Leukämie bei Kindern

Leukämie im Kindesalter ist ein allgemeiner Begriff für bösartige Tumoren, die aus blutbildenden Zellen entstehen und etwa ein Drittel aller onkologischen Erkrankungen bei Kindern ausmachen. Die onkologische Morbidität (Leukämie, Lymphome und solide Tumore) liegt in der Ukraine bei etwa 15 Fällen pro Jahr pro 10.000 Kindern und Jugendlichen, was in absoluten Zahlen mehr als 15.000 Neudiagnosen pro Jahr entspricht.

Die Leukämie-Inzidenz variiert in verschiedenen Regionen zwischen 4 und 5 pro 100.000 Kindern unter 15 Jahren mit einem Höhepunkt im Alter von 3,5 bis 4 Jahren. 75 % der Patienten sind Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL); 15–20 % mit akuter nicht-lymphoblastischer Leukämie (ANLL); 1–3 % mit chronischer myeloischer Leukämie (CML); der Rest mit nicht identifizierbaren Varianten der akuten Leukämie (AL).

Akute Leukämie ist eine heterogene Gruppe von Tumorerkrankungen des Blutsystems (Hämoblastosen), bei denen es zu einer primären Schädigung des Knochenmarks durch Tumorzellen hämatopoetischen Ursprungs mit Unterdrückung der normalen Hämatopoese und Infiltration verschiedener Gewebe und Organe durch Tumorzellen kommt.

Die erste Beschreibung eines Patienten mit Leukämie stammt vom französischen Arzt Alfred Velpeau, der 1827 einen 63-jährigen Floristen mit schwerer Schwäche, Fieber, Hepatosplenomegalie und Harnsteinen behandelte. Velpeau bemerkte die Ähnlichkeit des Blutes dieses Patienten mit flüssigem Haferbrei und vermutete, dass die Krankheit mit einigen „weißen Blutkörperchen“ zusammenhängt. Der Begriff „Leukämie“ (übersetzt aus dem Griechischen – „weißes Blut“) wurde 1856 vom deutschen Pathologen Rudolf Virchow in die Wissenschaft eingeführt. Da Virchow die Ursache für den starken Anstieg der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) nicht erklären konnte, beschrieb er lediglich das Bild, das er im peripheren Blut sah. Nachdem in den 1920er Jahren einige Daten zur Pathogenese der Krankheit vorliegen, schlugen sowjetische Wissenschaftler (Ellerman, Kassirsky) neue Begriffe zur Beschreibung der Krankheit vor – „Leukämie“ und „Hämoblastose“, die ihrer Meinung nach dem Wesen der Krankheit besser entsprachen, da Leukämie nicht bei allen Patienten auftritt und die Krankheit selbst nicht mit Blut, sondern mit Knochenmark in Verbindung steht. In anderen europäischen Sprachen hat sich der traditionelle Virchow-Begriff „Leukämie“ bis heute erhalten.

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Epidemiologie der Leukämie bei Kindern

Die Inzidenz akuter Leukämie im Kindesalter beträgt 2–5 Fälle pro 100.000 Kinder pro Jahr. Akute lymphatische Leukämie (ALL) tritt bei 75–85 % der Leukämiefälle bei Kindern auf und ist damit die häufigste onkologische Erkrankung im Kindesalter. ALL tritt am häufigsten bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren auf. Jungen erkranken etwas häufiger als Mädchen (1,3:1).

Akute nichtlymphoblastische Leukämie (ANLL) tritt mit einer Häufigkeit von 0,6–0,8 Fällen pro 100.000 Kindern auf und macht 18–20 % aller Leukämieerkrankungen bei Kindern aus. Bei Erwachsenen ist ANLL mit 70 % der Fälle die häufigste Leukämieform. Das Durchschnittsalter der Betroffenen liegt bei 60 Jahren. Bei Kindern tritt ANLL häufiger in den ersten Lebensjahren auf, häufiger bei Jungen.

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Ursachen von Leukämie bei Kindern

Akute Leukämie ist bekanntlich eine „klonale“ Erkrankung. Eine Mutation in einer hämatopoetischen Zelle führt zu einem Versagen ihrer Differenzierung im Stadium der unreifsten Formen (den sogenannten Blasten) mit anschließender Proliferation. In diesem Fall bildet sich ein bösartiger Tumor, der das Knochenmark ersetzt und die normale Hämatopoese verhindert. Tumorzellen (Blasten) verlassen das Knochenmark ins Blut und breiten sich mit dessen Fluss im Körper aus, wodurch eine leukämische Infiltration verschiedener Gewebe und Organe verursacht wird. Das Eindringen von Blasten durch die Blut-Hirn-Schranke mit anschließender Infiltration der Membranen und der Hirnsubstanz durch Blastenzellen wird als Neuroleukämie bezeichnet.

Alle Tumorzellen weisen gemeinsame biochemische, morphologische und immunologische Merkmale auf, was ihren gemeinsamen Ursprung aus einer mutierten Zelle belegt. Die Hauptfrage ist, was die Ursachen dieser somatischen Mutation sowie die Unfähigkeit der körpereigenen Abwehrsysteme sind, dem Tumorprozess zu widerstehen.

