Neuroblastom bei Kindern: Ursachen, Diagnose, Behandlung

Eine der häufigsten extrakraniellen Neoplasien in der pädiatrischen Onkologie ist das Neuroblastom bei Kindern, das sich auf bösartige embryonale Tumoren aus Neuralleisten-Neuroblasten bezieht, dh germinalen (unreifen) Nervenzellen des sympathischen Nervensystems. 

Epidemiologie

Laut Statistik der International Neuroblastoma Risk Group (INRG) machen Neuroblastome weltweit etwa 8 % aller Krebserkrankungen bei Kindern aus und stehen nach Leukämie und Hirntumoren an dritter Stelle in der Prävalenz.

Anderen zufolge macht das Neuroblastom etwa 28 % aller Krebserkrankungen bei Säuglingen aus. In mehr als einem Drittel der Fälle wird ein Neuroblastom bei Kindern unter einem Jahr diagnostiziert; das Durchschnittsalter bei Diagnose beträgt 19-22 Monate. Mehr als 90 % der diagnostizierten Fälle treten bei Kindern im Alter von zwei bis fünf Jahren auf (wobei Jungen überwiegen); die höchste Inzidenz tritt im Alter von zwei bis drei Jahren auf, und Fälle bei Kindern, die älter als fünf Jahre sind, betragen weniger als 10 %. 

Ursachen neuroblastom

Bei der Untersuchung der Ursachen des Neuroblastoms kamen die Forscher zu dem Schluss, dass dieser Tumor bei Kindern aufgrund sporadischer genetischer Mutationen während der Embryogenese oder frühen postnatalen Entwicklung auftritt. Was diese Genveränderungen verursacht, ist jedoch unbekannt, da kein Einfluss von teratogenen Umweltfaktoren festgestellt wurde. 

Solche Tumore können überall auftreten, einschließlich Mediastinum, Hals, Bauch, Nebennieren, Nieren, Wirbelsäule, Becken.

In seltenen Fällen kann das Neuroblastom bei Säuglingen auf eine erbliche Mutation zurückzuführen sein. Insbesondere eine Mutation im CD246-Membranprotein-Gen auf Chromosom 2, dem ALK-Tyrosinkinase-Enzym, das für interzelluläre Kommunikation sorgt und eine wichtige Rolle bei der Funktion des Nervensystems spielt; im PHOX2B-Protein-Gen (auf Chromosom 4), das an der Reifung von Nervenzellen beteiligt ist. 

Neuroblastom kann auch mit  Neurofibromatose Typ  1 bei Kindern,  Beckwith-Wiedemann-Syndrom  und hyperinsulinämischer Hypoglykämie (pankreatische Nesidioblastose) assoziiert sein. 

Risikofaktoren

Bis heute wird die Vererbung als Risikofaktor für die Entwicklung eines Neuroblastoms bei Kindern anerkannt - das Vorhandensein dieses Tumors in der Familienanamnese sowie angeborene Anomalien im Zusammenhang mit Genmutationen während der fötalen Entwicklung. Dies gilt insbesondere in Fällen der Entwicklung mehrerer Neubildungen in verschiedenen Organen.

Keiner der exogenen Faktoren, die das Risiko für diesen Tumor erhöhen, wurde von Forschern identifiziert.

Pathogenese

Der Mechanismus der Entwicklung von Neuroblastomen beruht auf einer gestörten Differenzierung und Reifung von Neuralleistenzellen - bilateralen Zelllinien, die sich entlang der Ränder des Neuralrohrs aus der ektodermalen Keimschicht des menschlichen Embryos bilden. Diese Zellen wandern (bewegen) und differenzieren sich in viele Zelltypen: sensorische und autonome Neuronen, neuroendokrine und Nebennierenmarkszellen, kraniofaziale Knorpel- und Knochenzellen und Pigmentzellen. 

Beim Neuroblastom reifen die migrierten Neuroblasten nicht aus, sondern wachsen und teilen sich weiter und bilden einen Tumor. Und die Pathogenese seiner Bildung ist mit folgenden Genmutationen verbunden:

