Cholestase - Symptome

Die Hauptsymptome einer Cholestase (sowohl akut als auch chronisch) sind Juckreiz und Resorptionsstörungen. Chronische Cholestase ist gekennzeichnet durch Knochenschäden (hepatische Osteodystrophie), Cholesterinablagerungen (Xanthome, Xanthelasmen) und Hautpigmentierung durch Melaninakkumulation. Im Gegensatz zu Patienten mit hepatozellulärer Erkrankung sind Schwäche und Müdigkeit selten. Bei der körperlichen Untersuchung ist die Leber meist vergrößert, glattrandig, kompakt und schmerzlos. Eine Splenomegalie ist selten, außer bei biliärer Zirrhose und portaler Hypertonie. Der Stuhl ist verfärbt.

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Juckende Haut und Gelbsucht

Bei einer sehr ausgeprägten Störung der Ausscheidungsfunktion der Hepatozyten treten Juckreiz der Haut und Gelbsucht auf.

Hautjucken beim cholestatischen Syndrom wird durch in der Leber synthetisierte Pruritogene sowie endogene Opiatverbindungen verursacht, die zentrale Neurotransmittermechanismen beeinflussen. Eine gewisse Rolle bei der Entstehung von Hautjucken spielt wahrscheinlich die Ansammlung von Gallensäuren im Blut und deren Reizung der Nervenenden der Haut. Es besteht jedoch keine strikte direkte Korrelation zwischen der Intensität des Hautjuckens und dem Gallensäurespiegel im Blut. Hautjucken beim Cholestase-Syndrom kann sehr ausgeprägt, sogar schmerzhaft sein, macht Patienten reizbar, stört den Schlaf und verursacht ständiges Kratzen. Auf der Haut werden zahlreiche Kratzer und Abschürfungen festgestellt, die sich infizieren können, die Haut verdickt sich, wird trocken (was auch durch einen Mangel an fettlöslichem Vitamin A begünstigt wird, dessen Aufnahme bei Cholestase beeinträchtigt ist).

Es wird angenommen, dass der Hautjucken bei Cholestase durch Verbindungen verursacht wird, die normalerweise über die Galle ausgeschieden und möglicherweise in der Leber synthetisiert werden (dies wird durch das Verschwinden des Juckreizes im Endstadium des Leberversagens unterstützt). Die Einnahme von Cholestyramin ist wirksam, aber das Medikament hat die Fähigkeit, viele Verbindungen zu binden, was es unmöglich macht, den spezifischen Wirkstoff zu isolieren, der für die Entstehung des Juckreizes verantwortlich ist.

Verbindungen, die durch Beeinflussung zentraler Neurotransmittermechanismen Juckreiz verursachen können, haben zunehmend Aufmerksamkeit erregt. Daten aus Tierstudien und Arzneimittelstudien deuten auf eine Rolle endogener Opioidpeptide bei der Entstehung von Juckreiz hin. Tiere mit Cholestase entwickeln aufgrund der Ansammlung endogener Opiate, die durch Naloxon eliminiert werden können, einen Zustand der Analgesie. Die Schwere des Juckreizes bei Patienten mit Cholestase wird durch die Behandlung mit Naloxon reduziert. Auch der 5-HT3-Serotonin-Rezeptor-Antagonist Ondansetron reduziert den Juckreiz bei Patienten mit Cholestase. Weitere Forschung zur Pathogenese des Juckreizes und die Suche nach wirksamen und sicheren Methoden zur Bekämpfung dieses schmerzhaften, manchmal lähmenden Symptoms der Cholestase sind erforderlich.

Gelbsucht kann gleichzeitig mit Cholestase auftreten und tritt manchmal erst später auf. Die Hauptursache für Gelbsucht ist eine gestörte Bilirubinausscheidung und deren Eintritt ins Blut. Überschüssiges Bilirubin im Blut führt zu einer entsprechenden Hautverfärbung. Bei anhaltendem Cholestase-Syndrom kann Gelbsucht einen grünlichen oder dunkeloliven Farbton annehmen. In der Regel tritt eine auffällige Gelbfärbung der Haut und der sichtbaren Schleimhäute ab einem Bilirubinspiegel von 50 μmol/l auf.

In seltenen Fällen, bei der sogenannten dissoziierten Cholestase, kann die Bilirubinausscheidung nicht beeinträchtigt sein und es kommt nicht zu einer Gelbsucht.