In den allermeisten Fällen ist es unmöglich, bei einem bestimmten Patienten einen ätiologischen Faktor für die Erkrankung zu finden. Nur wenige Risikofaktoren können zuverlässig diskutiert werden. Es ist bekannt, dass die Häufigkeit von ALL bei Kindern in Japan nach den Bombenangriffen auf Hiroshima und Nagasaki stark angestiegen ist. Derzeit gibt es jedoch keine Hinweise auf den Einfluss niedriger Strahlendosen (z. B. Röntgenstrahlen) auf die Entstehung einer akuten Leukämie. Der Einsatz von Strahlentherapie, Chemotherapie, insbesondere von Arzneimitteln wie Etoposid, Teniposid, Cyclophosphamid (Cyclophosphamid), Procarbazinhydrochlorid (Procarbazin) zur Behandlung von Krebs führt bei einigen Patienten nach 2-9 Jahren zur Entwicklung einer akuten Leukämie (normalerweise ALL), die besondere Eigenschaften aufweist. Diese Tatsache ermöglichte es, sekundäre ALL als separate Variante der akuten Leukämie gemäß der modernen Klassifikation abzugrenzen.

B-Zell-ALL ist mit einer Infektion durch das Epstein-Barr-Virus verbunden. Die Rolle anderer Viren, insbesondere Retroviren, die bei Labortieren Leukämie verursachen und auch für die Entwicklung von T-Leukämie bei Erwachsenen verantwortlich sind, bei der Entstehung akuter Leukämie bei Kindern ist nicht nachgewiesen.

Akute Leukämie tritt deutlich häufiger bei Menschen mit bestimmten genetischen Erkrankungen auf. Dies sind vor allem DNA-Reparaturerkrankungen wie Fanconi-Anämie, Bloom-Syndrom, Nijmegen-Syndrom und andere. Bei primären Immundefekten (Ataxie-Teleangiektasie Louis-Barr, X-chromosomale Agammaglobulinämie, schwere kombinierte Immundefizienz usw.) leidet vor allem die Antitumorimmunität, was zur Entwicklung bösartiger Neubildungen führt. Akute Leukämie tritt auch bei Kindern mit anderen genetischen Erkrankungen wie dem Down-Syndrom überdurchschnittlich häufig auf.

Was verursacht Leukämie bei einem Kind?

Symptome von Leukämie bei einem Kind

Die klinischen Symptome einer akuten Leukämie bei Kindern sind sehr variabel und bestehen aus Symptomen, die durch den Tumorersatz des Knochenmarks (und die daraus resultierende Einstellung der normalen Hämatopoese) entstehen, sowie Symptomen der Infiltration von Organen und Geweben durch Blasten (Tumorzellen). Bei der Beurteilung des klinischen Zustands des Patienten werden folgende Syndrome unterschieden.

Anämisches Syndrom: allgemeine Schwäche, schnelle Ermüdung, blasse Haut, systolisches Herzgeräusch in der Herzspitze als Folge einer Anämie, die mit einer unzureichenden Bildung roter Blutkörperchen im Knochenmark einhergeht. Dies führt zur Entwicklung einer hämischen Hypoxie.

Hämorrhagisches Syndrom, das je nach mikrozirkulatorischer (petechial-fleckiger) Blutung auftritt. Die Ausprägungen variieren in ihrer Schwere: von kleinen Petechien und Ekchymosen auf Haut und Schleimhäuten bis hin zu großen subkutanen Blutungen, starken Blutungen aus den Schleimhäuten (Nasen-, Magen-Darm-, Nieren-, Gebärmutterschleimhaut). Die Hauptmerkmale von Blutungen sind die Asymmetrie der Läsion, der Zusammenhang mit dem schädigenden Agens durch Ort und Zeitpunkt des Auftretens. Die Ursache für Blutungen bei Leukämie ist eine Thrombozytopenie, die mit dem Verschwinden oder der Unterdrückung von Megakaryozyten und einer unzureichenden Produktion von Blutplättchen im Knochenmark einhergeht, die vollständig durch Tumorzellen ersetzt werden.

Hyperplastisches Syndrom: Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie), Lymphknoten (Lymphadenopathie), Auftreten von leukämischen Infiltraten auf der Haut (Leukämien), in verschiedenen Geweben und Organen (Chlorome oder – moderner – myeloische Sarkome). Knochenschmerzen sind ein häufiges Symptom, das mit einer Blasteninfiltration des Knochenmarks, Osteoporose und einer Dehnung des Periosts einhergeht. Vergrößerte Lymphknoten sind meist schmerzlos, dicht, „kalt“ und nicht mit dem umgebenden Gewebe verwachsen. Beim Abtasten von Leber und Milz wird ein steiniger Rand festgestellt, es können Schmerzen durch Dehnung der Organkapsel auftreten.

Häufige Infektionskrankheiten entstehen durch eine Störung der Leukozytenproduktion im Knochenmark. In diesem Fall erkrankt das Kind an schweren bakteriellen, Pilz- und Virusinfektionen, ohne dass es für seine Angehörigen einen erkennbaren Grund dafür gibt. Typisch ist das Vorhandensein mehrerer Infektionsherde in unabhängigen Bereichen (z. B. Lungenentzündung und Panaritium, Mittelohrentzündung und Furunkulose).

Tumorintoxikation: unmotivierte Erhöhung der Körpertemperatur ohne sichtbare Infektionsherde, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Asthenie des zentralen Nervensystems.

Neurologische Symptome einer Leukämie bei Kindern können auf eine Ausbreitung des Leukämieprozesses auf das zentrale Nervensystem (Neuroleukämie) hinweisen. Das klinische Bild hängt von der Lokalisation des Prozesses ab; die Läsion kann oft völlig asymptomatisch sein. Die charakteristischsten klinischen Symptome sind Kopfschmerzen, Schwindel, gesteigerter Appetit mit Gewichtszunahme. Es können Schmerzen in den Extremitätenmuskeln, Krämpfe, Erbrechen, Steifheit der Hinterhauptsmuskulatur, Kerning- und Brudzinsky-Symptome sowie fokale Symptome auftreten.