• mit Duplikation eines Teils der Chromosomensequenz oder Duplikation von Abschnitten des LMO1-Gens auf Chromosom 11, das für das RBTN1-Protein in den Zellen der Neuralleiste des Embryos kodiert;
• mit einer Änderung der Kopienzahl im NBPF10-Gen auf Chromosom 1q21.1, das für das DUF1220-Protein kodiert, das die Proliferation menschlicher neuraler Stammzellen steuert. Diese Störungen führen entweder zur Verdoppelung dieses Chromosoms oder zu seiner Deletion - dem Fehlen eines Teils der DNA;
• mit Veränderungen im Tumorsuppressorgen ATRX (auf Chromosom Xq21.1);
• mit dem Vorhandensein zusätzlicher Kopien (Amplifikation) des N-Myc-Transkriptionsfaktor-Gens auf Chromosom 2, das einen der Transkriptionsfaktoren (DNA-bindendes Protein) kodiert, der die Aktivität anderer Gene reguliert und die Proliferation von Vorläuferzellen steuert die Bildung von Proteinen für die Bildung von Geweben und Organen des Fötus. Die Amplifikation dieses Gens macht es zu einem Onkogen, das eine Verletzung des Zellzyklus, eine erhöhte Zellproliferation und Tumorbildung hervorruft.

Symptome neuroblastom

Die ersten Anzeichen eines Neuroblastoms sind unspezifisch und können sich durch Appetitlosigkeit (und Gewichtsverlust), Müdigkeit während der Nahrungsaufnahme, Fieber und Gelenkschmerzen äußern.

Die klinischen Symptome hängen von der Lage des Primärtumors und dem Vorhandensein von Metastasen ab (die in 60-73 % der Fälle auftreten).

Sehr häufig ist das primäre Neuroblastom im Nebennierenmark lokalisiert, das einen ähnlichen Ursprung wie Nervenzellen hat. Im Alter von einem Jahr wird in 35-40% der Fälle ein Neuroblastom der Nebenniere bei Kindern diagnostiziert. Seine Symptome sind Bauchschmerzen, Fieber, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen, Blutarmut oder ein begleitendes Pepper-Syndrom: diffuse Leberschädigung mit schwerer Hepatomegalie und Atemnotsyndrom.

Retroperitoneales Neuroblastom oder retroperitoneales Neuroblastom bei Kindern beginnt mit zunehmendem Wachstum Druck auf die Blase oder den Darm auszuüben, was zu Problemen beim Wasserlassen oder Stuhlgang, Schwellung der Beine (Hodensackschwellung bei Jungen) führen kann.

Das mediastinale Neuroblastom bei Kindern (mediastinales Neuroblastom) drückt häufig auf die obere Hohlvene, was zu Schwellungen im Gesicht, am Hals, an den Armen und im oberen Brustbereich führen kann (die Haut wird bläulich-rot, mit subkutanen Knötchen). Husten und Keuchen, Atembeschwerden (in Form von Atemnot) oder Schluckbeschwerden (Dysphagie); Es gibt eine Zunahme der Lymphknoten im Nacken, über dem Schlüsselbein, in den Achselhöhlen.

Die Ausbreitung  von Tumorzellen  ins Knochenmark führt zu Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie mit Blutungsneigung.

Und bei Metastasen in der Periorbitalregion treten dunkle Ringe oder Blutergüsse um die Augen auf. Ein solcher Tumor kann auch Kopfschmerzen und Schwindel, Exophthalmie (Hervortreten der Augäpfel) und durch Kompression der Nervenenden ein Herabhängen der Augenlider (Ptosis) und eine Abnahme der Pupillengröße (Miosis) verursachen.

Abdominelles Neuroblastom oder abdominales Neuroblastom bei Kindern führt zur Bildung von tastbaren Verschlüssen im Bauchraum, Blähungen, Appetitlosigkeit, Verstopfung und erhöhtem Blutdruck. Ein Tumor, der auf das Rückenmark oder die Nervenwurzel drückt, kann zu Taubheitsgefühl und Schwäche in den Gliedmaßen, Unfähigkeit zu stehen, zu krabbeln oder zu gehen führen. Wenn die Knochen betroffen sind, können Knochenschmerzen auftreten.

Bei einem Tumor im Stadium 3-4 in der Bauchhöhle mit Schädigung der Lymphknoten können Tumorzellen in das Nierenparenchym eindringen, und dann entwickelt sich bei Kindern ein ausgedehntes Neuroblastom der Niere, das zu einer Funktionsstörung führt. 

Bühnen

• Neuroblastom im Stadium 1 ist ein Primärtumor, der in einem Bereich des Körpers lokalisiert und isoliert ist; Lymphknoten auf beiden Seiten sind nicht betroffen.
• Neuroblastom Stadium 2. Im Stadium 2A ist der Primärtumor auf einen Bereich begrenzt, aber groß; bilaterale Lymphknoten waren nicht betroffen. Im Stadium 2B sind die Lymphknoten auf der Körperseite, auf der sich der Tumor befindet, positiv für Metastasen.
• Neuroblastom Stadium 3: Der Primärtumor überquert den Bereich des Rückenmarks oder die Mittellinie des Körpers, es werden einseitige oder beidseitige Metastasen in den Lymphknoten gefunden.
• Neuroblastom im Stadium 4: Der Tumor hat sich auf entfernte Lymphknoten, Knochenmark, Knochen, Leber oder andere Organe ausgebreitet. Und Stadium 4S wird bei Kindern unter einem Jahr mit einem lokalisierten Primärtumor mit Ausbreitung auf Haut, Leber oder Knochenmark bestimmt.

