Cholestase: Symptome

Die führenden Symptome der Cholestase (sowohl akut als auch chronisch) sind Hautjucken und Malabsorption. Bei chronischer Cholestase werden Knochenschädigungen (hepatische Osteodystrophie), Cholesterinablagerungen (Xanthome, Xanthelasmen) und Hautpigmentierung durch Melaninanreicherung beobachtet. Im Gegensatz zu Patienten mit hepatozellulären Erkrankungen sind Schwäche und Müdigkeit uncharakteristisch. Bei der objektiven Forschung ist die Leber in der Regel vergrössert, mit der glatten Schneide, verdichtet, schmerzlos. Splenomegalie ist uncharakteristisch, wenn keine biliäre Zirrhose und portale Hypertension vorliegt. Die Fäkalien sind verfärbt.

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Juckreiz der Haut und Gelbsucht

Juckreiz der Haut und Gelbsucht treten mit einer sehr ausgeprägten Beeinträchtigung der Ausscheidungsfunktion der Hepatozyten auf.

Juckreiz der Haut mit cholestatischem Syndrom wird durch in der Leber synthetisierte Pruritogene sowie endogene Opiatverbindungen verursacht, die zentrale Neurotransmittermechanismen beeinflussen. Wahrscheinlich ist eine bestimmte Rolle im Auftreten von Hautjucken die Anhäufung von Gallensäuren im Blut und die Reizung der Nervenenden der Haut. Es besteht jedoch kein strikter direkter Zusammenhang zwischen der Intensität des Juckens der Haut und dem Spiegel der Gallensäure im Blut. Juckreiz der Haut im Cholestasesyndrom kann sehr ausgeprägt sein, sogar schmerzhaft, macht die Patienten reizbar, stört den Schlaf, lässt Sie ständig kratzen. Die Haut wird durch mehrfaches Kratzen, Abschürfungen, die sich infizieren können, bestimmt, die Haut verdickt sich, wird trocken (was durch den Mangel an fettlöslichem Vitamin A erleichtert wird, dessen Absorption im Falle einer Cholestase gestört ist).

Es wird angenommen, dass der Juckreiz mit Cholestase Verbindungen hervorruft, die normalerweise in der Galle ausgeschieden werden und möglicherweise in der Leber synthetisiert werden (zugunsten dessen das Verschwinden von Juckreiz im Endstadium von Leberversagen). Die Verwendung von Cholestyramin ist wirksam, aber das Medikament hat die Fähigkeit, viele Verbindungen zu binden, was die Isolierung eines bestimmten Mittels, das für die Entwicklung von Pruritus verantwortlich ist, nicht erlaubt.

Verstärkte Aufmerksamkeit wird auf Verbindungen gelenkt, die durch Beeinflussung zentraler Neurotransmittermechanismen Hautjucken verursachen können. Daten aus Tierversuchen und Drogentests lassen die Rolle endogener Opioidpeptide bei der Entstehung von Pruritus vermuten. Bei Tieren mit Cholestase entwickelt sich der Zustand der Analgesie aufgrund der Anhäufung von endogenen Opiaten, die durch Naloxon eliminiert werden können. Der Schweregrad des Juckreizes bei Patienten mit Cholestase ist verringert, wenn er mit Naloxon behandelt wird. Der Antagonist des 5-HT3-Serotoninrezeptors Ondansetron verringert auch den Juckreiz bei Patienten mit Cholestase. Weitere Untersuchungen zur Pathogenese des Hautjuckens und zur Suche nach wirksamen und sicheren Methoden zur Bekämpfung dieses schmerzhaften, manchmal schwächenden Cholestasesymptoms sind notwendig.

