Das Syndrom der primären Resistenz der Rezeptoren den Glukokortikoiden

Syndrom Primärwiderstand-Rezeptor zu Glucocorticoide - Krankheit manifestierte hypercortisolemic, normalen zirkadianen Rhythmus von Cortisol-Sekretion, erhöht Niveau von ACTH im Blut, die Ausscheidung von freier Cortisol-Ausscheidung in Abwesenheit von klinischen Manifestationen des Cushing-Syndroms erhöht.

Ursachen syndrom der primären Resistenz von Rezeptoren gegenüber Glukokortikoiden

Dieses Syndrom mit dem Titel "Spontaner Hypercortisolismus ohne Cushing-Syndrom" wurde erstmals 1976 von Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. Von Vater und Sohn beschrieben.

Eine Erhöhung des Serum-Cortisolspiegels wurde bei einem 52-jährigen Patienten festgestellt, der in Kombination mit einer hypokaliämischen Alkalose unbekannter Genese auf arterielle Hypertonie untersucht wurde. Neben einer Erhöhung des Cortisolspiegels im Blut wurde eine erhöhte Ausscheidung von 17 CS mit Urin festgestellt. Klinische Zeichen des Cushing-Syndroms fehlten. Die Plasma-Renin-Aktivität war normal und die Aldosteron-Freisetzung im Urin war vermindert. Der Sohn im Alter von 20 Jahren fand auch eine Erhöhung des Serumcortisols und eine Erhöhung der Sekretionsrate. Die Isolierung von 17 CS mit Urin wurde erhöht. Arterieller Druck und Elektrolyte lagen innerhalb der normalen Grenzen. Klinische Zeichen des Cushing-Syndroms fehlten. Nach Angaben der USA stellte die Größe der Nebennieren keine Abweichungen von der Norm dar. Die Genese des Syndroms bei den untersuchten Patienten blieb unklar.

1980 g. K. Kontula et al., Untersuchen periphere Rezeptoren in Patienten mit Nebenerkrankungen berichtet, um einen Patient mit hohen Niveaus des Serum-Cortisol (in Abwesenheit von klinischem Cushing-Syndrom), in dem die Anzahl der Glucocorticoid-Rezeptoren auf Lymphozyten signifikant reduziert, wenn ihre normale Affinität .

In 1982-1983 Jahren. Chrousoset al. Haben die Ergebnisse einer wiederholten eingehenden Untersuchung zweier zuerst beschriebener Patienten mit Hyperkortisolismus veröffentlicht. Sechs Jahre nach der Hypercortisolämie bei Patienten gab es keine klinischen Anzeichen des Cushing-Syndroms. Cortisolspiegel, Dehydroepiandrosteron, Androstendion und die tägliche Ausscheidung von freiem Cortisol waren bei beiden Patienten erhöht und bei dem Vater signifikant erhöht.

17-Hydroxyprogesteron und 11-Deoxycortisol waren nur beim Vater erhöht. Der Gehalt an ACTH war in beiden Fällen doppelt so hoch wie normal. Unterdrückende Dexamethason Unterdrückung Test war positiv (dh verminderte basale Cortisolspiegel normal ..) Nach einer Einzeldosis von 3 mg des Medikaments in dem Vater, und 1,2 mg - y Sohn. Die Autoren schlugen vor, dass der beobachtete Grad der Hypophyse Resistenz gegenüber Dexamethason korreliert mit dem Schweregrad des Syndroms. Eine Studie über Glucocorticoidrezeptor mononukleären Leukozyten, Fibroblasten und ausgesagt, auf die normale Menge, aber die Affinität von Cortisol in beiden Patienten verringern, dass die Autoren den Begriff „primäre Resistenz gegen Cortisol“ zu verwenden, erlaubt dieses Syndrom zu charakterisieren.

Kürzlich wurde der Begriff "primäre Resistenz der Familie gegen Glucocorticoide" häufiger in der Literatur verwendet, da während der Forschung auch eine partielle Resistenz von Glucocorticoidrezeptoren (GR) gegenüber Dexamethason entdeckt wurde.

