden?
Wie zu prüfen?
Welche Tests werden benötigt?
Behandlung der chronischen Granulomatose
Durch rechtzeitige Diagnose, adäquate Prävention und angemessene Behandlung kann Kindern mit chronischer Granulomatose eine zufriedenstellende Lebensqualität ermöglicht werden. In schweren Fällen und bei drohender Behinderung ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation eine radikale Behandlungsmethode. Die Entscheidung für eine solche Transplantation hängt von vielen Faktoren ab und wird gemeinsam getroffen. Diese Behandlung wird in hochspezialisierten Kliniken durchgeführt. Ansätze zur Gentherapie werden entwickelt, sind aber bislang rein experimentell.
Использованная литература