Hautxanthome

Hautxanthome sind ein relativ häufiges und charakteristisches Merkmal der Cholestase. Xanthome sind flache oder leicht erhabene, gelbe, weiche Gebilde auf der Haut. Sie befinden sich normalerweise rund um die Augen (im Bereich des oberen Augenlids – Xanthelasma), in den Handflächenfalten, unter den Brustdrüsen, an Hals, Brust und Rücken. Xanthome in Form von Beulen können sich auf der Streckseite großer Gelenke und im Gesäß befinden. Sogar Nerven, Sehnenscheiden und Knochen können geschädigt werden. Xanthome werden durch Fettretention im Körper, Hyperlipidämie und Lipidablagerungen in der Haut verursacht. Xanthome treten normalerweise bei einer Hypercholesterinämie über 11 mmol/l auf, die mindestens 3 Monate besteht. Wenn die Ursache der Cholestase beseitigt und der Cholesterinspiegel normalisiert wird, können Xanthome verschwinden.

Hautxanthome entwickeln sich proportional zum Serumlipidspiegel. Dem Auftreten von Xanthomen geht ein langfristiger (mehr als 3 Monate) Anstieg des Serumcholesterinspiegels über 11,7 μmol/l (450 mg%) voraus. Xanthome verschwinden mit der Rückbildung der Cholestase und Normalisierung des Cholesterinspiegels oder im Endstadium eines Leberversagens.

Acholia-Kot und Steatorrhoe

Beim Cholestase-Syndrom verfärbt sich der Kot weiß (Acholie). Dies ist auf das Fehlen von Sterkobilinogen zurückzuführen, das im Dickdarm aufgrund des Mangels an Galle, die in den Zwölffingerdarm gelangt, nicht gebildet wird. Gleichzeitig ist die Aufnahme von Fetten im Dünndarm gestört (aufgrund eines Mangels an Gallensäuren), was zu Steatorrhoe („fettem“ Kot) führt.

Steatorrhoe wird durch einen unzureichenden Gehalt an Gallensalzen im Darmlumen verursacht, die für die Aufnahme von Fetten und den fettlöslichen Vitaminen A, D, K und E notwendig sind, und entspricht dem Schweregrad der Gelbsucht. Es findet keine ausreichende micellare Auflösung der Lipide statt. Der Stuhl wird flüssig, schwach gefärbt, voluminös und übelriechend. Anhand der Stuhlfarbe lässt sich die Dynamik eines Gallenstaus (vollständig, intermittierend, rückläufig) beurteilen.

Eine starke und langfristige Beeinträchtigung der Fettaufnahme trägt zur Entstehung einer Gewichtsabnahme bei.

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Mangel an fettlöslichen Vitaminen

Beim Cholestase-Syndrom ist die Aufnahme der fettlöslichen Vitamine A, D, E, K gestört und es treten klinische Anzeichen einer entsprechenden Hypovitaminose auf.

Vitamin-D-Mangel führt zur Entwicklung einer sogenannten hepatischen Osteodystrophie. Dies wird auch durch die gleichzeitige Störung der Kalziumaufnahme im Darm begünstigt. Die hepatische Osteodystrophie äußert sich in Knochenschäden, der Entwicklung einer diffusen Osteoporose, die durch Schmerzen in den Knochen, der Wirbelsäule, leicht auftretende Knochenbrüche, insbesondere Rippenbrüche, und Kompressionsfrakturen der Wirbelsäule gekennzeichnet ist.

An der Entstehung von Osteoporose sind nicht nur Vitamin-D-Mangel und eine gestörte Calciumaufnahme im Darm beteiligt, sondern auch Faktoren wie eine Überproduktion des Parathormons, eine unzureichende Calcitoninsekretion und eine verminderte Proliferation von Osteoblasten unter dem Einfluss von überschüssigem Bilirubin.

Ein Vitamin-K-Mangel äußert sich in einer Abnahme des Prothrombinspiegels im Blut und einem hämorrhagischen Syndrom.

Ein Vitamin-E-Mangel äußert sich in Funktionsstörungen des Kleinhirns (zerebelläre Ataxie), peripherer Polyneuropathie (Taubheitsgefühl, Brennen in den Beinen, Schwäche der Beinmuskulatur, verminderte Sensibilität und Sehnenreflexe) und Netzhautdegeneration.

Klinische Anzeichen eines Vitamin-E-Mangels werden am häufigsten bei Kindern und deutlich seltener bei Erwachsenen beobachtet.

Ein Vitamin-A-Mangel äußert sich durch trockene und schuppige Haut (vor allem an den Handflächen) sowie Sehstörungen im Dunkeln (verminderte Dunkeladaption – „Nachtblindheit“).