Neben den beschriebenen Symptomen, die für alle Formen der akuten Leukämie im Allgemeinen charakteristisch sind, weisen ihre verschiedenen Varianten auch ihre eigenen klinischen Merkmale auf, die jedoch nicht im Widerspruch zu den allgemeinen Symptomen der Krankheit stehen.

Eine generalisierte Lymphadenopathie ist typischer für verschiedene Varianten der ALL sowie für die M4- und M5-Varianten der AML. Bei der T-linearen ALL kommt es häufiger zu Schäden an den lymphatischen Organen des Mediastinums (Thymus und Lymphknoten), deren Komplikation eine Obstruktion der Atemwege und ein Kompressionssyndrom der oberen Hohlvene (Schwellung der oberen Körperhälfte) ist. Die reife B-lineare ALL ist durch ein schnelles Wachstum der Tumormasse gekennzeichnet, und das hyperplastische Syndrom manifestiert sich häufiger durch eine Zunahme des lymphatischen Gewebes im Kopf-Hals-Bereich.

Bei der M2-Variante der APL treten Chlorome häufiger auf als bei anderen Leukämiearten. Bei den M4- und M5-Varianten der APL wird häufiger eine Gingivahyperplasie beobachtet. Bei akuter Promyelozytenleukämie (Leukämie t(15; 17) oder M3 laut FAB) tritt ein schweres hämorrhagisches Syndrom auf, das primär mit einer Koagulopathie verbunden ist und daher von einer hämatomartigen Blutung begleitet wird. Manifestationen des disseminierten intravaskulären Gerinnungssyndroms können auch mit der Manifestation der Krankheit bei der M4-Variante der APL beginnen. Die M4-Variante ist durch ein häufigeres Vorhandensein einer initialen Schädigung des Zentralnervensystems – Neuroleukämie – gekennzeichnet. Arthralgie, Serositis und hämolytische Anämie sind im klinischen Bild charakteristisch für die Erythroblastenleukämie. Die megakaryoblastische Variante des ONLL ist durch Myelofibrose und Osteosklerose gekennzeichnet, was die Knochenmarkpunktion erheblich erschwert und die Interpretation der morphologischen Untersuchung der Punktion problematisch macht.

Symptome von Leukämie bei Kindern

Klassifizierung von Leukämie

Bereits 1889 schlug Ebstein den Polymorphismus der Leukämie vor und schlug vor, sie in akute und chronische Leukämie zu unterteilen, und Naegeli im Jahr 1900 in lymphatische und myeloide Leukämie. Mit der Vertiefung des Wissens über die Natur der Krankheit, der Entstehung neuer Untersuchungsmethoden für Patienten und dem Vergleich von Behandlungsergebnissen, die zuvor als ähnliche Varianten derselben Leukämieform erschienen, wird immer deutlicher, wie groß und heterogen sich eine Gruppe von Krankheiten unter dem Namen "Leukämie" verbirgt.

Die 1976 vorgeschlagene Französisch-Amerikanisch-Britische Klassifikation (FAB) ist weltweit noch immer allgemein anerkannt. Sie ermöglicht die Einteilung akuter Leukämien nach den morphologischen Merkmalen der Tumorzellen. Man unterscheidet zwischen akuter lymphatischer Leukämie und akuter nicht-lymphoblastischer Leukämie.

Akute lymphatische Leukämie (ALL).

• L1 – ALL mit kleiner Lymphoblastenmorphologie.
• L2 – ALL mit großer polymorpher Lymphoblastenmorphologie.
• L3 – ALL mit der Morphologie großer polymorpher Lymphoblasten mit Vakuolen.

Akute nichtlymphoblastische Leukämie (ANLL).

• M0 – undifferenzierte Leukämie.
• Ml - Myeloblastische Leukämie ohne Reifung.
• M2 – Myeloblastische Leukämie mit Reifung.
• M3 – Promyelozytenleukämie.
• M4 – Myelomonozytäre Leukämie und Myelomonozytäre Leukämie mit Eosinophilie (M4eo).
• M5 – monoblastische Leukämie (M5a) und monozytäre Leukämie (M5b).
• MB - Erythromyelose.
• M7 – Megakaryoblastenleukämie.

Leider stellte sich heraus, dass die morphologischen Merkmale von Tumorzellen keine vollständigen Informationen über die Art und die zu erwartende Prognose liefern und uns nicht immer bei der Wahl der Behandlungstaktik für einen bestimmten Patienten helfen. Daher schlug die Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2001 eine neue Klassifikation der akuten Leukämie vor, die Kliniker und Morphologen in Einklang bringen sollte. Akute nicht-lymphoblastische Leukämie (ANLL).

ONLL mit charakteristischen genetischen Anomalien:

• ONLL mit Translokation von Chromosom 8 zu Chromosom 21, was zur Bildung des AML1/ETO-Gens führt (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL mit Inversion oder Translokation des Chromosoms 16 (inv 16(p 13q22) oder t( 16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL mit Translokation von Chromosom 15 nach Chromosom 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL mit verschiedenen Anomalien des Chromosoms 11 (11 r23).
• ONLL mit multilinearer Dysplasie:
• ONLL vor dem Hintergrund einer präleukämischen Erkrankung (myelodysplastisches Syndrom oder myeloproliferative Erkrankung);
• ONLL ohne nachgewiesene präleukämische Erkrankung, aber mit Dysplasie von mindestens 50 % der Zellen, die Anzeichen mehrerer Linien myeloider Differenzierung zeigen.
• Bei der therapieassoziierten ANLL handelt es sich um eine sekundäre ANLL. Diese Form tritt bei Patienten auf, die zuvor eine Chemotherapie gegen eine andere onkologische Erkrankung erhalten haben.
• ONLL, das nicht in den vorherigen drei Gruppen enthalten ist, wird nach den morphologischen Kriterien der RAV-Klassifikation klassifiziert, wobei 8 Subtypen unterschieden werden. In dieser Gruppe werden Varianten unterschieden, die im Kindesalter separat (extrem selten) auftreten:
  • akute basophile Leukämie;
  • akute Panmyelose mit Myelofibrose;
  • myeloisches Sarkom.