Internationales Neuroblastom-Risiko-Staging-System (INRGSS) 

INRGSS verwendet bildgebende Risikofaktoren (IDRFs), bei denen es sich um Faktoren handelt, die bei bildgebenden Tests festgestellt werden und bedeuten können, dass ein Tumor schwieriger zu entfernen ist. 

INRGSS unterteilt Neuroblastome in 4 Stadien:

• L1: Der Tumor hat sich nicht von seinem Ausgangspunkt aus ausgebreitet und ist nicht zu lebenswichtigen Strukturen gewachsen. Es ist auf einen Körperteil wie Hals, Brust oder Bauch beschränkt.
• L2: Der Tumor hat sich nicht weit von seinem Ausgangspunkt ausgebreitet (metastasiert) (z. B. Kann er von der linken Seite des Abdomens zur linken Seite der Brust gewachsen sein), aber er hat mindestens einen IDRF.
• M: Der Tumor hat in einen entfernten Teil des Körpers metastasiert (außer Tumoren im MS-Stadium).
• MS: Metastasierende Erkrankung bei Kindern unter 18 Monaten, bei denen sich der Krebs nur auf Haut, Leber und/oder Knochenmark ausgebreitet hat. 

Komplikationen und Konsequenzen

Das Neuroblastom ist durch solche Komplikationen und Folgen gekennzeichnet wie:

• Ausbreitung (Metastasierung) in Lymphknoten, Knochenmark, Leber, Haut und Knochen;
• Rückenmarkskompression (die Schmerzen verursachen und zu Lähmungen führen kann);
• die Entwicklung eines paraneoplastischen Syndroms  (aufgrund der Wirkung bestimmter vom Tumor abgesonderter Chemikalien sowie des von seinen Zellen exprimierten GD2-Disialogangliosid-Antigens), die sich durch schnelle unwillkürliche Augenbewegungen, Koordinationsstörungen, Muskelkrämpfe, Durchfall manifestieren;
• Rückfälle nach Abschluss der Primärtherapie (wie die klinische Praxis zeigt, Rückfälle von Hochrisiko-Neuroblastomen in 50 % der Fälle).

Diagnose neuroblastom

Die Diagnose eines vermuteten Neuroblastoms bei einem Kind erfordert eine körperliche Untersuchung, Labortests und Bildgebung.

Blut- und Urintests werden auf Katecholamine (Noradrenalin und Dopamin) und Homovan- oder Vanillylmandelsäure (gebildet während des Metabolismus dieser Hormone) durchgeführt; ein Bluttest auf neurospezifische Enolase, ein enzymgebundener Immunadsorptionstest (ELISA) von Blutserum und ein Knochenmarktest (der durch Aspirationspunktion entnommen wird). Ein DNA-Test wird durchgeführt, um Mutationen zu bestimmen, und eine Biopsie wird für eine zytomorphologische Untersuchung des Tumorgewebes durchgeführt.

Nachdem die Biopsieproben entnommen wurden, werden sie in ein Labor geschickt, wo sie von einem Pathologen (einem Arzt, der speziell für den Nachweis von Krebszellen ausgebildet ist) unter einem Mikroskop untersucht werden. Oft werden auch spezielle Labortests an den Proben durchgeführt, um zu zeigen, ob es sich bei dem Tumor um ein Neuroblastom handelt.

Wenn es sich um ein Neuroblastom handelt, können Labortests auch dabei helfen festzustellen, wie schnell der Tumor wächst oder sich ausbreitet und welche Behandlungen am besten wirken. 

Die instrumentelle Diagnostik visualisiert ein Neoplasma mit Ultraschall, Röntgen, MRT oder CT, PET mit Einführung von 18F-Fluordeoxyglucose oder MIBG-Scanning - Szintigraphie mit Metaiodobenzylguanidin.  [1]

Differenzialdiagnose

Die Differentialdiagnose umfasst gutartiges Ganglioneurom, Ganglioneuroblastom. Rhabdomyosarkom, Nephroblastom.

Behandlung neuroblastom

Beim Neuroblastom hängt die Behandlung von der Risikogruppe des Patienten (Stadium des Tumorprozesses), der Lokalisation der Neubildung, den genomischen Eigenschaften der Tumorzellen und dem Alter des Kindes ab. Und es kann Überwachung, Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie,  hämatopoetische Stammzelltransplantation umfassen .

