Neuroblastom

Das Neuroblastom ist ein angeborener Tumor, der sich aus embryonalen Neuroblasten des sympathischen Nervensystems entwickelt.

Der Begriff „Neuroblastom“ wurde 1910 von James Wright geprägt. Heute versteht man unter Neuroblastomen einen embryonalen Tumor, der aus den Vorläuferzellen des sympathischen Nervensystems entsteht. Ein wichtiges differenzialdiagnostisches Merkmal des Tumors ist die erhöhte Produktion von Katecholaminen und die Ausscheidung ihrer Metaboliten im Urin.

Epidemiologie des Neuroblastoms

Das Neuroblastom macht 7-11 % aller bösartigen Tumoren bei Kindern aus und steht an vierter Stelle der soliden Neoplasien im Kindesalter. Die Inzidenz beträgt 0,85–1,1 pro 100.000 Kinder unter 15 Jahren. Je nach Alter variiert dieser Indikator erheblich: Im ersten Lebensjahr beträgt er 6:100.000 Kinder (der häufigste Tumor bei Kindern unter einem Jahr), im Alter von 1-5 Jahren 1,7:100.000, im Alter von 5-10 Jahren 0,2:100.000, bei Kindern über 10 Jahren sinkt die Inzidenz auf 0,1:100.000.

Die Inzidenz von Neuroblastomen beträgt jährlich 6–8 Personen pro 1 Million Kinder oder 10 Fälle pro 1 Million Lebendgeburten. Bei Autopsien von Kindern, die vor dem dritten Lebensmonat aus anderen Gründen verstarben, werden in 1 Fall pro 259 Autopsien Neuroblastome festgestellt.

Das typische Erkrankungsalter liegt bei etwa zwei Jahren, obwohl ein Neuroblastom bereits in der Neugeborenenperiode diagnostiziert werden kann. In zwei Dritteln der Fälle wird ein Neuroblastom vor dem fünften Lebensjahr diagnostiziert.

Wie andere angeborene Tumoren ist das Neuroblastom durch eine Kombination mit Entwicklungsstörungen gekennzeichnet. Bei diesem Tumor sind Chromosomenanomalien möglich – Aneuploidie der Tumor-DNA und Amplifikation des N-myc-Onkogens in Tumorzellen. Aneuploidie der Tumor-DNA ist mit einer relativ günstigen Prognose verbunden, insbesondere in der jüngeren Altersgruppe, während die Amplifikation von N-myc in allen Altersgruppen auf eine schlechte Prognose hinweist.

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Wie äußert sich ein Neuroblastom?

Das Neuroblastom ist ein Tumor, der Hormone synthetisiert und Katecholamine – Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin – sowie deren Metabolite – Vanillin-Mandelsäure (VMA) und Homovanillinsäure (HVA) – sezerniert. In 95 % der Fälle ist die hormonelle Aktivität des Neuroblastoms umso größer, je bösartiger es ist. Die Wirkung der ausgeschiedenen Hormone verursacht spezifische klinische Symptome des Neuroblastoms – Krisen mit erhöhtem arteriellen Blutdruck.

Das Neuroblastom entwickelt sich an den Lokalisationsstellen der Ganglien des sympathischen Nervensystems, die sich auf beiden Seiten der Wirbelsäule entlang der Körperachse und vom Nebennierenmark aus befinden, während die Lokalisation des Neuroblastoms in den Nebennieren die Gemeinsamkeit der Embryogenese der Zellen der Ganglien des sympathischen Nervensystems und der Chromaffinozyten des Nebennierenmarks widerspiegelt.

Häufigkeit von Neuroblastomlokalisationen

• Nebenniere – 30 %
• Paravertebraler Raum - 30%
• Hinteres Mediastinum – 15 %
• Beckenbereich – 6 %
• Halsbereich – 2 %
• Andere Lokalisierungen – 17 %.

Neurogene Tumoren entstehen am häufigsten in der Nebenniere, im paravertebralen Retroperitonealraum und im hinteren Mediastinum. Bei Lokalisation im Halsbereich können erste Anzeichen eines Tumors das Bernard-Horner-Syndrom und der Opsoklonus-Multiklonus bzw. das „Dancing Eyes“-Syndrom sein. Letzteres ist eine Hyperkinese der Augäpfel in Form von begleitenden schnellen, unregelmäßigen, ungleichmäßigen Bewegungen, die meist horizontal verlaufen und zu Beginn der Blickfixierung am stärksten ausgeprägt sind. Es wird angenommen, dass dem Olsoklonus-Myoklonus ein immunologischer Mechanismus zugrunde liegt. Bei Patienten mit Opsoklonus-Myoklonus werden in der Regel niedriggradige Tumoren und eine relativ günstige Prognose diagnostiziert. Opsoklonus-Myoklonus geht häufig mit neurologischen Störungen einher, einschließlich psychomotorischer Retardierung.