Das Syndrom der primären Resistenz der Rezeptoren den Glukokortikoiden ist eine seltene Erkrankung. Bis 1999 wurden etwa 50 Fälle in der Literatur veröffentlicht, darunter Patienten mit sowohl polymorphen klinischen Manifestationen als auch asymptomatischen Formen, die sich nur durch hormonelle Störungen manifestieren. Die meisten veröffentlichten Fälle sind Familienformen der Krankheit, die durch autosomal-dominante Vererbung gekennzeichnet sind. Es werden jedoch auch sporadische Fälle des Syndroms beschrieben. Die Untersuchung der möglichen Ursachen einer partiellen Resistenz der Glucocorticoid-Rezeptoren gegenüber Cortisol, die in allen veröffentlichten Fällen sowohl bei Probanden als auch bei Verwandten durchgeführt wurde, führte zu gemischten Ergebnissen.

Es wurde festgestellt, dass Glucocorticoidrezeptoren primäres Resistenzsyndrom der quantitativen zurückzuführen sein kann, und / oder qualitative Schäden Glucocorticoid-Rezeptoren in einer Abnahme in ihrer Zahl, Affinität, Thermolabilität und / oder Störungen des GR Kern Wechselwirkung mit der DNA. Zusätzlich verursachen kann Glucocorticoidrezeptor Genmutationen dienen, die an die DNA von GH reduce Bindung und die Löschung des Glucocorticoid-Rezeptor-Gens. Punktmutation und Mikrodeletionssyndrom Glucocorticoid-Rezeptor-Gen, begleitet durch eine Abnahme in der Anzahl der Glucocorticoid-Rezeptoren und ihre Affinität zu Dexamethason, war die Ursache des Syndroms der primären Resistenz gegen Glucocorticoide. Mutation der Gen Glucocorticoid-Rezeptoren unter Verwandten von vier der fünf Familien mit dem Syndrom des Widerstands gegen Glucocorticoide, sowie das Vorhandensein von verminderter Empfindlichkeit gegenüber Cortisol-Rezeptoren des Hypophyse und Hypothalamus.

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Pathogenese

Die Pathogenese der klinischen Manifestationen dieses Syndroms wird derzeit wie folgt dargestellt. Eine partielle Resistenz gegenüber Cortisol von Gewebsrezeptoren, einschließlich der Hypophysenrezeptoren, führt zu einer Unterbrechung der Rückkopplung, und somit wird die Cortisolsekretion kompensiert, um den Widerstand zu überwinden. Die Erhöhung der ACTH-Produktion stimuliert die Sekretion von Mineralocorticoiden und Androgenen, wodurch die Erhöhung der Produktion von DOXA und Corticosteron zu arterieller Hypertonie mit oder ohne Vorhandensein von Alkalose führt. Vielleicht ist der Anstieg der Produktion dieser adrenalen Steroide bis zum Anstieg des Plasmavolumens verfügbar, was in einigen Fällen zur Unterdrückung der Sekretion von Aldosteron und Renin ohne die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie führt.

Erhöhte Sekretion von 8-Androstendion, DHEA und DHEA-Sulfat verursacht Hinweise auf einen Überschuss von Androgenen. Bei Frauen manifestiert sich dies als Symptomkomplex mit der Entwicklung von Anknehirsutismus, Glatzenbildung, Dis- und Oposomenei, Anovulation, Unfruchtbarkeit. Bei Männern können Spermatogenese-Störungen und Infertilität als Folge einer Störung der Rückkopplung zwischen Androgenen und FSH auftreten. Das Syndrom der primären Resistenz gegen Cortisol bei einem 6-jährigen Jungen wird gezeigt, was sich in der frühpubertären Pubertät manifestiert.