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Bildung von Steinen in den Gallengängen

Bei länger anhaltender Cholestase kann es zur Bildung von Steinen in den Gallengängen kommen. Klinische und instrumentelle Diagnostik. Eine Gallensteinerkrankung kann durch eine bakterielle Cholangitis kompliziert werden, deren Hauptsymptome Schmerzen im rechten Hypochondrium, Fieber mit Schüttelfrost und Lebervergrößerung sind.

Hepatische Osteodystrophie

Knochenschäden sind eine Komplikation chronischer Lebererkrankungen, insbesondere cholestatischer, bei denen sie am besten untersucht wurden. Knochenschmerzen und Knochenbrüche werden beobachtet. Osteomalazie und Osteoporose sind wahrscheinliche Ursachen. Studien zur primären biliären Zirrhose und primären sklerosierenden Cholangitis haben gezeigt, dass Knochenschäden in den meisten Fällen auf Osteoporose zurückzuführen sind, obwohl auch Osteomalazie eine gewisse Rolle spielt.

Knochenschädigungen äußern sich in Rückenschmerzen (meist in der Brust- oder Lendenwirbelsäule), Körpergröße, Kompression der Wirbelkörper und Frakturen mit minimalem Trauma, insbesondere der Rippen. Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule können eine verminderte Dichte und Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper aufzeigen.

Die Knochenmineraldichte kann mittels Dual-Absorptions-Photometrie bestimmt werden. Bei 31 % von 123 Frauen mit primärer biliärer Zirrhose wurden mit dieser Methode schwere Knochenschäden festgestellt. Anschließend wurden bei 7 % Frakturen beobachtet. Eine verringerte Knochenmineraldichte wurde auch bei Patienten mit fortgeschrittener primär sklerosierender Cholangitis mit erhöhten Bilirubinwerten festgestellt.

Die Pathogenese von Knochenläsionen ist nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass mehrere Faktoren beteiligt sind. Die normale Struktur des Knochengewebes wird durch das Gleichgewicht zweier gegensätzlicher Prozesse aufrechterhalten: Knochenabbau durch Osteoklasten und Bildung neuen Knochens durch Osteoblasten. Der Umbau des Knochengewebes beginnt mit einer Abnahme der Zellzahl in inaktiven Knochenzonen. Osteoklasten, die Knochen abbauen, bilden Lakunen. Diese Zellen werden anschließend durch Osteoblasten ersetzt, die die Lakunen mit neuem Knochen (Osteoid), Kollagen und anderen Matrixproteinen füllen. Anschließend findet ein kalzium- und folglich Vitamin-D-abhängiger Prozess der Osteoidmineralisierung statt. Metabolische Knochenerkrankungen umfassen zwei Hauptformen: Osteomalazie und Osteoporose. Bei Osteoporose kommt es zu einem Verlust von Knochengewebe (Matrix und Mineralstoffe). Bei Osteomalazie ist die Osteoidmineralisierung beeinträchtigt. Der Nachweis von Knochenerkrankungen bei chronischer Cholestase erfolgte mittels Biopsie und Knochengewebeuntersuchung mit speziellen Techniken.

Studien haben gezeigt, dass hepatische Osteodystrophie in den meisten Fällen durch Osteoporose repräsentiert wird. Bei chronischen cholestatischen Erkrankungen wurde sowohl eine verminderte Knochenneubildung als auch eine verstärkte Knochenresorption festgestellt. Es wird vermutet, dass im frühen, präzirrhotischen Stadium der Läsion eine Störung des Knochenbildungsprozesses vorliegt, während bei einer Leberzirrhose eine verstärkte Resorption auftritt. Bei Frauen ohne Lebererkrankung verstärken sich Knochenneubildung und Knochenresorption während der Menopause, wobei letztere überwiegt. Dies könnte bei Knochenschäden bei primär biliärer Zirrhose bei Frauen in den Wechseljahren eine Rolle spielen.

Die Ursache der Osteoporose bei chronisch cholestatischen Lebererkrankungen ist nicht eindeutig geklärt. Viele Faktoren, die am Knochenstoffwechsel beteiligt sind, können pathogenetische Bedeutung haben: Vitamin D, Calcitonin, Parathormon, Wachstumshormon, Sexualhormone. Der Knochenzustand bei Patienten mit chronischer Cholestase wird durch äußere Faktoren wie eingeschränkte Mobilität, schlechte Ernährung und verminderte Muskelmasse beeinflusst. Der Vitamin-D-Spiegel sinkt aufgrund gestörter Resorption, unzureichender Nahrungsaufnahme und unzureichender Sonneneinstrahlung. Eine Vitamin-D-Behandlung beeinflusst jedoch nicht den Zustand des Knochengewebes. Die Prozesse der Vitamin-D-Aktivierung in Leber (25-Hydroxylierung) und Niere (1-Hydroxylierung) werden nicht beeinträchtigt.