Ikterus kann gleichzeitig mit Cholestase auftreten und manchmal später beitreten. Die Hauptursache für Gelbsucht ist eine Verletzung der Ausscheidung von Bilirubin und dessen Eintritt ins Blut. Überschüssiges Bilirubin im Blut verursacht eine entsprechende Färbung der Haut. Mit verlängertem Syndrom der Cholestase kann Gelbsucht einen grünlichen oder dunklen olivgrünen Farbton erwerben. In der Regel treten ab einer Höhe von 50 μmol / l und ab einer Bilirubinkonzentration im Auge sichtbare Gelbsucht der Haut und der sichtbaren Schleimhäute auf.

In seltenen Fällen kann bei der sogenannten dissoziierten Cholestase die Ausscheidung von Bilirubin nicht gestört werden, und es gibt keine Gelbsucht.

Xanthoma Haut

Xanthoma der Haut - ein häufiger und charakteristischer Marker der Cholestase. Xanthome sind flach oder leicht über die Haut der Bildung einer gelben weichen Konsistenz angehoben. Sie befinden sich gewöhnlich um die Augen herum (im oberen Augenlid - Xanthelasmus), in den Handflächenfalten, unter den Brustdrüsen, am Hals, der Brust, am Rücken. Xanthome in Form von Tuberkeln können sich auf der Streckseite großer Gelenke im Gesäß befinden. Vielleicht sogar Nervenverlust, Schalen von Sehnen, Knochen. Xanthome werden durch eine Verzögerung der Lipide im Körper, Hyperlipidämie und Lipidablagerung in der Haut verursacht. In der Regel treten Xanthome mit einer Hypercholesterinämie auf, die 11 mmol / l übersteigt und 3 Monate oder länger besteht. Wenn die Ursache der Cholestase beseitigt und der Cholesterinspiegel normalisiert wird, können Xanthome verschwinden.

Xanthoma der Haut entwickelt sich proportional zur Menge der Serumlipide. Dem Auftreten von Xanthom geht ein längerer (mehr als 3 Monate) Anstieg des Serumcholesterinspiegels um mehr als 11,7 μmol / l (450 mg%) voraus. Xanthome verschwinden bei der Auflösung der Cholestase und Normalisierung des Cholesterinspiegels oder im Endstadium der Leberinsuffizienz.

Ahoia Calla und Steatorea

Das Syndrom Cholestase cal wird, weiß (Acholie) verfärbt, aufgrund der Abwesenheit sterkobilinogena darin, die aufgrund der Abwesenheit in der eingehenden bile im Dickdarm gebildet wird, 12-Duodenum. Gleichzeitig wird auch die Aufnahme von Fetten im Dünndarm (durch einen Mangel an Gallensäuren) beeinträchtigt, was zu Steatorrhoe ("fetter" Stuhl) führt.

Die Stethorrhö entsteht durch einen unzureichenden Gehalt an Gallensalzen im Darmlumen, der für die Aufnahme von Fetten und fettlöslichen Vitaminen A, D, K, E notwendig ist und der Schwere der Gelbsucht entspricht. Es gibt keine ausreichende micellare Auflösung von Lipiden. Der Stuhl wird flüssig, leicht gefärbt, voluminös, beleidigend. Durch die Farbe der Fäkalien ist es möglich, die Dynamik der Obstruktion der Gallenwege (vollständig, intermittierend, Auflösung) zu beurteilen.

Eine ausgeprägte und lang anhaltende Verletzung der Fettaufnahme trägt zur Gewichtsabnahme bei.

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Mangel an fettlöslichen Vitaminen

Beim Cholestasesyndrom ist die Resorption der fettlöslichen Vitamine A, D, E, K beeinträchtigt und es treten klinische Anzeichen der entsprechenden Hypovitaminose auf.

Mangel an Vitamin D führt zur Entwicklung der sogenannten hepatischen Osteodystrophie. Dies wird auch durch eine gleichzeitige Beeinträchtigung der Calciumabsorption im Darm erleichtert. Hepatische Osteodystrophie Knochenläsionen manifestieren, diffuse Entwicklung von Osteoporose, die durch Schmerzen in den Knochen der Wirbelsäule gekennzeichnet ist, leicht gebrochene Knochen scheinen, insbesondere die Rippen, Wirbelkörperkompressionsfrakturen.