Akute biphenotypische Leukämie wird gesondert unterschieden, bei der Tumorzellen morphologische, zytochemische und immunologische Merkmale myeloider und lymphatischer Differenzierungslinien oder gleichzeitig B- und T-lineare Merkmale aufweisen. Zu dieser Gruppe der akuten Leukämien zählen auch die sogenannten bilinearen Varianten, bei denen der Tumor aus mehreren unabhängigen Klonen von Blastenzellen besteht.

Akute lymphatische Leukämie (ALL) wird entsprechend den immunologischen Eigenschaften der Lymphoblasten in Varianten unterteilt, die auf ein Versagen in verschiedenen Stadien der Differenzierung in T- oder B-Lymphozyten reagieren.

T-lineare Optionen:

• Pro-T;
• vor T;
• reifer T.

B-lineare Optionen:

• Pro-B;
• Vorstufe-Vorstufe B (oder allgemein);
• Vor-B;

F ist eine reife B-Zell-Variante, die laut FAB eine b3-Zellmorphologie aufweist.

Darüber hinaus wird eine ALL mit charakteristischen genetischen Auffälligkeiten unterschieden.

• ALL mit Philadelphia-Chromosom t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ ABL.
• ALL mit Translokation t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• ALL mit Translokation t(12;21) TEL/AM L.

Die WHO-Klassifikation ermöglicht eine genauere Identifizierung verschiedener Therapiegruppen und die Bestimmung der Krankheitsprognose. ONLL-Varianten mit t(8;21), t(15;17), inv 16 und ungefähr entsprechende morphologische Varianten gemäß FAB (M2, M3, M4eo) zeichnen sich durch eine relativ günstige Prognose bei Polychemotherapie aus. Gleichzeitig zeichnen sich ONLL-Varianten mit llq23 MLL, sekundäres ONLL und ONLL mit multilinearer Dysplasie trotz der nach modernen Protokollen durchgeführten Chemotherapie durch eine extrem schlechte Prognose aus.

Bei der ALL ist die Prognose bei der ALL mit Philadelphia-Chromosom und der infantilen ALL t(4;11), die im ersten Lebensjahr auftritt, am ungünstigsten. Gleichzeitig sprechen die ALL t(12;21) und die hyperdiploiden Varianten, bei denen die Chromosomenzahl in den Tumorzellen erhöht ist, relativ gut auf die Behandlung an.

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Wie erkennt man Leukämie bei Kindern?

Die Diagnose basiert auf dem charakteristischen Krankheitsbild, anamnestischen Daten und Labortests. Bei Verdacht auf akute Leukämie ist ein großes Blutbild mit obligatorischer Berechnung der Leukozytenzahl erforderlich. Die Hauptmerkmale des großen Blutbilds bei akuter Leukämie sind auch Anzeichen, die auf eine Depression der normalen Hämatopoese hinweisen - Anämie, Thrombozytopenie, Agranulozytose (verminderte Hämoglobin-, Erythrozyten-, Thrombozyten- und Neutrophilenwerte). Bei der Berechnung der Leukozytenzahl ist eine leukämische Lücke charakteristisch - das Auftreten früher Granulozytenvorläufer (Blasten, Myeloblasten, Promyelozyten), die normalerweise im peripheren Blut fehlen, und reifer segmentierter Neutrophilen in Abwesenheit später Vorläufer, die bei einer leukämischen Reaktion vorhanden sein können (bandförmige Neutrophile, Metamyelozyten). Das Auftreten von Blasten in der Leukozytenformel bei Vorliegen einer Anämie, Thrombozytopenie und Agranulozytose macht die Diagnose einer akuten Leukämie bereits bei einer allgemeinen Blutuntersuchung offensichtlich. Zur Bestätigung der Diagnose und Bestimmung der Art der akuten Leukämie ist jedoch eine Knochenmarkbiopsie erforderlich.

Die Knochenmarkuntersuchung erfolgt üblicherweise durch eine Punktionsbiopsie der Spina iliaca anterior oder posterior superior. Manchmal wird auch eine Punktion des oberen Drittels des Brustbeins (Sternalpunktion) durchgeführt, bei Kindern in den ersten Lebenswochen auch eine Punktion des Fersenbeins oder der Tuberositas tibiae. Dabei entsteht flüssiges rotes Knochenmark, das morphologischen, zytochemischen, immunologischen und genetischen Tests unterzogen wird, um die Art der akuten Leukämie festzustellen. Bei der Durchführung einer Biopsie sollte stets das Prinzip der Referenzuntersuchung (Durchführung ähnlicher Analysen in verschiedenen, unabhängigen Labors) angewendet werden.

Die morphologische (zytologische) Untersuchung des Knochenmarks bestimmt die Anzahl der hämatopoetischen Zellen (Myelokaryozyten) mittels Standardfärbung. Das Myelogramm ist das Ergebnis dieser Zählung und stellt den prozentualen Anteil der Knochenmarkzellpopulationen dar. Das Kriterium für die Diagnose einer akuten Leukämie ist ein Anteil von über 30 % leukämischen (Blasten-)Zellen (WHO-Kriterium: über 20 %). Die morphologische Untersuchung bestimmt auch die strukturellen Merkmale der Blastenzellen, die zusammen mit ihren zytochemischen Eigenschaften der RAB-Klassifikation der Leukämie zugrunde liegen.