Die große Anzahl der Patientinnen haben nur hormonalnyje die Erscheinungsformen in Abwesenheit der klinischen Merkmale des Syndroms der primären Resistenz der Rezeptoren zu den Glukokortikoiden. Diese Patienten werden nur identifiziert, wenn die Verwandten des Probanden untersucht werden. So haben M. Karl et al. Beschrieben eine Frau von 26 Jahren mit Hirsutismus, Glatzenbildung und Dysmenorrhoe mit einem basalen Cortisolspiegel 1110-1290 nmol / L ohne Hypertonie und Hypokaliämie. Die Klinik des Cushing-Syndroms fehlte. Der circadiane Rhythmus von Cortisol war normal und das Niveau von ACTH, 8-Androstendion und Testosteron erhöhte sich. Als Reaktion auf Insulin-Hypoglykämie wurde eine normale Reaktion von ACTH und Cortisol erhalten. Hypercortisollämie wurde bis zu 580 nmol / l durch die Einnahme von 1 mg Dexamethason unterdrückt. Bei dem Vater und den zwei Brüdern war das einzige Zeichen des Syndroms der primären Resistenz der Rezeptoren zu den Glukokortikoiden das Hyperkortisolom.

Somit wird die Natur der klinischen Manifestationen der primären Resistenzsyndrom Rezeptoren für  Glucocorticoide  ist im Wesentlichen auf die Schwere des Widerstands von Glucocorticoid - Rezeptoren zu Cortisol und ACTH Reaktion auf einen mehr oder weniger stark stimulierend Steroidogenese Mineralocorticoid und Androgene. Darüber hinaus spielt die individuelle Empfindlichkeit gegenüber Hormonen eine Rolle, die erheblich variieren kann.

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Diagnose syndrom der primären Resistenz von Rezeptoren gegenüber Glukokortikoiden

Diagnose des primären Resistenzsyndrom Glucocorticoidrezeptor erhebliche Schwierigkeiten wegen der hohen Polymorphismus und klinische Manifestationen Abwesenheit Kardinal klinischen Anzeichen einer Erkrankung. Daher war die Diagnose des Syndroms weitgehend zufällig, wenn die Art der Krankheit Beteiligung an seiner Entstehung von Nebennierenhormonen beteiligt. Frauen mit Anzeichen androgenemii - In den meisten Fällen wird Glucocorticoid-Rezeptoren primäres Resistenzsyndrom bei der Untersuchung von Patienten mit arterieller Hypertonie und Hypokaliämie und auf Patienten mit Verdacht.

Bestätigung der Diagnose ist , den Inhalt zu erhöhen  , von Cortisol  und Mineralocorticoid - Metaboliten im Blut Steroidogenese (unter normalen oder verringerten Mengen von Aldosteron) oder adrenalen Androgenen (Dehydroepiandrosteron oder dessen Sulfat, Androstendion, in Verbindung mit Testosteron). Das Hauptmerkmal ist das Vorhandensein von Hypercortisolom bei den Angehörigen des Probanden. Der normale zirkadiane Rhythmus und unterdrückende Wirkung von Dexamethason auf dem Serum - Cortisol und bei Bedarf Tests mit Insulin zu führen, CT und MRT zulassen , dass andere Krankheiten und Erkrankungen auszuschließen , die durch klinische Zeichen des Cushing-Syndroms (das ektopische ACTH - Syndroms einhergehen, die in 60% der Fälle nicht durch klinische begleitet Cushing-Syndrom, Tumoren der Nebennierenrinde, Resistenz Glucocorticoid Cortisol - Rezeptoren verursacht Behandlung unter Verwendung von RU 486) Formulierung.

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Behandlung syndrom der primären Resistenz von Rezeptoren gegenüber Glukokortikoiden

Behandlung des Syndroms des Primärwiderstandes an den Glucocorticoid-Rezeptor ist eine tägliche Aufnahme suppressive Dosen von Dexamethason, die von 1 bis 3 mg, je nach Schwere des Grades der Resistenz gegen Glucocorticoide variieren kann.

Die Behandlung mit Dexamethason hilft bei der Normalisierung von ACTH, Serum und ausgeschiedenem freien Cortisol pro Tag, wodurch eine mögliche Hyperplasie der Nebennieren- und Hypophyse verhindert wird. Reduziert auf normale Cortisol-Sekretion und ACTH eliminiert übermäßige Produktion von mineralocorticoid und androgenen Metaboliten, was Eliminierung von Hypertonie und die klinischen Manifestationen von Hyperandrogenismus.