Die neoadjuvante oder adjuvante (prä- oder postoperative) Chemotherapie des Neuroblastoms bei Kindern wird wie jede  Chemotherapie bei Krebs in Kursen durchgeführt: Das Medikament wird mehrere Tage hintereinander verabreicht, gefolgt von einer Pause zur Wiederherstellung des Körpers. Die Zyklen wiederholen sich normalerweise alle drei bis vier Wochen.

Folgende Medikamente werden verwendet (und deren Kombination): Cyclophosphamid, Cisplatin oder Carboplatin, Doxorubicin (Adriamycin), Vincristin, Etoposid.

Häufige Nebenwirkungen  von Chemotherapeutika  sind Haarausfall, Appetitlosigkeit, erhöhte Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Geschwüre im Mund, Durchfall oder Verstopfung. Eine Chemotherapie kann das Knochenmark negativ beeinflussen und eine Abnahme der Anzahl der Blutzellen hervorrufen. 

Bei der gezielten Immuntherapie (gerichtet auf das GD2-Tumorantigen) werden Medikamente aus der Gruppe der monoklonalen Antikörper (Anti-GD2-MAb), Dinutuximab (Unituxin) und Naxitamab eingesetzt. Sie werden intravenös durch Dauerinfusion in Kombination mit Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF-Zytokin) und Interleukin-2 verabreicht.

Nebenwirkungen dieser Medikamente äußern sich in Form von Schmerzen (oft sehr stark), Blutdrucksenkung, Herzklopfen, Atemnot (mit möglicher Schwellung der Atemwege), Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Veränderungen im Zell- und Mineralstoffwechsel Zusammensetzung des Blutes.

Um das Risiko eines erneuten Auftretens von Krebs nach Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation zu verringern, werden Kinder mit Hochrisiko-Neuroblastom mit systemischen Retinoiden, 13-cis-Retinsäure (Isotretinoin), behandelt. [2]

Chirurgische Behandlung des Neuroblastoms - Entfernung des Tumors, zum Beispiel offene Adrenalektomie oder laparoskopische Resektion des Nebennieren-Neuroblastoms; Lymphdektomie  (Entfernung betroffener Lymphknoten) etc. [3]

Bei einem Hochrisiko-Neuroblastom kann eine Strahlentherapie durchgeführt werden  . [4]

Verhütung

Angesichts der Ursachen des Neuroblastoms bei Kindern kann die einzige Möglichkeit, es zu verhindern, eine genetische Beratung bei der Planung einer Schwangerschaft sein. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass dieser Tumor nur in 1-2% der Fälle mit erblichen Mutationen assoziiert ist.

Prognose

Das Neuroblastom des Säuglingsalters hat die Fähigkeit, sich spontan zurückzubilden.

Prognosemarker 

• Hochrisikotumoren sowie Neuroblastome bei Kindern aller Altersgruppen und aller Stadien (außer Stadium 4S) – mit erhöhter Expression des N-MYC-Gens und Amplifikation des N-Myc-Onkogens – haben eine ungünstige Prognose, die sich auf die Lebenserwartung auswirkt.
• Das Vorhandensein von Tumorzellen, denen bestimmte Teile der Chromosomen 1 oder 11 fehlen (bekannt als 1p- oder 11q-Deletionen), führt zu einer ungünstigeren Prognose. Eine zusätzliche Portion Chromosom 17 (eine Erhöhung von 17q) ist ebenfalls mit einer schlechteren Prognose verbunden.
• Neuroblastomzellen mit mehr DNA haben eine bessere Prognose, insbesondere bei Kindern unter 2 Jahren.
• Neuroblastome, die mehr Neurotrophin-Rezeptoren aufweisen, insbesondere den Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor TrkA, haben eine günstigere Prognose. 

Überleben nach Kinderkrebsgruppe (COG) gefährdet 

• Niedrigrisikogruppe: Kinder in der Niedrigrisikogruppe haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von über 95 %.
• Mittlere Risikogruppe: Kinder in der mittleren Risikogruppe haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 90 % bis 95 %.
• Hochrisikogruppe: Hochrisikokinder haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 50 %.

Etwa 15 % der Krebstodesfälle bei Kindern sind mit Neuroblastomen assoziiert. Bei dieser Hochrisiko-Malignität liegen die Langzeitüberlebenschancen nicht über 40 %. Die Gesamtüberlebensrate nach fünf Jahren beträgt 67-74%, in der Altersgruppe von einem bis vier Jahren 43% und bei Neuroblastomen, die im ersten Lebensjahr diagnostiziert wurden, mehr als 80%.