Die zytochemische Untersuchung beruht auf dem Nachweis verschiedener Differenzierungslinien von Blastenzellen durch Beurteilung des Vorhandenseins verschiedener biochemischer Marker (hauptsächlich Enzyme) in diesen. Eine hohe Myeloperoxidase (MPO)-Aktivität ist spezifisch für die myeloide, granulozytäre Differenzierungslinie. Lymphoblasten und Megakaryoblasten sind immer MP O-negativ. Monoblasten können entweder MPO-positiv oder -negativ sein. Die Reaktion auf Lipide mit Sudanschwarz ist weniger spezifisch, sie ist normalerweise in denselben Zellen wie MPO positiv. In seltenen Fällen werden Sudan-positive Lymphoblasten festgestellt. Somit umfassen MPO- und Sudan-positive Varianten von Leukämie laut FAB die Varianten M1, M2, M3 und M4. Der Marker der monozytären und megakaryozytären Differenzierungsreihe ist eine unspezifische Esterase (Alpha-Naphthylesterase), die durch Natriumfluorid gehemmt wird, d. h. die Varianten M4, M5 und M7 können laut FAB als NE-NaP-positiv betrachtet werden. Die Glykogenfärbung (PAS-Reaktion) dient der Differenzialdiagnostik zwischen ALL und ALL. In Lymphoblasten erscheint die PAS-Reaktion als Granula, während in Zellen myeloiden Ursprungs eine diffuse Färbung des Zytoplasmas beobachtet wird. Es gibt weitere zytochemische Tests, aber diese Methode ermöglicht nicht die Bestimmung aller Arten akuter Leukämie, die durch die WHO-Klassifikation unterschieden werden. Ihr Hauptanwendungsgebiet ist die myeloische Leukämie. Im Einzelfall kann die Diagnose verschiedener Arten akuter Leukämie nur auf der Grundlage aller Untersuchungsmethoden (morphologisch, zytochemisch, immunologisch, genetisch) gestellt werden.

Immunologische Tests sind vor allem zur Bestimmung von ALL-Varianten sowie zur Differentialdiagnose von AML-Varianten von großer Bedeutung. Die Methode basiert auf der Bestimmung von Membran- und Zytoplasmamarkern von Leukämiezellen verschiedener Differenzierungslinien und Reifestadien mittels markierter monoklonaler Antikörper. Die mit dieser Methode bestimmten Tumorzellmarker werden als Immunphänotyp bezeichnet. In den letzten Jahren hat sich die Durchflusszytometrie zur Auswertung der Ergebnisse der Immunphänotypisierung am weitesten verbreitet, da sie die automatische Zählung der Anzahl markierter Zellelemente ermöglicht und somit bereits am Tag der Knochenmarkpunktion eine endgültige Schlussfolgerung ermöglicht. Das internationale System der Differenzierungscluster (CD) von Leukozytenantigenen wird zur Bewertung des Immunphänotyps von Blasten verwendet. Für die Diagnose von ALL ist es wichtig, die sogenannten frühen Marker auf undifferenzierten Lymphoblasten (CD34, CD10) sowie Antigene der Differenzierungslinien von B-Zellen (CD19, CD20, CD22) und T-Zellen (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) zu bestimmen. Anhand des Immunphänotyps kann gemäß der modernen Klassifikation eine endgültige Diagnose der ALL-Variante gestellt werden. Bei ANLL ist es notwendig, Antigene von Blutstammzellen (CD34), Myeloblasten und Monoblasten (CD13, CD33), Megakaryoblasten (CD61), Erythroblasten (Glycophorin A) und andere Marker auf Zellen verschiedener Differenzierungslinien in unterschiedlichen Reifestadien zu bestimmen.

Genetische Tests dienen in der Regel der Suche nach den charakteristischsten und am häufigsten vorkommenden genetischen Anomalien, die für eine genaue Diagnose gemäß der WHO-Klassifikation erforderlich sind. Hierzu werden molekulargenetische Tests eingesetzt, die auf dem Prinzip der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basieren. Dabei wird nach spezifischen Mutationen (chimären Genen) gesucht. Die PCR ermöglicht nicht nur die Diagnose verschiedener Leukämiearten, sondern auch die Beurteilung des Behandlungserfolgs, der sogenannten minimalen Resterkrankung (MRD), in einer Situation, in der eine Population von Blasten, die bei morphologischen Tests nicht unterscheidbar sind, im Knochenmark verbleibt. In manchen Fällen wird eine standardmäßige zytogenetische Untersuchung (Karyotypisierung) durchgeführt, die die Auswertung des gesamten Chromosomensatzes ermöglicht. Sie ist unverzichtbar für die Diagnose von Veränderungen der Chromosomenzahl sowie für die Suche nach seltenen Aberrationen. Zusätzlich kommt die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zum Einsatz, die den hochpräzisen Nachweis chimärer Gene mithilfe von DNA-Sonden, beispielsweise aus fertigen zytologischen Knochenmarkpräparaten, ermöglicht.

Um eine Schädigung des Zentralnervensystems (Neuroleukämie) festzustellen, ist zusätzlich eine Untersuchung des Liquor cerebrospinalis erforderlich; hierzu wird eine Lumbalpunktion durchgeführt. Der Protein- und Glukosespiegel wird bestimmt und eine zytologische Untersuchung des Sediments (Zytose) durchgeführt. Der Nachweis von 5 oder mehr Blasten pro Mikroliter ist diagnostisch. Bei charakteristischen neurologischen Symptomen und dem Fehlen einer diagnostischen Anzahl von Tumorzellen im Liquor cerebrospinalis wird zur Diagnose einer Neuroleukämie eine Computer- oder Magnetresonanztomographie des Kopfes durchgeführt.