Die Entwicklung von Osteoporose geht es nicht nur um den Mangel an Vitamin D und eine Verletzung von Calciumabsorption im Darm, sondern auch Faktoren wie Überproduktion von Parathormon, inadäquater Sekretion von Calcitonin, eine Abnahme der Osteoblasten-Proliferation unter dem Einfluss eines Überschusses von Bilirubin.

Der Mangel an Vitamin K manifestiert sich in einer Abnahme des Prothrombinspiegels im Blut und im hämorrhagischen Syndrom.

Vitamin - E - Mangel ist Dysfunktion des Kleinhirns (Ataxie), periphere Neuropathie (Taubheitsgefühl, Brennen in den Beinen, Schwäche der Beinmuskulatur, reduzierte Empfindlichkeit und Sehnenreflexe), Degeneration der Netzhaut manifestiert.

Klinische Zeichen eines Vitamin-E-Mangels werden am häufigsten bei Kindern und signifikant seltener bei Erwachsenen beobachtet.

Mangel an Vitamin A manifestiert sich durch Trockenheit und Schuppung der Haut (besonders in der Handinnenfläche) und Sehstörungen im Dunkeln (Verringerung der Dunkeladaptation - "Nachtblindheit").

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Die Bildung von Steinen in den Gallenwegen

Die Bildung von Steinen in der Gallenwege kann mit längerer Existenz von Cholestase beobachtet werden. Klinische und instrumentelle Diagnostik. Mögliche Komplikation der Cholelithiasis mit bakterieller Cholangitis, deren Hauptsymptome Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber mit Schüttelfrost, Vergrößerung der Leber sind.

Hepatische Osteodystrophie

Die Niederlage der Knochen ist eine Komplikation der chronischen Leberkrankheiten, besonders cholestatic, in denen es am gründlichsten studiert wird. Es gibt Schmerzen in den Knochen und Brüchen. Wahrscheinliche Ursachen dafür sind Osteomalazie und Osteoporose. Studien mit primär biliärer Zirrhose und primär sklerosierender Cholangitis zeigten, dass in den meisten Fällen Knochenschädigungen durch Osteoporose verursacht werden, obwohl Osteomalazie ebenfalls einen gewissen Wert hat.

Knochenläsion manifestiert sich durch Rückenschmerzen (gewöhnlich in der Brust- oder Lendenwirbelsäule), vermindertes Wachstum, Kompression von Wirbelkörpern, Frakturen mit minimalen Verletzungen, insbesondere Rippen. Die Radiographie der Wirbelsäule ermöglicht es, eine Abnahme der Dichte und Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper zu erkennen.

Die Mineraldichte von Knochengewebe kann nach der Methode der Doppelabsorptionsfotometrie bestimmt werden. Bei 31% der 123 Frauen mit primär biliärer Zirrhose wurden mit dieser Methode schwere Knochenschädigungen festgestellt. In der Zukunft zeigten 7% Frakturen. Die Reduktion der Knochenmineraldichte wurde auch bei Patienten mit weitreichender primär sklerosierender Cholangitis mit erhöhtem Bilirubinspiegel beobachtet.