Das Neuroblastom ist durch hämatogene (zu Lunge, Knochenmark, Knochen, Leber, anderen Organen und Geweben) und lymphogene Metastasierungswege gekennzeichnet. Bei Lokalisation im hinteren Mediastinum und Retroperitonealraum wächst der Tumor in einigen Fällen durch die Zwischenwirbelöffnungen in den Spinalkanal, was zu einer Kompression des Rückenmarks mit der Entwicklung einer Extremitätenparese und Funktionsstörungen der Beckenorgane führt. Manchmal ist eine Lähmung das erste Anzeichen der Krankheit. In einigen Fällen entwickeln sich thorakoabdominale Tumoren – mit paravertebralem Wachstum des Neuroblastoms vom Retroperitonealraum ins Mediastinum oder umgekehrt.

Das klinische Bild des Neuroblastoms hängt von seiner Lokalisation und Prävalenz, dem Grad seiner Malignität und der Tumorintoxikation ab. Die Schwierigkeit einer rechtzeitigen Diagnose eines Neuroblastoms ist auf das Vorhandensein einer großen Anzahl von Masken bei dieser Krankheit zurückzuführen.

Klinische Masken des Neuroblastoms

• "Rachitis" - Vergrößerung des Bauches, Deformation der Brust, Rausch, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Lethargie.
• Darminfektion - Gastroenterokolitis, Pankreatitis, Durchfall und Erbrechen, Intoxikation, Hyperthermie, Gewichtsverlust
• Vegetativ-vaskuläre Dystonie des sympathischen Typs - Hyperthermie, Krisen mit erhöhtem Blutdruck, Tachykardie, trockene Haut, emotionale Labilität
• Asthma bronchiale, Bronchitis, akute Virusinfektionen der Atemwege, Lungenentzündung - Anfälle von Kurzatmigkeit, Keuchen in der Lunge
• Meningitis, Zerebralparese - Lähmung der Gliedmaßen, Funktionsstörungen der Beckenorgane

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Klinisches Staging

Das derzeit am häufigsten verwendete Staging-System für Neuroblastome ist das INSS-System.

• Stadium 1 – lokalisiert, makroskopisch vollständig entfernt, mit oder ohne Nachweis von Tumorzellen entlang der Resektionslinie. Die identifizierten ipsilateralen Lymphknoten sind mikroskopisch nicht betroffen. Lymphknoten, die unmittelbar an den Tumor angrenzen und zusammen mit dem Primärtumor entfernt werden, können von malignen Zellen befallen sein.
• Stadium 2A – lokalisiert, makroskopisch nicht vollständig entfernt. Ipsilaterale Lymphknoten, die nicht direkt an den Tumor angrenzen, sind mikroskopisch nicht von malignen Zellen befallen.
• Stadium 2B – lokalisiert mit oder ohne makroskopische vollständige Resektion. Ipsilaterale Lymphknoten, die nicht direkt an den Tumor angrenzen, sind mikroskopisch mit malignen Zellen befallen. Vergrößerte kontralaterale Lymphknoten sind mikroskopisch tumorfrei.
• Stufe 3:
  • nicht entfernbarer Primärlappen, der die Mittellinie überschreitet
  • lokalisierter Primärtumor, der sich nicht über die Mittellinie ausdehnt,
  • wenn der Tumor die kontralateralen Lymphknoten befällt;
  • ein Tumor, der sich in der Mittellinie befindet und beidseitig wächst
  • im Gewebe (nicht entfernbar) oder bei Tumorschäden an den Lymphknoten.
• Stadium 4 – jeder Primärtumor mit Ausbreitung auf entfernte Lymphknoten, Knochen, Knochenmark, Leber, Haut und/oder andere Organe, mit Ausnahme der Fälle, die unter die Definition von Stadium 4S fallen.
• Stadium 4S – lokalisiertes primäres Neuroblastom (wie in den Stadien 1, 2A, 2B definiert) mit begrenzter Ausbreitung auf Haut, Leber und/oder Knochenmark. Dieses Stadium wird nur Kindern unter einem Jahr zugeordnet, und der Anteil maligner Zellen im Knochenmarkaspirat sollte 10 % aller zellulären Elemente nicht überschreiten. Massivere Läsionen werden als Stadium 4 eingestuft. Bei Patienten mit nachgewiesenen Knochenmarkmetastasen sollte die MIBG-Szintigraphie negativ sein.

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Einstufung

Histologische Struktur und histologische Klassifikation

Histologischer Marker eines Tumors – Nachweis typischer „Rosetten“, die von bösartigen Zellen gebildet werden.