Zur Diagnose einer Neuroleukämie ist die Konsultation eines Facharztes (Neurologe und Augenarzt) erforderlich. Die Untersuchung des Augenhintergrunds ist dabei von grundlegender Bedeutung. Charakteristischerweise verschwinden die Farbunterschiede der Arterien und Venen. Die Venen sind erweitert, gewunden, vollblütig, der langsame Blutfluss in ihnen ähnelt dem Sand in einer Sanduhr. Die Venenwände in den peripheren Abschnitten sind mit einem weißlichen „Ärmel“ bedeckt, der paravasale Ansammlungen von Blasten darstellt. Manchmal finden sich weißliche Knötchen mit einem rötlichen Rand. Eine Trübung der Netzhaut und eine Erweiterung der Ränder der Sehnervenpapille werden häufig beobachtet. Manchmal sind Blutungen und die daraus resultierende Netzhautablösung zu beobachten.

Bei allen Patienten mit Verdacht auf akute Leukämie wird eine Ultraschalluntersuchung (US) der Bauchhöhle und des Retroperitonealraums durchgeführt. Sie ermöglicht die Identifizierung fokaler leukämischer Läsionen parenchymatöser Organe, vergrößerter Lymphknoten und der Bildung von Chloromen im viszeralen Gewebe. Die Ultraschalluntersuchung der Hoden bei Jungen ist für die Diagnose ihrer Läsionen von großer Bedeutung, da sie in Zukunft häufig zu Rückfällen führen können.

Mithilfe einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs können Schäden an der Lunge und den lymphatischen Organen des Mediastinums diagnostiziert werden.

Akute Leukämie bei Kindern ist eine schwere systemische Erkrankung, die alle Organe und Systeme des Körpers auf die eine oder andere Weise betrifft. Zur Diagnose dieser Läsionen werden daher alle Patienten einer biochemischen Blutuntersuchung unterzogen. Dabei werden Reststickstoff (Harnsäure, Harnstoff, Kreatinin), Leber- und Pankreasenzymaktivität (ALT, AST, g-GTP, alkalische Phosphatase, LDH, Amylase), Gesamtproteinkonzentration, direktes und indirektes Bilirubin, Elektrolyte sowie Indikatoren der Akute-Phase-Reaktion (C-reaktives Protein, Seromucoid) bestimmt. Von größter Bedeutung ist die Bestimmung von Zellabbauindikatoren (Kaliumkonzentration, Harnsäure, LDH-Aktivität), die auf eine schwerwiegende Komplikation wie das akute Tumorlysesyndrom hinweisen können, das eine sofortige Behandlung erfordert.

Zur Feststellung schwerer systemischer Erkrankungen werden auch der Zustand des Herzmuskels (Elektrokardiographie, Echokardiographie), des Hämostasesystems (Koagulogramm) und des Harnsystems (allgemeine Urinanalyse) beurteilt. Es werden Untersuchungen des Serum-Immunglobulinspiegels und serologische Tests auf verschiedene transfusionsassoziierte Infektionen (HIV, Syphilis, Hepatitis, SMU) sowie opportunistische Infektionen (Mykoplasmen, Chlamydien, Herpesviren, Windpocken, Epstein-Barr) durchgeführt.

Differentialdiagnostik

Die Differentialdiagnostik erfolgt vor allem bei den sogenannten leukämischen Reaktionen, bei denen Veränderungen im allgemeinen Blutbild auftreten (Vorläuferzellen, atypische Leukozyten, Anämie nachgewiesen), außerdem können Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie vorliegen. Diese Veränderungen sind reaktive Manifestationen der Krankheit (meistens ein infektiöser Prozess).

Infektiöse Mononukleose ist eine durch das Epstein-Barr-Virus verursachte Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch Fieber, Hepatosplenomegalie, generalisierte Lymphadenopathie, atypische mononukleäre Zellen im allgemeinen Bluttest, Anämie und Thrombozytopenie.

Generalisierte Zytomegalievirus- und andere Infektionen durch opportunistische Erreger können mit ähnlichen Symptomen auftreten, was insbesondere bei Kleinkindern typisch ist. Bei älteren Kindern muss oft eine Tuberkulose als Differentialdiagnose gestellt werden.

Bei schweren septischen Verläufen können im allgemeinen Blutbild Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose mit Auftreten von Vorläuferzellen bis hin zu Blasten auftreten.

Bei einer Reihe systemischer Erkrankungen des Bindegewebes, vor allem bei systemischem Lupus erythematodes und Pannikulitis, kann Panzytopenie in Kombination mit Fieber, Hepatosplenomegalie und hämorrhagischem Ausschlag auftreten.

Weitere systemische Bluterkrankungen sind aplastische Anämie, chronische myeloische Leukämie im Stadium der Blastenkrise usw. Panzytopenie kann eine schwere megaloblastische Anämie mit B12- und Folatmangel begleiten. Ähnliche Manifestationen des hämorrhagischen Syndroms und der Thrombozytopenie treten auch bei der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura auf, manchmal zusammen mit posthämorrhagischer Anämie und Lymphadenopathie (reaktiven infektiösen Ursprungs). Panzytopenie kann den Verlauf einer aplastischen Krise begleiten, Anämie und Leukozytose mit dem Auftreten früher Vorläufer – dem Verlauf einer hämolytischen Krise bei verschiedenen hämolytischen Anämien.

Bei der Metastasierung solider Tumoren kann es zu einer Panzytopenie mit Nachweis von Blasten im Knochenmark kommen.