Die Pathogenese des Knochenschadens ist nicht vollständig spezifiziert. Mehrere Faktoren sind beteiligt. Die normale Struktur des Knochengewebes wird durch das Gleichgewicht zweier unterschiedlich gelenkter Prozesse aufrechterhalten: Knochenresorption mit Hilfe von Osteoklasten und die Bildung eines neuen Knochens durch Osteoblasten. Die Wiederherstellung des Knochengewebes beginnt mit einer Verringerung der Anzahl der Zellen inaktiven Knochenzonen. Osteoklasten, die den Knochen resorbieren, bilden Lücken. Später werden diese Zellen mit Osteoblasten gemischt, die die Lücke mit neuem Knochen (Osteoid), Kollagen und anderen Matrixproteinen füllen. Dann tritt eine Calcium-abhängige und damit Vitamin-D-abhängige Mineralisierung des Osteoids auf. Metabolische Knochenerkrankungen umfassen zwei Hauptformen: Osteomalazie und Osteoporose. Bei Osteoporose wird der Verlust von Knochengewebe (Matrix und Mineralelemente) beobachtet. Osteomalazie beeinflusst die Mineralisierung des Osteoids. Die Verifikation von Knochenerkrankungen bei chronischer Cholestase wurde mit Hilfe von Biopsien und Knochenuntersuchungen mit speziellen Techniken durchgeführt.

Studien haben gezeigt, dass hepatische Osteodystrophie in den meisten Fällen durch Osteoporose repräsentiert wird . Bei chronischen cholestatischen Erkrankungen wurde sowohl eine Abnahme der Knochenneubildung als auch eine Erhöhung der Resorption von Knochengewebe festgestellt. Es wird vermutet, dass in der frühen, prä-zirrhotischen Phase der Läsion der Prozess der Knochenbildung gestört ist, während bei der Zirrhose ein Anstieg der Resorption auftritt. Bei Frauen, die keine Lebererkrankung haben, werden die Prozesse der Knochenneubildung und -resorption von Knochengewebe mit einer Dominanz der letzteren in der Menopause verstärkt. Es kann eine Rolle bei Knochenschäden bei primär biliärer Zirrhose bei Frauen in der Menopause spielen.

Die Ursache der Osteoporose bei chronischen cholestatischen Lebererkrankungen ist noch nicht vollständig geklärt. Pathogenetische Bedeutung kann viele Faktoren im Stoffwechsel des Knochengewebes beteiligt sein: Vitamin D, Calcitonin, Parathormon, Wachstumshormon, Sexualhormone. Der Zustand der Knochen bei Patienten mit chronischer Cholestase wird durch externe Faktoren wie eingeschränkte Mobilität, Mangelernährung, eine Abnahme der Muskelmasse beeinflusst. Der Vitamin-D-Spiegel wird durch eine Verletzung der Absorption, unzureichende Aufnahme von Nahrung, unzureichende Sonneneinstrahlung verringert. Die Behandlung mit Vitamin D beeinflusst jedoch nicht den Zustand des Knochengewebes. Die Prozesse der Vitamin-D-Aktivierung in der Leber (25-Hydroxylierung) und in den Nieren (1-Hydroxylierung) werden nicht verletzt.

In neueren Studien wurde eine Abnahme der Proliferation von Osteoblasten durch Plasma von Patienten mit Gelbsucht gezeigt; mit der inhibitorischen Wirkung von unkonjugiertem Bilirubin, nicht aber von Gallensäuren | 451. Diese Daten erlauben es, die Störungen bei der Bildung von Knochengewebe bei chronischer Cholestase zu erklären, bedürfen aber weiterer Bestätigung.

Die Behandlung mit Ursodesoxycholsäure stoppt den Verlust der Knochenmasse bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose nicht. Nach Lebertransplantation steigt die Knochendichte erst nach 1-5 Jahren. Im ersten Jahr werden bei 35% der Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis häufig Spontanfrakturen beobachtet. Einer der Gründe für die hohe Inzidenz von Frakturen ist möglicherweise die Verwendung von Kortikosteroiden zur Immunsuppression. Das Niveau von Vitamin D kehrt nach der Transplantation für einige Monate nicht zu normal zurück. In dieser Hinsicht wird eine Substitutionstherapie empfohlen.