Bei Tumoren, die vom Nervengewebe ausgehen, unterscheidet man fünf Bösartigkeitsgrade: vier bösartige und einen gutartigen.

Bösartige Formen neurogener Tumoren (in der Reihenfolge abnehmender zellulärer Atypie):

• undifferenziertes Neuroblastom:
• schlecht differenziertes Neuroblastom;
• differenziertes Neuroblastom;
• Ganglioneuroblastom.

Die gutartige Variante ist das Ganglioneurom.

In der häuslichen Praxis behält die traditionelle vierstufige Abstufung neurogener Tumoren nach ihrer Malignität weiterhin ihre Bedeutung. In diesem Fall werden maligne Formen (in absteigender Reihenfolge der Malignität) durch die folgenden Arten von Neuroblastomen repräsentiert:

• Sympathogoniom:
• Sympathoblastom;
• Ganglioneuroblastom.

Die gutartige Variante ist das Ganglioneurom.

Ein einzigartiges Merkmal des Neuroblastoms ist seine Fähigkeit, in seltenen Fällen spontan und häufiger unter dem Einfluss einer Chemotherapie zu „reifen“ und sich von einem bösartigeren zu einem weniger bösartigen und sogar gutartigen Ganglioneurom zu entwickeln. Manchmal werden bei der histologischen Untersuchung des Operationsmaterials nur 15-20% bösartiger Zellen im Ganglioneuromgewebe gefunden, der Rest wird durch Ganglioneurom repräsentiert. Selbst ein solches „reifes“ Ganglioneurom bleibt jedoch ein bösartiger Tumor, der zur Fernmetastasierung fähig ist und eine Antitumorbehandlung erfordert.

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Wie wird ein Neuroblastom erkannt?

Die Diagnostik eines Neuroblastoms basiert auf der morphologischen Verifizierung der Diagnose. Die vorangehende konservative Untersuchung umfasst folgende Schritte:

• Diagnostik des primären Tumorortes (Ultraschall, Röntgen, CT und MRT des betroffenen Areals, Ausscheidungsurographie).
• Bewertung der biologischen Aktivität: Bestimmung der Ausscheidung von Katecholaminen im Urin, wobei zu berücksichtigen ist, dass der Gehalt an Homovanillinsäure und Vanillinmandelsäure zwar einen erheblichen diagnostischen Wert hat, es in der häuslichen Praxis jedoch einfacher ist, den Gehalt an Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin sowie den Gehalt an neuronenspezifischer Enolase (NSE) im Blutserum zu messen.
• Diagnostik möglicher Metastasen: CT der Brustorgane, Myelogramm-Untersuchung, Radioisotopenuntersuchung des Skeletts, Szintigraphie mit Methyliodbenzylguanidin (MIBG), Ultraschall der Bauchhöhle, des Retroperitonealraums und anderer Bereiche möglicher Metastasenlokalisation.

Obligatorische und zusätzliche Studien bei Patienten mit Verdacht auf neurogenen Tumor

Obligatorische Diagnosetests

• Vollständige körperliche Untersuchung mit Beurteilung des lokalen Status
• Klinische Urinanalyse
• Biotischer Bluttest (Elektrolyte, Gesamtprotein, Leberfunktionstests, Kreatinin, Harnstoff, Laktatdehydrogenase, alkalische Phosphatase, Phosphor-Kalzium-Stoffwechsel) Koagulogramm
• Ultraschall des betroffenen Bereichs
• Ultraschall der Bauchorgane und des Peritonealraums
• PICT (MPT) des betroffenen Bereichs
• Röntgen der Brustorgane in fünf Projektionen (gerade, zwei seitlich, zwei schräg)
• Urinanalyse auf Ausscheidung von Homovanillinsäure, Vamiliminsäure, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin
• Bestimmung des neuronenspezifischen Enolasegehalts
• Knochenmarkpunktion von zwei Punkten
• Radioisotopenstudie des Skeletts
• MIBG-Szintigraphie
• EKG
• EchoCG
• Audiogramm
• Der letzte Schritt ist eine Biopsie (oder vollständige Entfernung) zur Überprüfung der histologischen Diagnose. Es ist ratsam, Biopsieabdrücke für die zytologische Untersuchung anzufertigen.