Die Besonderheit reaktiver Veränderungen im allgemeinen Bluttest ist das Fehlen einer für akute Leukämie charakteristischen Leukämielücke. Die Vorläuferzellen weisen eine andere Morphologie als der Tumor auf. Eine detaillierte Anamnese und die Durchführung zusätzlicher, vor allem serologischer Untersuchungen können bei der Differentialdiagnose hilfreich sein. In allen Zweifelsfällen wird eine Punktionsbiopsie des Knochenmarks empfohlen. Es sollte daran erinnert werden, dass der Nachweis einer Infektionskrankheit die Diagnose einer akuten Leukämie nicht ausschließt, sondern im Gegenteil eines der Symptome sein kann, die einen Verdacht darauf zulassen.

Diagnose von Leukämie bei einem Kind

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Behandlung von Leukämie bei Kindern

Die Behandlung einer akuten Leukämie bei Kindern sollte nur in einem spezialisierten Krankenhaus durchgeführt werden, in dem die notwendigen technischen Möglichkeiten vorhanden sind: Laboreinrichtungen, eine Intensivstation oder -station, Geräte für Bluttransfusionen, geschultes und qualifiziertes Personal.

Grundlage der Behandlung akuter Leukämie bei Kindern ist die Polychemotherapie, die wie bei anderen onkologischen Erkrankungen durch ein Behandlungsprotokoll vorgeschrieben ist. Das Protokoll ist ein Regelwerk, das Zeitpunkt, Dosierung, Art und Bedingungen der Verabreichung eines bestimmten Chemotherapeutikums festlegt und eine Liste obligatorischer Untersuchungen sowohl für die Primärdiagnostik als auch zur Beurteilung der Therapiewirksamkeit sowie zur Überwachung der sogenannten minimalen Resterkrankung definiert. Das Protokoll definiert auch Zeitpunkt und Bedingungen der ambulanten Beobachtung. Abhängig von der Häufigkeit des Auftretens einer bestimmten onkologischen Erkrankung in der Bevölkerung gibt es internationale und nationale Protokolle, die ganze Netzwerke hämatologischer Kliniken vereinen. Eine dieser Kliniken übernimmt die Verantwortung für das Forschungszentrum für eine bestimmte nosologische onkologische Erkrankungsform und befasst sich mit der Erhebung, wissenschaftlichen und statistischen Aufbereitung von Informationen zur Behandlung jedes einzelnen Patienten, bietet Beratungshilfe, überprüft diagnostische Tests und entwickelt Protokollaktualisierungen basierend auf empirischen Erfahrungen und modernen Grundlagenentwicklungen. Eine weitere wichtige Funktion des Forschungszentrums ist die Randomisierung der Patienten. Patienten mit ähnlicher Diagnose und ähnlichem klinischen Status erhalten in verschiedenen Therapiephasen unterschiedliche Behandlungen. Die Behandlungsergebnisse der resultierenden Gruppen werden verglichen und die gewonnenen Daten zur Verbesserung des Protokolls genutzt.

Der moderne Ansatz umfasst die spezifische Behandlung verschiedener Varianten der akuten Leukämie bei Kindern und die Einteilung dieser nach verschiedenen Symptomen und Risikofaktoren in verschiedene Therapiegruppen. Verschiedene Kliniken wenden unterschiedliche Protokolle zur Behandlung verschiedener Formen der akuten Leukämie an. Kombinationen von Chemotherapeutika, Dosierungen und Verabreichungsmethoden unterscheiden sich. In verschiedenen Stadien der ALL-Therapie werden üblicherweise Glukokortikoide (Prednisolon, Dexamethason, Methylprednisolon), Alkaloide (Vincristin), Anthrazykline (Daunorubicin), Enzyme (Beta-Asparaginase), Antimetaboliten (Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin), Alkylanzien (Cyclophosphamid, Ifosfamid) usw. eingesetzt. Zur Behandlung der AML werden hauptsächlich Anthrazykline (Daunorubicin, Idarubicin, Mitoxantron), Antimetaboliten (Cytarabin, Purinethol), Alkaloide (Etoposid) usw. eingesetzt.

Die klassischen Prinzipien der Polychemotherapie bei akuter Leukämie im Kindesalter sind die Durchführung einer Stufentherapie: Remissionseinleitung, Konsolidierung, Erhaltungstherapie, Vorbeugung oder Behandlung von Komplikationen (zB Neuroleukämie).

Das Hauptziel der Induktion besteht darin, eine klinische und hämatologische Remission zu erreichen – das Verschwinden der klinischen Symptome der Krankheit und der Blastenzellen aus dem Knochenmark (weniger als 5 % im Myelogramm).

Die nächste Phase ist die Konsolidierung, bei der üblicherweise andere Kombinationen von Chemotherapeutika eingesetzt werden, um minimale Manifestationen der Krankheit zu bekämpfen (Resttumormasse im Knochenmark, die durch routinemäßige zytologische Untersuchungen nicht nachgewiesen werden kann und den Einsatz molekulargenetischer Methoden erfordert). Das Verschwinden der minimalen Resterkrankung kennzeichnet eine molekulare Remission.

Die Erhaltungstherapie umfasst die langfristige Anwendung niedrig dosierter Chemotherapeutika, um frühzeitige Rückfälle der Krankheit zu verhindern. Derzeit wird die Erhaltungstherapie nicht bei allen Formen akuter Leukämie eingesetzt.