Die Bestimmung des Vitamin-D-Spiegels bei Patienten mit chronischer Cholestase ist von großer Bedeutung, da die Osteomalazie trotz ihrer Seltenheit gut behandelbar ist. Bei der Untersuchung von Isoenzymen der alkalischen Phosphatase im Serum kann zusätzlich zur Leber die Knochenfraktion des Enzyms erhöht werden. Durch die Konzentration von Calcium und Phosphor im Serum ist es unmöglich, die Entwicklung von Knochenveränderungen vorherzusagen. Die Radiographie zeigt Veränderungen, die charakteristisch für Osteomalazie sind: Pseudo-Frakturen, Loozer-Zonen. Radiographie der Hände zeigt die Verdünnung von Knochengewebe. Bei Knochenbiopsien werden große nichtkalzifizierte Osteoidmassen, die die Knochenbälkchen umgeben, identifiziert. Die Gründe für den Rückgang der Vitamin-D-Spiegel sind zahlreich. Patienten mit chronischer Cholestase verbringen nicht genügend Zeit in der Luft unter den Sonnenstrahlen, beobachten eine unzureichende Ernährung. Steatorrhoe, gestörte Resorption kann sich bei längerem Gebrauch von Cholestyramin verschlechtern.

Eine weitere Manifestation der Knochenpathologie ist die schmerzhafte Osteoarthropathie der Knöchel und Handgelenke - eine unspezifische Komplikation chronischer Lebererkrankungen.

Stoffwechselstörungen von Kupfer

Ungefähr 80% des absorbierten Kupfers werden normalerweise mit der Galle ausgeschieden und mit Kot ausgeschieden. Bei allen Formen der Cholestase, aber vor allem chronischen (z.B. Primäre biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis, Gallengangsatresie), gibt es eine Anhäufung von Kupfer in der Leber als Konzentrationen typisch für Morbus Wilson oder sogar zu übertreffen. In seltenen Fällen kann ein pigmentierter Hornhautring gefunden werden, der dem Kaiser-Fleischer-Ring ähnelt.

Kupferablagerungen in der Leber werden bei der histochemischen Untersuchung (Färbung mit Rhodanin) nachgewiesen und können durch Biopsie quantifiziert werden. Kupfer-bindendes Protein wird während der Färbung mit Orsein gefunden. Diese Methoden bestätigen indirekt die Diagnose einer Cholestase. Kupfer, das sich in Cholestase anhäuft, hat anscheinend keine hepatotoxische Wirkung. Die Elektronenmikroskopie detektiert Kupfer in elektronendichten Lysosomen, aber Veränderungen in Organellen, die mit der Wirkung von zytosolischem Kupfer verbunden sind, sind für die Wilson-Krankheit nicht charakteristisch. Mit Cholestase akkumuliert Kupfer in der Hepatozyte in einer ungiftigen Form.

Entwicklung der hepatozellulären Insuffizienz

Leber-Leber-Insuffizienz entwickelt sich langsam, die Funktion der Leber mit Cholestase bleibt für eine lange Zeit. Leberversagen ist mit der Dauer der Ikterus 3-5 Jahre verbunden; Dies wird durch einen schnellen Anstieg der Gelbsucht, das Auftreten von Aszites, Ödemen, eine Abnahme des Albuminspiegels im Serum belegt. Der Juckreiz der Haut nimmt ab, Blutungen können nicht mehr mit einer parenteralen Verabreichung von Vitamin K behandelt werden. Im Endstadium entwickelt sich eine hepatische Enzephalopathie.

Mikrosomale Oxidation von Arzneimitteln. Bei Patienten mit intrahepatischer Cholestase ist eine Abnahme des Gehalts an Cytochrom P450 proportional zur Schwere der Cholestase.