Neuere Studien zeigten eine verminderte Osteoblastenproliferation als Reaktion auf Plasma von Patienten mit Gelbsucht; unkonjugiertes Bilirubin, nicht jedoch Gallensäuren, übte eine hemmende Wirkung aus |451. Diese Daten könnten zur Erklärung der Störungen der Knochenbildung bei chronischer Cholestase beitragen, bedürfen aber weiterer Bestätigung.

Die Behandlung mit Ursodeoxycholsäure stoppt den Knochenschwund bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose nicht. Nach einer Lebertransplantation nimmt die Knochendichte erst nach 1–5 Jahren zu. Im ersten Jahr treten bei 35 % der Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis häufig spontane Frakturen auf. Ein Grund für die hohe Frakturrate könnte die Anwendung von Kortikosteroiden zur Immunsuppression sein. Der Vitamin-D-Spiegel normalisiert sich erst mehrere Monate nach der Transplantation. Daher wird eine Substitutionstherapie empfohlen.

Die Bestimmung des Vitamin-D-Spiegels bei Patienten mit chronischer Cholestase ist von großer Bedeutung, da Osteomalazie trotz ihrer Seltenheit leicht zu behandeln ist. Bei der Untersuchung der Serum-Alkaliphosphatase-Isoenzyme kann neben dem Leberanteil auch der Knochenanteil des Enzyms erhöht sein. Es ist unmöglich, die Entwicklung von Knochenveränderungen anhand des Kalzium- und Phosphorspiegels im Serum vorherzusagen. Röntgenaufnahmen zeigen für Osteomalazie charakteristische Veränderungen: Pseudofrakturen und lockere Zonen. Röntgenaufnahmen der Hände zeigen eine Verdünnung des Knochengewebes. Eine Knochenbiopsie zeigt breite, nicht verkalkte Osteoidmassen, die die Trabekel umgeben. Es gibt viele Gründe für einen Rückgang des Vitamin-D-Spiegels. Patienten mit chronischer Cholestase verbringen nicht genügend Zeit im Freien in der Sonne und ernähren sich unzureichend. Steatorrhoe und Malabsorption können durch die langfristige Einnahme von Cholestyramin verschlimmert werden.

Eine weitere Manifestation einer Knochenerkrankung ist eine schmerzhafte Osteoarthropathie der Knöchel und Handgelenke – eine unspezifische Komplikation einer chronischen Lebererkrankung.

Kupferstoffwechselstörung

Etwa 80 % des resorbierten Kupfers werden normalerweise über die Galle ausgeschieden und mit dem Stuhl eliminiert. Bei allen Formen der Cholestase, insbesondere aber bei chronischen Formen (z. B. primäre biliäre Zirrhose, primäre sklerosierende Cholangitis, Gallengangsatresie), akkumuliert Kupfer in der Leber in Konzentrationen, die für Morbus Wilson typisch sind oder diese sogar übersteigen. In seltenen Fällen kann ein pigmentierter Hornhautring, der einem Kayser-Fleischer-Ring ähnelt, nachgewiesen werden.

Kupferablagerungen in der Leber werden histochemisch (Rhodaninfärbung) nachgewiesen und können biopsiert quantifiziert werden. Kupferbindendes Protein wird durch Orceinfärbung nachgewiesen. Diese Methoden bestätigen indirekt die Diagnose einer Cholestase. Bei einer Cholestase akkumuliertes Kupfer scheint nicht hepatotoxisch zu sein. Elektronenmikroskopisch lässt sich Kupfer in elektronendichten Lysosomen nachweisen, die für Morbus Wilson charakteristischen Organellenveränderungen, die mit zytosolischem Kupfer assoziiert sind, werden jedoch nicht beobachtet. Bei einer Cholestase akkumuliert Kupfer in nichttoxischer Form im Hepatozyten.

Entwicklung einer hepatozellulären Insuffizienz

Eine hepatozelluläre Insuffizienz entwickelt sich langsam, die Leberfunktion bei Cholestase bleibt lange erhalten. Eine Leberinsuffizienz tritt auf, wenn die Gelbsucht 3–5 Jahre anhält. Dies äußert sich in einem raschen Anstieg der Gelbsucht, dem Auftreten von Aszites, Ödemen und einer Abnahme des Albuminspiegels im Serum. Der Juckreiz nimmt ab, Blutungen reagieren nicht auf die Behandlung mit parenteraler Vitamin-K-Gabe. Im Endstadium entwickelt sich eine Leberenzephalopathie.