Die Behandlung von Neuroleukämie ist eine schwierige Aufgabe, da Chemotherapeutika bei oraler oder parenteraler Verabreichung die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht durchdringen. Bei Patienten ohne Schädigung des Zentralnervensystems ist eine Neuroleukämieprophylaxe erforderlich, die aus der regelmäßigen intrathekalen Gabe von Chemotherapeutika während Lumbalpunktionen und einer prophylaktischen Schädelbestrahlung besteht. Die intrathekale Gabe von Chemotherapeutika mit anschließender Bestrahlung wird ebenfalls zur Behandlung von Neuroleukämie eingesetzt. In diesem Fall wird jedoch ein spezielles Ommaya-Reservoir installiert, das eine häufigere Verabreichung von Chemotherapeutika in das Zentralnervensystem (direkt in die Hirnventrikel) ermöglicht.

In den letzten Jahren wurde besonderes Augenmerk auf die Einbeziehung alternativer Medikamente wie Differenzierungsmittel und monoklonaler Antikörper in Behandlungsprotokolle neben der Chemotherapie gelegt. Zur Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie [APML 1(15;17)] wird neben der Chemotherapie ein Vitamin-A-Derivat, Tretinoin (ATRA), eingesetzt. Es hat keine zytostatische Wirkung, d. h. es tötet Tumorzellen nicht ab, sondern ermöglicht ihnen, wie alle Nicht-Tumorzellen im Körper zu reifen, sich zu differenzieren und anschließend zu apoptose. Der Einsatz von Tretinoin bei der Behandlung von APML 1(15;17) hat eine beispiellos hohe Überlebensrate bei myeloischer Leukämie ermöglicht – 85 % in dieser Patientengruppe.

Darüber hinaus werden derzeit monoklonale Anti-CD20-Antikörper (Rituximab) zur Behandlung reifer B-ALL-Zellen eingesetzt. Dadurch können Tumorzellen fixiert und die Wirkung von Chemotherapeutika verstärkt werden. Weitere Differenzierungsmittel befinden sich in der klinischen Testphase – Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinibmesylat), Histonacetylase-Inhibitoren (Depakin), monoklonale Antikörper – Anti-CD33 (Gemtuzumab), Anti-CD52 (Alemtuzumab), Interleukine und viele andere.

Einer der Hauptbereiche der Entwicklung therapeutischer Protokolle ist die Entwicklung von Methoden zur Beurteilung der sogenannten minimalen Resterkrankung (MRD) – einem Zustand, bei dem eine kleine Population von Tumorzellen verbleibt, die lichtmikroskopisch nicht nachweisbar ist. In dieser Situation kann das Vorhandensein von Blasten nur mit molekularen Methoden festgestellt werden. Genau auf die Bekämpfung der MRD zielt die gesamte Therapie nach Abschluss der ersten Phase – der Remissionsinduktion – ab. Die Standardisierung der MRD-Beurteilungsmethoden ermöglicht eine neue Identifizierung von Patientenrisikogruppen bereits in späteren Stadien der Polychemotherapie und eine wirksamere Prävention eines Krankheitsrückfalls.

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) (Knochenmark, periphere Blutstammzellen, Nabelschnurblut) wird zur Behandlung verschiedener akuter Leukämievarianten eingesetzt, vor allem bei Rückfällen und Primärpatienten aus Hochrisikogruppen. Indikationen und Merkmale der HSCT-Methode werden ebenfalls im Einzelfall durch das Behandlungsprotokoll festgelegt und hängen von der akuten Leukämievariante, der Risikogruppe, der Verfügbarkeit eines verwandten Spenders und dem Grad der Transplantathistokompatibilität ab. Das Hauptwirkungsprinzip ist die Myeloablation (radikale Entfernung des tumorhaltigen Knochenmarks des Empfängers) sowie die Aktivierung der Antitumorimmunität basierend auf dem „Graft-versus-Leukemia“-Phänomen.

Wie wird Leukämie bei Kindern behandelt?

Prognose von Leukämie bei Kindern

Akute Leukämie bei Kindern führt wie andere onkologische Erkrankungen ohne spezifische Behandlung in 100 % der Fälle zum Tod. Bei der Bewertung der Ergebnisse moderner Therapien spricht man von einer 5-Jahres-Überlebensrate, die allgemein (ohne Rückfall) und ereignisfrei (unter Berücksichtigung von Rückfallfällen) sein kann. Der Hauptfaktor, der diese Indikatoren bestimmt, ist die Biologie des Tumors, vor allem seine genetische Variante, sowie, wie oben erwähnt, morphologische und immunologische Varianten. Eine gewisse Rolle spielt auch der klinische Zustand des Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose. Dabei sind das Ausmaß der Leukozytose im peripheren Blut, das Vorhandensein oder Fehlen einer Neuroleukämie und das Alter des Patienten von Bedeutung. Für die allgemeine Patientengruppe mit ALL beträgt das ereignisfreie Überleben 70 %, für Patienten mit ONLL 50 %.

Die ambulante Überwachung und die Empfehlungen werden im Einzelfall durch das Behandlungsprotokoll festgelegt und hängen von der Art der akuten Leukämie und der Risikogruppe ab. Die ambulante Überwachung muss in einem spezialisierten hämatologischen Zentrum erfolgen. Die wichtigsten Grundsätze sind: Bestätigung der Krankheitsremission, regelmäßige Untersuchungen, allgemeine Blutuntersuchungen und gegebenenfalls Überwachung der minimalen Resterkrankung, der Funktionen der inneren Organe und des Zustands des Zentralnervensystems.

Patienten, die sich einer HSCT unterzogen haben, werden einer speziellen Nachsorge unterzogen. Bei diesen Patienten ist eine Überwachung des Transplantatzustands (Test auf Chimärismus – das Vorhandensein molekularer Marker des hämatopoetischen Systems des Spenders), eine Überwachung der sogenannten „Graft-versus-Host“-Krankheit und eine Beurteilung des Infektionsstatus (vor allem regelmäßiges Screening auf verschiedene Virusinfektionen) erforderlich.