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Zusätzliche Forschung

• Bei Verdacht auf Lungenmetastasen - CT der Brustorgane
• Bei Verdacht auf Hirnmetastasen - EchoEG und CT des Gehirns Gezielte Knochenradiographie bei Verdacht auf Knochenmetastasen
• Farbduplex-Ultraschalluntersuchung des betroffenen Bereichs
• Angiographie
• Konsultation eines Neurochirurgen und Neuropathologen bei Tumorwachstum in den Wirbelkanal und/oder neurologischen Erkrankungen

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Differentialdiagnostik

Bei der Differentialdiagnose des retroperitonealen Neuroblastoms muss auf Anzeichen geachtet werden, die es vom Nephroblastom unterscheiden und bei der Ausscheidungsurographie festgestellt werden, wie z. B. der Erhalt des kontrastierten Nierenbeckensystems, die Verlagerung der Niere durch eine volumetrische Formation, die Verlagerung des Harnleiters durch eine Tumorformation, das Fehlen einer Verbindung zwischen der Niere und der Harnleiterformation und in einigen Fällen eine sichtbare Grenze zwischen der Niere und der Tumorformation.

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Wie wird ein Neuroblastom behandelt?

Die moderne komplexe Behandlung des Neuroblastoms umfasst Chemotherapie, Strahlentherapie im Bereich des Primärtumors und der Metastasen sowie die chirurgische Entfernung des primären Neuroblastoms und der Metastasen, sofern diese resektabel sind.

Wenn sich das klinische Bild eines Neuroblastoms mit neurologischen Störungen (untere schlaffe Paraparese, Funktionsstörung der Beckenorgane) manifestiert, ist eine sofortige Dekompression des Rückenmarks notwendig, da einige Wochen nach Auftreten der neurologischen Symptome irreversible Veränderungen im Rückenmark auftreten und eine Wiederherstellung verlorener Nervenfunktionen unmöglich ist. Es gibt zwei verschiedene Strategien zur Dekompression des Rückenmarks. Eine davon beinhaltet eine sofortige Laminektomie mit Entfernung des Tumoranteils aus dem Wirbelkanal, wobei die Diagnose eines Neuroblastoms anhand der histologischen Untersuchung des Operationsmaterials bestätigt wird. Nachteile der chirurgischen Dekompressionsmethode sind das Risiko von Rückenmarksverletzungen, Wirbelsäuleninstabilität und der Entwicklung einer Kyphoskoliose. Eine alternative Strategie besteht in der Biopsie/Entfernung des Haupttumoranteils und, wenn die Diagnose eines Neuroblastoms morphologisch bestätigt ist, einer Chemotherapie, um eine Regression des intravertebralen Tumoranteils und die Wiederherstellung der Funktionen der unteren Extremitäten und Beckenorgane zu erreichen. Allerdings kann eine Dekompression mit Chemotherapie bei individueller Tumorresistenz gegenüber Zytostatika wirkungslos sein.

Liegt das Neuroblastom im hinteren oberen Mediastinum, wird eine anteriore oder posterolaterale Thorakotomie durchgeführt; liegt es im retroperitonealen Raum, erfolgt eine mediane Laparoskopie mit möglichen zusätzlichen Inzisionen. Liegt der Tumor in der Nebenniere, ist in manchen Fällen eine transversale Laparotomie ein geeigneterer Zugang. Neuroblastome der präsakralen Region werden perineal oder abdominoperineal entfernt.

Bei der Entfernung eines Neuroblastoms ist auf die „Beine“ des Tumors zu achten – die Stränge, die sich von ihm in Richtung der Zwischenwirbellöcher erstrecken. Die „Beine“ müssen isoliert und möglichst distal vom Tumor entfernt werden. Lungenmetastasen eines Neuroblastoms werden, sofern resektabel, durch Thorakotomie oder Sternotomie entfernt.

Bei nicht entfernbaren Tumoren sind eine radikale Chemostrahlungstherapie und eine Operation im Ausmaß einer subtotalen Resektion oder einer erweiterten Biopsie die richtigen Taktiken, die ein günstiges Ergebnis gewährleisten.

Beim Neuroblastom wird eine Polychemotherapie mit Chemotherapeutika wie Vincristin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Cisplatin, Carboplatin, Etopozand, Doxorubicin und Dacarbazin durchgeführt. Bei Rückfällen des Neuroblastoms, Tumormetastasen in Knochen und Knochenmark sowie bei Vorliegen einer NMYC-Genamplifikation wird den Patienten eine Hochdosis-Chemotherapie mit Knochenmarktransplantation verschrieben.

Vorhersage

Die Prognose eines Neuroblastoms hängt von mehreren Faktoren ab. Die Prognose ist bei reiferen morphologischen Varianten, bei Kindern unter zwei Jahren und ohne NMYC-Genamplifikation besser. Je nach Stadium werden die besten Ergebnisse bei lokalisierten Formen des Neuroblastoms beobachtet: Im Stadium I überleben 90 % der Patienten, im Stadium II 70 % und im Stadium III 50 %. Im Stadium IV überleben nur wenige Patienten. In den Stadien III und IV der Erkrankung ist die Prognose bei Kindern unter einem Jahr am besten. Im Stadium 4S liegt die Überlebensrate bei über 90 %.

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