Mikrosomale Oxidation von Arzneimitteln. Bei Patienten mit intrahepatischer Cholestase ist ein Abfall des Cytochrom-P450-Spiegels proportional zum Schweregrad der Cholestase zu beobachten.

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Extrahepatische Symptome der Cholestase

Neben offensichtlichen Symptomen wie Gelbsucht und Juckreiz geht die Cholestase mit weiteren, weniger auffälligen Erscheinungen einher, die vor allem bei Gallenstauungen untersucht werden. Bei Schwächung des Patienten können schwerwiegende Komplikationen auftreten (Dehydration, Blutverlust, Operationen, medizinische und diagnostische Eingriffe). Die Aktivität des Herz-Kreislauf-Systems verändert sich, Gefäßreaktionen als Reaktion auf arterielle Hypotonie (Vasokonstriktion) sind beeinträchtigt. Die Nieren reagieren empfindlich auf die schädlichen Auswirkungen von arterieller Hypotonie und Hypoxie. Die körpereigenen Abwehrkräfte sind bei Sepsis und Wundheilung beeinträchtigt. Eine verlängerte Prothrombinzeit wird durch die Gabe von Vitamin K korrigiert, jedoch kann eine Thrombozytenfunktionsstörung die Ursache für Gerinnungsstörungen sein. Die Magenschleimhaut wird anfälliger für Ulzerationen. Die Ursachen für solche Veränderungen sind vielfältig. Gallensäuren und Bilirubin stören den Stoffwechsel und die Zellfunktionen. Veränderungen in der Zusammensetzung der Serumlipide beeinflussen Struktur und Funktion von Membranen. Endotoxämie kann schädigend wirken. So können Stoffwechsel- und Funktionsstörungen bei Patienten mit Cholestase und schwerer Gelbsucht unter bestimmten Bedingungen (Operationen, therapeutische und diagnostische Eingriffe) zur Entwicklung eines akuten Nierenversagens und Blutungen führen, gehen mit einer schlechten Wundheilung und einem hohen Sepsisrisiko einher.

Zu den seltenen erblichen Formen der Cholestase zählen das Summerskill-Syndrom und die Byler-Krankheit (Syndrom).

Das Summerskill-Syndrom ist eine gutartige rezidivierende familiäre Cholestase, die durch wiederholte Episoden von cholestatischer Gelbsucht gekennzeichnet ist, die in der frühen Kindheit beginnen und einen günstigen Verlauf (ohne Fortschreiten einer Leberzirrhose) haben.

Bei der Byler-Krankheit (Syndrom) handelt es sich um eine fortschreitende intrahepatische familiäre Cholestase, die durch eine Pathologie des Gens auf Chromosom XVIII verursacht wird und durch einen tödlichen Verlauf mit früher Ausbildung einer biliären Leberzirrhose und tödlichem Ausgang gekennzeichnet ist.

Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase ist eine gutartige Erkrankung, die während der Schwangerschaft auftritt und sich durch ein Cholestase-Syndrom manifestiert.

Die Pathogenese der Erkrankung beruht auf einer erhöhten Sekretion von Progesteron, Östrogenen, Plazentahormonen und einer hohen Cholesterinsynthese in der Leber. Es ist möglich, dass eine Schwangerschaft das Auftreten bereits bestehender genetischer Defekte in der Gallensekretion begünstigt. Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase entwickelt sich in den letzten Schwangerschaftsmonaten und äußert sich in Gelbsucht, Hautjucken und Laborsymptomen einer Cholestase.

Die histologische Untersuchung der Leber zeigt eine zentrilobuläre Cholestase ohne Hepatozytennekrose.

In den letzten Jahren wurde das Syndrom der „verschwindenden Gallengänge“ diskutiert. Es umfasst Erkrankungen, die durch eine Verkleinerung der Gallengänge gekennzeichnet sind:

• primäre biliäre Leberzirrhose;
• primäre sklerosierende Cholangitis;
• Autoimmuncholangitis (entspricht hinsichtlich klinischer und morphologischer Manifestationen der primären biliären Leberzirrhose, unterscheidet sich jedoch durch das Fehlen antimitochondrialer Antikörper);
• Cholangitis bekannter Ätiologie (mit Cytomegalovirus-Infektion, Kryptosporidiose, vor dem Hintergrund von Immunschwächezuständen, einschließlich AIDS);
• wiederkehrende bakterielle Cholangitis aufgrund einer Infektion der Zysten des intrahepatischen Gangs (bei Morbus Caroli);
• angeborene Atresie oder Hypoplasie der Gallenwege;
• Cholestase, Mukoviszidose und Sarkoidose.

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