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Extrahepatische Symptome der Cholestase

Neben solchen hellen Zeichen wie Ikterus und Hautjucken mit Cholestase gibt es andere, weniger auffällige Erscheinungen, die hauptsächlich bei der Obstruktion des Gallengangs untersucht werden. Ernste Komplikationen können auftreten, wenn der Patient geschwächt ist (Dehydratation, Blutverlust, Operationen, medizinisch-diagnostische Manipulationen). Die Aktivität des kardiovaskulären Systems ändert sich, vaskuläre Reaktionen werden als Reaktion auf arterielle Hypotonie (Vasokonstriktion) verletzt. Die Empfindlichkeit der Nieren gegenüber der schädigenden Wirkung von arterieller Hypotonie und Hypoxie steigt. Verletzte die Abwehrreaktionen des Körpers auf Sepsis, Wundheilung. Die Erhöhung der Prothrombinzeit wird durch die Einführung von Vitamin K korrigiert, aber die Ursache von Gerinnungsstörungen kann eine Thrombozytendysfunktion sein. Die Schleimhaut des Magens wird anfälliger für Ulzerationen. Die Gründe für solche Veränderungen sind vielfältig. Glandensäuren und Bilirubin stören den Stoffwechsel und die Funktion der Zellen. Die Veränderung der Zusammensetzung von Serumlipiden beeinflusst die Struktur und Funktion von Membranen. Endotoxämie kann eine schädigende Wirkung haben. So metabolische und funktionelle Störungen bei Patienten mit schweren Ikterus und Cholestase, unter bestimmten Bedingungen (Chirurgie, medizinische Diagnosemanipulation) können zu akutem Nierenversagen führen, Blutungen, begleitete von schlechter Wundheilung und hohe Risiko für Sepsis zu entwickeln.

Zu seltenen erblichen Formen der Cholestase gehören das Sumerskill-Syndrom und die Krankheit (Syndrom) von Byler.

Summerscill-Syndrom ist eine gutartige wiederkehrende Familie Cholestase, durch wiederholte Episoden von hostatic Ikterus, beginnend mit früher Kindheit, und einen günstigen Verlauf (ohne Ergebnis in Leberzirrhose) gekennzeichnet.

Disease (Syndrom) Baylera - progressive familiärer intrahepatische Cholestase, aufgrund der Pathologie des Gens auf dem Chromosom XVIII, gekennzeichnet fatal Verlauf mit früher Bildung von Gallenzirrhose und Tod.

Die intrahepatische Cholestase von Schwangeren ist eine gutartige Erkrankung, die sich während der Schwangerschaft entwickelt und durch das Cholestasesyndrom manifestiert wird.

Die Pathogenese der Krankheit wird durch erhöhte Sekretion von Progesteron, Östrogenen, Plazentahormonen und hohe Cholesterin-Synthese in der Leber verursacht. Es ist möglich, dass eine Schwangerschaft das Auftreten von vorher existierenden genetischen Defekten der Gallensekretion prädisponiert. Die intrahepatische Cholestase von Schwangeren entwickelt sich in den letzten Schwangerschaftsmonaten und manifestiert sich durch Gelbsucht, Juckreiz der Haut und Laboranzeichen der Cholestase. 

Die histologische Untersuchung der Leber zeigt eine zentrolobuläre Cholestase ohne Nekrose der Hepatozyten.

In den letzten Jahren wird das Syndrom der "gefährdeten Gallenwege" diskutiert . Es umfasst Krankheiten, die durch eine Reduktion der Gallenwege gekennzeichnet sind:

• primäre biliäre Zirrhose der Leber;
• primär sklerosierende Cholangitis;
• Autoimmun-Cholangitis (entspricht klinisch und morphologisch der primären biliären Zirrhose, unterscheidet sich aber davon in Abwesenheit von antimitochondrialen Antikörpern);
• Cholangitis bekannter Ätiologie (mit Cytomegalovirus-Infektion, Cryptosporidiose, gegen Immunschwächezustände, einschließlich AIDS);
• rezidivierende bakterielle Cholangitis mit Infektion der Zysten der intrahepatischen Gänge (mit Caroli-Krankheit);
• kongenitale Atresie oder Gallengangshypoplasie;
• Cholestase von Primovicrose und Isarkoidose.

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